12 - Tolerância Imunológica

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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● IMUNOLOGIA 
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TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 
 Entende-se por tolerância imunológica o fenômeno pelo qual o organismo é capaz de reconhecer determinados 
antígenos, porém não desencadeia uma resposta imunológica, sendo esta tolerância induzida pela exposição prévia a 
este antígeno. 
 De um modo geral, indivíduos que não desempenhem bem este mecanismo de tolerância, desenvolvem certas 
patologias designadas em conjunto como doenças autoimunes. 
 Quando um linfócito específico encontra os antígenos, o linfócito pode ser ativado iniciando uma resposta 
imunológica contra este antígeno ou essas células podem ficar inativas ou ser eliminadas por um processo de tolerância 
imunológica. As células que respondem aos antígenos se ativam e proliferam-se no intuito de debelar o mesmo. Já os 
antígenos tolerogênicos podem induzir uma não-resposta a esse antígeno funcional (anergia: a célula não foi sinalizada 
e não responde imunologicamente) ou causar morte dos linfócitos específicos por apoptose, tornando estas células 
incapazes de responder contra este antígeno (tolerância). Alguns antígenos evocam a não-resposta (ignorância), mas os 
linfócitos são capazes de responder a um subsequente encontro com o antígeno. 
 Antígenos que têm a capacidade de induzir tolerância são chamados de tolerógenos, ou antígenos 
tolerogênicos, para distingui-los dos imunógenos, que desencadeiam uma resposta imunológica. A tolerância aos 
antígenos próprios, também chamada de auto-tolerância, é uma propriedade fundamental do sistema imune normal. 
 
OBS: Um mesmo antígeno pode induzir uma resposta imune e um processo de tolerância. A albumina do ovo, por 
exemplo, ao ser administrada em vias diferentes, pode gerar ou não resposta imunológica. Experiências baseadas neste 
fato mostram conclusões que indicam que há fatores que favorecem uma resposta imune assim como há aqueles que 
favorecem um processo de tolerância, independente do antígeno. Um dos fatores é a própria via de administração: a via 
subcutânea e a intra-dérmica favorecem a uma resposta imune; já a via endovenosa e oral favorecem a uma tolerância 
imunológica. 
 
 
IMPORTÂNCIA DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 O objetivo da tolerância imunológica é manter o sistema imune em homesotasia ou equilíbrio: não é viável que 
este responda demasiadamente assim como é maléfico a não-resposta deste sistema contra agentes invasores. As 
células responsáveis por regular esta intolerância são os chamados linfócitos T reguladores (LTr CD4CD25+, que se 
origina da mesma maneira dos LT CD4 e LT CD8). Além destas células, outros mecanismos são importantes por manter 
um equilíbrio no processo de tolerância: a seleção negativa do timo (tolerância central) e a inativação periférica. 
 A tolerância imunológica é importante por várias razões: 
 Indivíduos normais são tolerantes aos seus antígenos (antígenos próprios). Este mecanismo é conhecido como 
auto-tolerância. Os mecanismos moleculares que geram a genética do receptor funcional do antígeno para 
inúmeras sequências dos microrganismos são feitos de forma aleatória, não sendo influenciados pelos antígenos 
não-próprios ou próprios de cada indivíduo. Isso resulta em diferentes clones de linfócitos imaturos que 
expressam um receptor capaz de reconhecer vários antígenos exógenos e também antígenos próprios. 
Linfócitos de um indivíduo podem ter acesso livre a muitos antígenos próprios e, mesmo assim, não montam 
uma resposta imune contra os mesmos. Isto ocorre devido à tolerância ao próprio, que é induzida pelo 
reconhecimento dos antígenos próprios pelos linfócitos específicos sob condições especiais. A falha da 
tolerância contra o próprio resulta em uma reação imune contra os próprios antígenos. Esse tipo de reação é 
chamado de autoimunidade, e as doenças que ela pode causar são conhecidas como doenças autoimunes. 
 Antígenos exógenos podem ser administrados por vias que inibem a resposta imune pela indução de tolerância 
em linfócitos específicos. 
 A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma reposta 
imunológica indesejável (como a prevenção da rejeição de órgãos transplantados; para o tratamento de 
doenças alérgicas; e para a prevenção de doenças autoimunes). 
 
 
CONDIÇÕES QUE FAVORECEM A TOLERÂNCIA 
 Diversas características dos antígenos proteicos determinam se esses antígenos deverão induzir a ativação ou a 
tolerância da célula T. Alguns antígenos próprios estão presentes em altas concentrações nos órgãos linfoides primários, 
e estes antígenos podem induzir tolerância central ou desenvolve células T regulatórias. Na periferia, os antígenos 
próprios são normalmente expostos ao sistema imune sem provocar inflamação nem imunidade inata. 
 A tabela a seguir mostra alguns exemplos de condições que podem favorecer ou não a tolerância ou a resposta 
imune: 
 
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Fator Resposta imune Tolerância 
Quantidade Doses ótimas que variam para os 
diferentes antígenos 
Altas doses 
Persistência Vida curta (eliminada pela reposta 
imune) 
Prolongada (a estimulação repetida da 
célula T induz a apoptose) 
Porta de entrada; localização Via subcutânea, intradémica, ausência 
de órgãos linfoides primários 
Endovenosa e via oral; presença nos 
órgãos linfoides primários 
Presença de adjuvantes Sim. Antígenos com adjuvantes: 
estimulam as células T auxiliares 
Não. Antígenos sem adjuvantes: não-
imunogênicos ou tolerogênicos. 
Propriedades das células 
apresentadoras de antígenos 
Altos níveis de co-estimuladores Baixos níveis de co-estimuladores e de 
citocinas 
Imunocompetência do animal Desenvolvida Incipiente 
 
 
CARACTERÍSTICAS GERAIS E MECANISMO DA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA 
 Existem diversas características da tolerância ao próprio nas populações de linfócitos T e B, e algumas destas 
são também características da tolerância aos antígenos não-próprios. 
 
 A tolerância é imunologicamente específica e resultante do reconhecimento ao antígeno por linfócitos 
específicos. Suporemos que um animal adulto de uma linhagem A rejeita um enxerto de pele de um 
camundongo alogênico de uma linhagem B por diferir do animal A no complexo principal de histocompatibilidade 
(MHC). Se durante a sua fase neonatal, o camundongo A recebesse linfócitos do camundongo B, essas células 
não seriam rejeitadas (porque o camundongo neonato é imunodeficiente), e um pequeno número delas 
permanecera vivo indefinidamente nos animais recipientes (no caso, o animal A). A linhagem A passará a não 
rejeitar o enxerto da linhagem B quando se tornarem adultos. No entanto, a linhagem A rejeitará qualquer 
enxerto de pele de todas as linhagens de camundongo que tenham MHC diferentes da linhagem B. Assim, a 
tolerância aos enxertos é imunologicamente específica. 
 
OBS²: Tolerância aos transplantes e tecidos (Peter Medawar, 1950) 
 
 
 A tolerância ao próprio pode ser induzida nos órgãos linfoides primários como consequência de uma reação de 
linfócitos imaturos que reconhecem aos antígenos próprios, chamada de tolerância central, ou nos sítios 
periféricos como resultado de uma reação de linfócitos maduros que podem encontrar os antígenos próprios sob 
condições especiais, chamada de tolerância periférica. Esse é o mecanismo responsável pela eliminação dos 
linfócitos auto-reativos, do repertório de linfócitos maduros, que podem causar auto-reatividade através da 
discriminação do próprio e não-próprio. 
 A tolerância central (auto-tolerância) ocorre porque, durante a maturação nos órgãos linfoides primários, todos 
os linfócitos passam por um estágio em que o encontro com o antígeno induz preferencialmente a tolerância em 
vez da ativação. O confinamento anatômico dos linfócitos T e B no timo e na medula óssea, respectivamente, é 
o estágio crucial para a maturação destas células com relaçãoà tolerância. Geralmente, apenas antígenos 
próprios estão presentes nestes sítios em altas concentrações (uma vez que os antígenos exógenos são 
diretamente encaminhados para órgãos linfoides secundários). Dessa maneira, os linfócitos imaturos são 
obrigados a encontrar apenas antígenos próprios cujos receptores que reconhecem estes antígenos são 
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automaticamente eliminados. Este processo é chamado de seleção negativa. Alguns linfócitos T que encontram 
antígenos próprios no timo podem, eventualmente, se diferenciar em células regulatórias, com a função de inibir 
a resposta imune. 
 A tolerância periférica é induzida quando linfócitos maduros reconhecem os antígenos sem o nível adequado de 
co-estimulação que são necessários para a ativação ou é resultado de persistente e repetida estimulação pelos 
antígenos próprios nos tecidos periféricos. 
 Os principais mecanismos da tolerância de linfócitos são: indução de morte celular por apoptose, chamada 
eliminação clonal (deleção); inativação funcional sem a morte da célula, chamada de anergia; e a supressão 
da ativação e função efetora dos linfócitos por linfócitos regulatórios. 
 Alguns antígenos próprios podem ser ignorados pelo sistema imune, assim os linfócitos que encontram o 
antígeno próprio falham em responder; mas continuam viáveis e funcionais. 
 
 
TIPOS E MECANISMOS DE TOLERÂNCIA 
 Os linfócitos T e B, como já vimos, participam avidamente de mecanismos de tolerância. Os tipos de tolerância 
que os linfócitos serão submetidos são: (1) tolerância central (que acontece nos órgãos linfoides primários), (2) e 
tolerância periférica (que ocorre nos órgãos linfoides secundários). 
 Tolerância central dos linfócitos T: o mecanismo acontece no timo e as células T imaturas que reconhecem 
antígenos com alta avidez sofrem deleção clonal (apoptose). 
 Tolerância periférica dos linfócitos T: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual as 
células T maduras que eventualmente reconheçam antígenos próprios, tornam-se incapazes de responder 
contra esses antígenos por meio de quatro mecanismos de inativação: deleção clonal, anergia clonal, 
regulação e ignorância clonal. 
 Tolerância central dos linfócitos B: o mecanismo acontece na medula óssea e as células B imaturas que 
reconhecem antígenos próprios com alta avidez sofrem deleção clonal, anergia clonal e a chamada edição de 
receptor. 
 Tolerância periférica dos linfócitos B: mecanismo que acontece nos órgãos linfoides secundários pelo qual os 
linfócitos B que eventualmente reconheceram antígenos próprios são inativados pelos seguintes mecanismos: 
deleção clonal e anergia clonal. 
 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T 
 A indução de tolerância nas células CD4+ auxiliares é um mecanismo efetivo para prevenir a resposta imune 
contra os antígenos proteicos, uma vez que os linfócitos auxiliares são indutores necessários para a resposta às 
proteínas, tanto na resposta imune celular quanto na humoral. Muito pouco se sabe sobre a tolerância em células T 
CD8+. Segue agora, uma revisão literária acerca dos mecanismos pelos quais os linfócitos T tornam-se tolerantes. 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T 
 A tolerância central das células T é a capacidade de um LT Imaturo (do timo) sofrer deleção clonal quando 
reconhece antígenos neste órgão por meio da chamada seleção negativa. 
 Este mecanismo ocorre no órgão linfoide primário onde as células T são amadurecidas, o timo. Os linfócitos que 
reconhecem antígenos próprios (presentes em altas concentrações neste órgão) são eliminadas por meio da seleção 
negativa. No timo, há uma alta concentração de proteínas do próprio e baixas concentrações de proteínas estranhas, 
concentração ideal para um amadurecimento eficaz de linfócitos T. 
 Os dois principais fatores que determinam se um antígeno próprio em particular irá induzir a seleção negativa 
nos timócitos auto-reativos são a concentração do auto-antígeno no timo e a afinidade dos receptores das células T 
(TCR) dos timócitos que reconhecem esse auto-antígeno. As proteínas próprias são processadas e apresentadas em 
associação às moléculas do MHC no timo pelas células apresentadoras de antígenos (APCs). Se timócitos duplo-
positivos com receptores que tenham alta afinidade encontrarem o auto-antígeno no timo, o resultado é a morte celular 
por apoptose (deleção clonal). 
 Esses processos afetam tanto células T restritas ao MHC da classe I como da classe II e, sendo assim, têm 
grande importância para a tolerância nas populações de linfócitos T CD8
+ 
e T CD4
+
. 
 A seleção negativa dos timócitos é responsável pelo fato de o repertório das células T maduras, que deixam o 
timo e vão popular os órgãos linfoides periféricos, não responder aos antígenos próprios que estão em altas 
concentrações no timo. 
 
OBS
3
: A hipótese que determina que a autoimunidade é resultado de uma falha nos processos de seleção negativa no 
timo tem muita credibilidade. No entanto, poucas evidências suportam esta hipótese em seres humanos. De fato, na 
possibilidade de a tolerância central falhar, os mecanismos de tolerância periférica garantiriam a manutenção da não-
resposta aos auto-antígenos. 
 
 
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T 
 A tolerância periférica é o mecanismo pelo qual as células T maduras que caem na circulação, ao reconhecerem 
antígenos próprios na periferia, se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Os mecanismos de tolerância 
periférica são responsáveis pela tolerância periférica aos antígenos próprios dos tecidos que não foram encontrados em 
altas concentrações no timo. Os mesmos mecanismos podem estar envolvidos na tolerância aos antígenos estranhos. 
 A tolerância periférica é devida a anergia, deleção clonal ou supressão das células T. 
 Anergia induzida pelo reconhecimento do antígeno sem co-estimulação adequada: anergia significa a 
incapacidade de reagir contra um antígeno. Se as células T CD4+ reconhecerem antígenos peptídicos 
apresentados pelas APCs que são deficientes em co-estimuladores, as células T sobrevivem, mas tornam-se 
incapazes de responder ao antígeno, mesmo se mais tarde eles forem apresentados por APCs complementares. 
Este tipo de não-resposta é denominado anegia clonal. 
 A anergia pode acontecer por uma insuficiência no 2º sinal (mediante os co-estimuladores): quando a 
APC não apresenta um número adequado de co-estimuladores (trazendo ineficácia no chamado sinal 2) 
ou apresenta ligado a eles moléculas inibidoras, como é o caso da CTLA-4 (ver OBS
5
), as células T 
anérgicas deixam de produzir o seu fator de crescimento, a IL-2, e aproliferar em resposta ao antígeno. 
Nos clones de células que se tornaram anérgicas, a ligação cruzada com o TCR deixa de desencadear 
vias de transdução de sinais que induzem a ativação das enzimas JNK e ERK (envolvidas na geração 
do fator de transcrição AP-1) da cascata de ativação do linfócito T (o qual libera, após ativado, IL-2). 
 Outro mecanismo da anergia é uma insuficiência no 1º sinal (entre o MHC-peptídeio-TCR): acontece 
quando o peptídeo que é apresentado está alterado (antígeno ou peptídeo mutado). Quando o linfócito T 
sofre uma nova reestimulação com peptídeo nativo, gera uma falta de resposta ao mesmo (anergia). 
 
OBS
4
: A anergia pode ser também induzida nas células T pela administração de atígenos não-próprios, de tal modo que 
resulte em reconhecimento do antígeno sem co-estimulação. Se o antígeno for administrado por via subcutânea com 
adjuvantes (forma imunogênica), as células T antígeno-específicas proliferam nos linfonodos regionais, diferenciam-se 
em células efetoras e migram para os folículos linfoides, nos quais ocorrem as interações entre as células T e B. Por 
outro lado, se uma grande dose do antígeno for administrada na forma aquosa, sem adjuvantes (forma tolerogênica), ascélulas T antígeno-específicas permanecem viáveis, porém com capacidade muito reduzida para proliferarem, 
diferenciarem ou migrarem para os folículos. 
OBS
5
: A anergia pode ser induzida quando as 
células T usam receptores inibidores como a 
CTLA-4 nas ligações com o co-estimulador B7 
(que normalmente, se liga ao co-estimulador 
CD-28 dos linfócitos para realizar o sinal 2), 
durante o processo de reconhecimento do 
antígeno. O CTLA-4 é uma molécula linfocitária 
que se liga ao co-estimulador B7 das APCs, 
modulando a co-estimulação do linfócito T. 
Animais com supressão da CTLA-4 manifestam 
ativação descontrolada de linfócitos e 
infiltrados linfocitários auto-reativos em vários 
órgãos, sugerindo uma auto-imunidade 
sistêmica fatal. Em outras palavras, a 
eliminação desse único mecanismo de controle 
resulta em uma grave doença mediada por 
células T. Esses achados indicam que, em 
animais normais, a CTLA-4 deve funcionar 
continuamente para manter as células T em 
ordem. Não se sabe ainda os fatores que 
determinam por que, sob algumas condições, 
as células T reconhecem as moléculas B7 com 
a ativação do receptor CD28 para induzir respostas imunes e, em outras ocasiões, as células T reconhecem as mesmas 
moléculas B7 com receptor inibidor CTLA-4 para induzir a tolerância. 
OBS
6
: Na realização de transplantes, é importante induzir a tolerância, para que não haja rejeição. Hoje em dia, já 
existem moléculas sintéticas que apresentam estrutura molecular muito semelhante ao CTLA-4 (ou mesmo moléculas 
que se ligam e ativam a CTLA-4), no intuito de promover a tolerância. 
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OBS
7
: Papel dos co-estimuladores B7 na 
ativação e anergia da célula T. A ativação da 
célula T requer o reconhecimento do antígeno e 
a interação CD28 das células T com as 
moléculas B7 das APCs (parte A da figura a 
baixo). O pré-tratamento das células T com 
vesículas lipídicas que exibem o antígeno mas 
carecem de B7 (B), ou com APCs que são 
tratados para destruir os co-estimuladores (C), 
resulta em anergia da célula T e a falta de 
resposta ao antígeno apresentado por APCs 
normais. Proporcionando um sinal co-
estimulador por outra célula acessória (D) ou 
por um anti-CD28 (E), impede-se a indução de 
anergia. Esses experimentos foram feitos com 
clones de células T especificas para 
determinados peptídeos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Eliminação (deleção) de células T por morte celular induzida por ativação: a estimulação repetida dos 
linfócitos T (por uma grande produção de IL-2, por exemplo) por antígenos resulta na morte das células ativadas 
por um processo de apoptose (deleção). Este mecanismo de morte celular regulada é chamada de morte 
celular induzida por ativação. 
Ela é induzida quando um 
grande número de células T 
recentemente ativadas é 
reativado por antígenos ou por 
agentes similares aos antígenos. 
A morte celular induzida por 
ativação é uma forma de 
apoptose produzida pelos sinais 
originados dos receptores de 
morte da membrana. Nas células 
T CD4+ a repetida ativação com 
o antígeno leva à co-expressão 
de duas moléculas, a molécula 
Fas (CD95), que é um receptor 
indutor de morte celular, e o seu 
ligante Fas L. Quando as células 
T são ativadas repetidamente, o FasL é expresso na superfície celular e liga-se ao Fas da superfície da mesma 
ou das células T adjacentes. Isso ativa uma cascata de proteases de proteínas intracelulares, chamadas 
caspases, que levam à morte das células por apoptose. As células apoptóticas são rapidamente envolvidas 
pelos fagócitos e não induzem a inflamação (diferentemente da necrose). 
As altas concentrações do fator de crescimento de linfócitos IL-2 aumentam a sensibilidade das células 
estimuladas pelo antígeno para a apoptose mediada pelo Fas. Uma via diferente de apoptose é acionada pela 
ausência dos estímulos imprescindíveis para a sobrevivência celular, como os antígenos e os fatores de 
crescimento. 
 
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OBS
8
: O termo morte celular induzida pela ativação é usado também para descrever a apoptose resultante da 
estimulação de células T pelo antígeno na ausência da imunidade inata ou de co-estimulação. Nessa situação, a morte 
celular se dá pela via mitocondrial (proteínas mitocondriais pró-apoptóticas) e é independente da participação de 
receptores de morte. 
OBS
9
: A apoptose pode se dar por vias diferentes: 
 Apoptose mediada por Fas (via apoptótica extrínseca ou ativa): Esta via foi descrita anteriormente ao se 
relacionar a expressão de Fas e FasL por meio da IL-2. O Fas e o FasL (presentes na membrana de um mesmo 
linfócito T ou de dois linfócitos T diferentes), expressos por indução das altas concentrações de IL-2, se ligam e 
desencadeiam reações intracelulares que culminam na morte celular ativa: ao se ligarem, o Fas ativa um 
domínio intracelular denominado domínio de morte do Fas, que por sua vez, recruta uma proteína adaptadora 
citoplasmática denominada FADD (domínio de morte associado ao Fas) que, quando ativado, recruta um 
domínio proteico denominado domínio de morte associado ao FasFADD). Quando o FADD se liga ao domínio de 
morte do Fas e se torna ativo, ele é capaz de ativar proteínas catalíticas das caspases (sendo a caspase-8 a 
primeira delas). As caspases são enzimas intracelulares que existem na forma inativa até serem induzidas pela 
cascata do Fas. Após ativado a caspase-8, se inicia uma cascata de ativação que culmina em lise do DNA, 
alterando o maquinário biológico da célula, culminando em sua morte. Esta é a via que acontece no processo de 
tolerância. 
 
 
 Apoptose mediada pelo citocromo C (apoptose intrínseca ou apoptose passiva): é o tipo de apoptose que 
acontece pós-processo inflamatório ou em processos fisiológicos (como a separação dos raios digitais para a 
formação dos dedos na vida embrionária). Esta via não acontece, por exemplo, na tolerância. Em determinadas 
situações, as membranas celulares tornam-se mais permeáveis, inclusive a própria membrana da mitocôndria. 
Acontece que dentro da mitocôndria, além de várias enzimas metabólicas, encontramos uma proteína chamada 
citocromo c (que participa ativamente da fosforilação oxidativa), presente nas cristas mitocondriais, que não 
pode deixar a mitocôndria. Por alterações da permeabilidade celular, o citocromo pode deixar o seu ambiente 
mitocondrial interno e alcançar o citoplasma. Neste nível, o citocromo c se liga a uma proteína denominada Apaf-
1 e, junto dela, passa a ativar proteínas envolvidas com a cascata de ativação das caspases (sendo a caspase-9 
a primeira desta via). E por fim, estas enzimas atacam o material genético da célula, induzindo a morte celular. 
 
 
 Tolerância induzida por linfócitos T reguladores (LTreg): algumas respostas imunes são inibidas por células 
capazes de bloquear a ativação e a função dos linfócitos T efetores. Estas células inibitórias são chamadas de 
células T reguladoras. Assim como temos respostas Th1 (para microrganismos intracelulares) e Th2 (para 
helmintos e alérgenos), tem-se uma resposta reguladora capaz de regular todos os outros tipos de resposta 
imune, impedindo o efeito lesivo das mesmas contra o organismo. As células regulatórias podem ser geradas 
mediante o reconhecimento de antígenos próprios no timo ou nos órgãos linfoides periféricos. 
Como foi descrito, os LTreg são responsáveis por mediar e regular as respostas imunes, daí a sua ação 
tolerante, evitando alguns tipos de resposta imune. Alguns estudos indicam que a ação supressora dessas 
células está ligada à secreção de citocinas imunossupressoras, como IL-10 e TGF-β. A TGF-β inibe a 
proliferação de células T e B. A IL-10, que é produzida por algumas células T auxiliares (e outras células), inibe a 
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ativação de macrófagos e é antagonista do principal fator de ativaçãode macrófagos, o IFN-γ. Assim, células T 
que secretam citocinas inibidoras podem suprimir a resposta de outras células. 
Os mecanismos que postulam que as células Treg podem inibir uma típica resposta Th1 estão apresentados. 
Neste tipo de resposta, uma APC apresenta o antígeno às células T e secreta a citocina IL-12, que por sua vez, 
estimula a diferenciação das células T em Th1 efetoras. As células Th1 produzem IFN-γ, que ativa os 
macrófagos na fase efetoras da resposta. Células T reguladoras podem inibir a ativação de células T por 
mecanismos ainda não definidos, que dependem de contato entre as células regulatórias e as APCs ou as 
células ativadas. Algumas células Treg podem secretar citocinas imunossupressoras, como IL-10 (que inibe a 
função das APCs e a ativação dos macrófagos) e TGF-β (que inibe a proliferação das células T e também a 
ativação dos macrófagos). 
 
 Ignorância clonal: consiste na incapacidade dos LT em reconhecer antígenos sem que se tornem anérgicos. 
 
OBS
10
: Tolerância periférica em Linfócitos T CD8+: grande parte do conhecimento sobre a tolerância das células T 
periféricas é limitada ao T CD4+, e muito pouco se sabe acerca dos mecanismos de tolerância de células T CD8+ 
maduras. É possível que, se as células T CD8+ reconhecerem os peptídeos associados ao MHC de classe I sem co-
estimulação ou sem a participação da célula T auxiliar, elas se tornem anérgicas. O papel do CTLA-4 na indução de 
anergia nas células T CD8+ não está bem estabelecido. A apoptose destas células, quando expostas a altas 
concentrações de antígenos, não envolve o receptor de morte Fas. 
 
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B 
 A tolerância nos linfócitos B é necessária para manter a não-resposta aos antígenos próprios timo-
independentes, como os polissacarídios e os lipídios. A tolerância da célula B pode também exercer um papel na 
prevenção das respostas de anticorpo aos antígenos proteicos. 
 No mecanismo de tolerância periférica do linfócito B, acontece da mesma maneira do linfócito T: por deleção 
(apoptose) e anergia clonal. Já na tolerância central, há um evento diferente: o chamado edição de receptor e ainda a 
anergia central (que também, não acontecia no LT, apenas anergia periférica). 
 
TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS B 
 Os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são 
eliminados ou mudam a sua especificidade. Tal como ocorre com as células T, os fatores que determinam se as células 
B imaturas deverão ser selecionadas negativamente ou não são a natureza e a concentração do antígeno próprio da 
medula óssea e a afinidade dos receptores da célula B para o antígeno. 
 Portanto, quando um linfócito B imaturo reconhece e responde contra um antígeno próprio ainda na medula 
óssea, ela pode ser induzida aos seguintes mecanismos: apoptose, anergia ou edição do receptor. 
 
 Morte por apoptose: acontece da mesma maneira do LT. O principal mecanismo de tolerância central das 
células B, que encontram antígenos próprios multivalentes, como as proteínas de membrana, é a morte por 
apoptose. Isso é semelhante ao mecanismo de seleção negativa das células T imaturas no timo. 
 Anergia: o mecanismo de anergia dos LB é praticamente igual ao mecanismo de anergia periférica do LT. 
 Edição de receptor: as células B que, na medula óssea, encontram antígenos próprios podem também 
responder a esses antígenos pela reativação dos seus genes RAG1 e RAG2 e expressando uma nova cadeia 
leve de Ig, desta forma adquirindo uma nova especificidade, com uma conformação molecular diferente. Desta 
maneira, ao invés de apresentar aquele formato que reconhecia proteínas do próprio, depois dessa edição, o LB 
expressará apenas Igs que não reconhecem espacialmente estas proteínas. Este processo é um mecanismo 
potencial para as células B auto-reativas perderem sua reatividade e sobreviverem. 
 
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B 
 Os linfócitos B maduros, que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T 
auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou são excluídos dos folículos linfoides. 
 O principal destino dessas células B auto-reativas é o de anergia funcional de longa vida, resultando na 
incapacidade de responder aos antígenos. Se a célula B anérgica encontra qualquer célula T auxiliar antígeno-
específico, esta célula B pode ser destruída pelo FasL presente nas células T, que ativa o Fas nas células B. 
 Além de todos estes mecanismos de inativação, as células B que encontram antígenos próprios na periferia 
perdem também a sua capacidade de migrar para os tecidos linfoides e, deste modo, de serem ativadas para produzir 
anticorpos contra antígeno próprio. Um mecanismo provável de exclusão folicular de células B que receberam um sinal 
parcial do antígeno, e que não são capazes de se tornarem completamente ativas, diminui a expressão do receptor de 
quimiocina (CXCR5) que normalmente leva células B imaturas para os folículos. Este CXCR5 é um marcador 
expressado na membrana do linfócito que, funcionando como um cartão de entrada, permite a entrada do LB no folículo 
do linfonodo. Se ele não expressar, é muito comum o LB não adentrar no linfonodo. Deste modo, por não obter a 
capacidade de responder contra antígenos próprios, o LB torna-se tolerante. 
Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● IMUNOLOGIA 
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OBS
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: Os mecanismos da tolerância nos linfócitos T e B são semelhantes em muitos aspectos, mas existem também 
importantes diferenças: 
Características Linfócitos T Linfócitos B 
Sítios principais de 
indução de tolerância 
Timo (cortex); Periferia Medula óssea, periferia 
Estágio de maturação 
sensível à tolerância 
Timócito CD4+CD8+ (duplo-positivo) Linfócitos B imaturo 
(IgM
+
IgD
-
) 
 
 
Estímulos para a indução 
de tolerância 
 
CENTRAL: reconhecimento de alta 
afinidade do antígeno no Timo 
PERIFERICA: apresentação de antígenos 
pelas APCs deficientes de co-
estimuladores; estimulação repetida por 
antígenos próprios. 
CENTRAL: 
reconhecimento de alta 
afinidade do antígeno 
multivalente na medula 
óssea 
PERIFÉRICA: 
reconhecimento de Ag 
sem auxílio do LT 
Mecanismos principais 
de tolerância 
CENTRAL: Deleção Clonal (Apoptose) 
PERIFERICA: anergia, apoptose 
(deleção), regulação 
CENTRAL: deleção clonal 
(Apoptose), edição de 
receptor 
PERIFERICA: anergia, 
apoptose, falha na 
entrada nos folículos 
linfoides