Aula 6 22 10

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Raphael Simões Vieira – Medicina Veterinária 5º período
Aula 6 – 22/10/14
Farmacologia do sangue
Hemostasia
As patologias relacionadas ao sangue têm relação com a coagulação: ou excessiva ou deficiente. Ocorreu uma lesão vascular: vasoconstrição reflexa, adesão das plaquetas às células endoteliais. Plaquetas aderidas mantêm a vasoconstrição e liberam tromboxano A2, serotonina e ADP. As plaquetas expõem um receptor, denominado IIb/IIa. É um receptor para fibrinogênio principalmente. Inicia a formação do coágulo. 
O coágulo de fibrina vai ser depois do coágulo de plaquetas. O coágulo de plaquetas é instável. No final da cascata de coagulação, a trombina converte o fibrinogênio em fibrina, que é uma rede resistente que retém as células sanguíneas, reforçando o trombo. 
4 dos fatores de coagulação são dependentes de vitamina K. Esses fatores são sintetizados pelo fígado. Fatores II (protrombina), IV, IX e X. Esses fatores são sintetizados e estocados no fígado. Doenças hepáticas graves dão como sinal clínico hemorragias, pois há deficiência desses fatores. 
A antitrombina III, é uma enzima ativada quando o coágulo está pronto. Ela começa a inibir a formação de mais fibrina, ela desativa a trombina principalmente. 
Alfa2-antitripsina: degrada a fibrina já pronta. Vai desfazer o coágulo.
Plasminogênio: proteína circulatória inativa, vai virar plasmina por fatores: XII ativo e fator tecidual do plasminogênio. A plasmina é uma enzima que acaba de degradar o coágulo. 
Disfunções
Se não formar trombo de plaquetas, sinais clínicos: petéquias múltiplas, difusas e espontâneas. Se houver excesso de plaquetas: trombose.
Na formação do coágulo de fibrina: na falta, vão ter equimoses, hematomas e hemorragia em cavidades. Se houver excesso = trombose. 
Deficiência na fibrinólise: hipercoagulabilidade e trombose. Se a fibrinólise estiver excessiva: hemorragias. 
Alterações plaquetárias congênitas
Doença de Von Willebrand: vai ter deficiência no fator FvW. Esse fator tem a função de induzir a adesão e agregação plaquetária.
Trombopatia do Basset Hound: alteração no metabolismo do AMPc das plaquetas.
Trombopatia de cães Spitz: semelhatne à patologia do Basset Hound. 
(NÃO CAI NA PROVA ESSAS DOENÇAS)
Trombastenia de Glanzmann: redução da proteína IIb/IIIa nas plaquetas.
Sindrome de Chediak-higashi: não ocorre a agregação plaquetária.
Alterações plaquetárias adquiridas
Trombocitopenia: plaqueta = trombócito. Há redução na fabricação de plaquetas. Infecciosa (erliquiose), farmacológica (estrógeno), seqüestro de plaquetas (esplenomegalia), consumo de plaquetas (coagulação intravascular disseminada = o sangue coagula ao longo do vaso), neoplasias (mastocitoma), imunomediada (IgG).
Trombocitose: excesso de fabricação, como no caso de algumas neoplasias. 
Hipercoagulabilidade
Se o trombo obstruir veia, vai causar dor e edema. É comum em humanos, trombose nas pernas. Se obstruir artérias (geralmente coronária (infarto) ou carótida AVC (isquêmico). A grande maioria dos trombos de artérias é de plaquetas. Podem liberar êmbolos que obstruem vasos menores.
Causas: hiperadrenocorticismo = há um aumento da produção de todos os hormônios da córtex da adrenal. Acidose, estase sanguínea. Sepse: presença de bactérias no sangue. Tríade de virchow = sepse, acidose e estase. Síndromes nefróticas, neoplasias malignas.
Coagulopatias congênitas
Hemofilia A: deficiência do fator VIII. Hemofilia B: deficiência do fator IX. Deficiencia dos fatores I (fibrinogênio), II (protrombina), VII, X, XI, etc.
Coagulopatias adquiridas
Intoxicação por cumarínico (mais comum em cães, como no caso de veneno de rato), por veneno botrópico (jararaca), coagulação intravascular disseminada (CID), doenças hepática e renal grave, vascular, trombose. 
Hemostáticos plaquetários
São drogas que aumentam a coagulação quando as plaquetas estão deficientes. 
DESMOPRESSINA
É sintetizada a partir da vasopressina (ADH). Aumenta a libera do fator de Von Willebrand (FvW) pelo endotélio. Esse fator é um dos responsáveis pela adesão plaquetária. Aumenta a adesão das plaquetas. É indicada em doença de Willebrand tipo I e hemofilia A leve ou moderada.
Vias: venosa, diluído em soro fisiológico. Nasal na forma de spray. 
Toxicidade: animais têm cefaléia como nós, grandes animais costumam ter sinais como apoiar a cabeça contra um obstáculo. Causa cefaléia, hipotensão arterial e taquicardia. Hiponatremia e intoxicação hídrica (convulsão), assim, restringir líquido oral e venoso por 4-6h).
ETANSILATO
Intensifica interação entre plaqueta e vaso, forma trombo plaquetário estável. Inibe a destruição da membrana das plaquetas, reduz a liberação de serotonina, colágeno, epinefrina ADP e fatores 3 e 4. Tem como vantagem não induzir trombose, ele aumenta a adesão, impede que essas plaquetas liberem muitos fatores de adesão. 
Não tem efeito vasoconstritor, não é antifibrinolítico, não interfere na cascata. 
Aumenta glicogênio nos megacariócitos. Aumenta o número de plaquetas no fluxo sanguíneo, há formação de plaquetas jovens e hemostaticamente ativas. Administrado por via venosa ou via oral, excreção renal, atravessa barreira placentária.
Essas drogas não são muito usadas pois essas doenças são difíceis de serem diagnosticadas. 
Toxicidade é rara, mas pode levar a náuseas, cefaléia, etc. 
Contraindicações: hipersensibilidade a sulfitos, pacientes com porfiria aguda. 
Hemostáticos que atuam na coagulação
São drogas mais utilizadas que as anteriores.
VITAMINA K1
A vitamina K só melhora a coagulação no paciente que tem deficiência de vitamina K. Tomar cuidado, não adianta dar vitamina K para um indivíduo que não precisa. A maioria das vitaminas sintéticas é do grupo K3. A vitamina K3, para fazer efeito, demora, pois tem que ser transformada em K1 no organismo. Nas emergências hemorrágicas não adianta dar K3, emergência hemorrágica tem que ser aplicado diretamente vitamina K1. Se não for emergência, pode fornecer K3. 
Promove formação dos fatores II, VII, IX e X. 
Causam deficiência de vitamina K: alterações do TGI que reduzem a absorção da vitamina K, obstrução do duto biliar, doença inflamatória intestinal (doença de Khron em equinos, só humanos e equinos que tem), pancreatite crônica (precisa das enzimas pancreáticas para absorver no intestino). Doenças hepáticas, destruição da microbiota intestinal (mais importante ainda para ruminantes, pois quase 100% da vitamina K de ruminantes vem da flora gástrica). Intoxicação por rodenticida (veneno de rato).
Vias: oral é a preferida, IM causa hematomas, IV tem risco de anafilaxia. Em casos de emergência tem que fazer IV.
Em uma hemorragia grave, paciente com deficiência de vitamina K1. Quando um animal está muito intoxicado por rodenticida por exemplo, o animal sangra pelos poros. Nesses casos, tem que fazer transfusão junto, tem que dar para o animal os fatores de coagulação prontos, para estancar a hemorragia, e dar tempo do fígado sintetizar novos fatores. 
Hemostáticos que atuma na fibrinólise
Esse grupo é usado pós castração. Contêm fibrinolisinas naturais. São anti-fibrinolíticos. A droga impede ou diminui a fibrinólise, o coágulo vai durar um pouco mais. Não deixa o plasminogênio virar plasmina, e a plasmina que já está pronta é desativada. 
Drogas: ácido épsilon-aminocapróico (EACA). Ácido tranexâmico. Podem ser orais ou injetáveis.
Uso clínico: hemorragia pós-cirúrgica, hemorragia por fibrinólise excessiva das vias urinárias, trato genital, mucosa oral, TGI. 
Toxicidade: pode causar obstrução ureteral em hematúria, formaria um “cálculo” de coágulo. Contraindicado em paciente com risco trombótico. Usar dose menor na insuficiência renal. 
Em emergência hemorrágica, repor os fatores de coagulação. Repor plaquetas, hemácias ou plasma. Contudo, apenas administrar apenas a quantidade suficiente para melhora clínica. 
Papa de plaquetas: não sabe se tem na veterinária. É bastante usado em humanos. 1 unidade eleva em 10000 a 30000/micro litro no sangue. As plaquetas injetadas tem duração pequena
no sangue, sendo que a redução é de 33% em 24h.
Dependendo da causa da hemorragia, pode se usar plasma fresco ou plasma fresco congelado. Repõem os fatores de coagulação. Em hepatopatias, não usar sangue estocado pois pode agravar.
Na coagulação intravascular disseminada, repor: plaquetas, fatores de coagulação hemácias e antitrombina III (para evitar trombose). 
Antiagregantes plaquetários
 Há uns anos atrás, não se tinha muito isso. Atualmente, os animais estão vivendo mais (pet), diagnosticando mais esses problemas.
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
É analgésico, antitérmico e antiinflamatório. Inibe a enzima COX-1 e inibe a síntese de tromboxano A2 pelas plaquetas. A dose antiinflamatória é muito tóxica. Na dose subterapêutica da dose analgésica, a toxicidade é bem baixa.
Vai inibir a agregação plaquetária na dose subterapêutica. 
É usado em cães que estão recebendo droga para dirofilariose. O problema aqui não é o helminto, a droga para esse helminto é trombogênica. Para evitar trombose, se associa essa droga.
Uso em gatos: em casos de cardiomiopatia hipertrófica, trombo aórtico. Não desfaz o trombo, impede a formação de trombo. É uma droga profilática, ela não desfaz trombo. 
TIENOPIRIDINAS
São anti-agregação plaquetária. É um antagonista irreversível do receptor de ADP. Alteram a conformação dos receptores IIb/IIIa (2 b 3 a). reduzem a liberação de pró-agregantes. Reduzem a liberação de vasoconstritores. É mais eficiente que o AAS.
Há duas drogas: ticlopidina e clopidogrel.
Ticlopidina: fármaco de primeira geração, pode causar agranulocitose (diminuição do número de células brancas).
Clopidogrel: droga de segunda geração, é mais eficiente e menos tóxica que a anterior. O efeito desaparece 7 dias após a interrupção. Para efeito rápido é necessário uma dose maior. 
ANTAGONISTAS DA PROTEÍNA IIb/IIIa
É muito mais específico. Quanto mais específica a droga, menos tóxica ela é. 
A proteína IIb/IIIc é uma integrina citoadesina em plaquetas e megacariócitos. São receptores para fibrinogênio (principalmente) e fator de Willebrand. Essa proteína fixa as plaquetas ao endotélio e entre si. 
Drogas antagonistas
Abciximab: é um anticorpo monoclonal. É usada via I.V.
Eptifibatide: antagonista competitivo.
Tirofibana: não peptídico. 
Xemilofibana: é via oral.
NÃO PRECISA DECORAR ESSES NOMES.
Toxicidade: podem promover eventos trombóticos, pois as plaquetas ficam mais ativadas do que antes, por elas estarem bloqueadas, elas ficam mais ativas, ficam mais ávidas pelo seu agonista. Podem induzir apoptose dos cardiomiócitos. Podem induzir agregação plaquetas-leucócitos. Podem causar sangramentos em quaisquer locais. Podem causar efeito imunogênico = formação de auto-anticorpos. Podem induzir trombocitopenia.