erros inatos do matabolismo

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ERROS INATOS DO METABOLISMO
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INTRODUÇÃO
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Definição
determinadas geneticamente
 defeito enzimático
 bloqueio de uma determinada rota metabólica
A conseqüência deste bloqueio é: o acúmulo do substrato , a deficiência do produto da reação, o desvio do substrato para uma rota alternativa
O quadro clínico é decorrência destas consequências
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NORMAL
DEFEITO ENZIMÁTICO
DEFEITO ENZIMÁTICO
Vias Metabólicas
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Enzimas diferentes funcionam na mesma área de metabolismo
As enzimas 1, 2 , 3 e 4 atuam conjuntamente para gerar o Produto final. 
Na ausência de qualquer uma destas enzimas o defeito será o mesmo: falta do Produto final
Logo a clínica será a mesma!
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Doenças diferentes originam-se por defeitos de uma mesma enzima
A enzima Y atua em 4 rotas metabólicas, que produzem produtos diferentes
Logo, na ausência da enzima Y todos os 4 produtos estarão ausentes, o que resulta numa mesma clínica
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Complexidade de vias metabólicas
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Quando suspeitar de EIM?
SINAIS DE DEGENERAÇÃO DO SNC
Desaceleração e parada do desenvolvimento psicomotor
 Ocorrência de sinais neurológicos anormais (ataxia, espasticidades, convulsões)
 Progressão de piora inexorável
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Manifestações clínicas
Variadas, desde assintomáticos(glicosúria renal) até fatais ( defeitos no ciclo da uréia)
Parecem com doenças comuns (septicemia)
Podem aparecer ao nascimento ou na infância
Pode ter qualquer sintoma
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Sinais e Sintomas
São um alerta para se pensar na etiologia de um EIM
Quadro de intoxicação aguda
Vômitos
Desidratação
Acidose metabólica
Alcalose respiratória
Hipoglicemia ou hiperglicemia
Hepatomegalia
Icterícia
Hiperamonemia
Letargia
Coma
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Mecanismos de herança
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Achados clínicos precoces mais comuns em 90 erros metabólicos
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Diagnóstico
Efetivo feito pela determinação da atividade enzimática - muito caro - só quando há suspeita 
Diversidade de efeitos- dificuldade 
Usa-se testes de triagem (urina, sangue)- falso positivo
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Amniocentese
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Amniocentese
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Tabela com EIM que podem ser detectados
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Doenças pesquisadas com sondas de DNA
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Estratégias de tratamento dos EIM
Restrição alimentar
Reposição
Desvio
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 Restrição alimentar
não ingerir o substrato 
altamente eficaz
Requer o cumprimento vitalício de uma dieta restrita, artificial e cara
Exemplo : hiperfenilalaninemia (PKU), 
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 Reposição
administrar a enzima ausente
É a forma que tem mais êxito no tratamento
Mas existem poucas doenças tratáveis por este mecanismo
Exemplo: Doença de Gaucher tipo I e mucopolissacaridoses
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 Desvio
Consiste em desviar a rota metabólica alterada para uma rota alternativa desde que o produto da rota alternativa não seja tóxico
Exemplo : distúrbios do ciclo da uréia
benzoato de sódio+amônia=hipurato. 
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A maior concentração de doenças que necessitam de terapêutica dietética encontra-se no Grupo 2
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Cerca de 500 EIM conhecidos → agrupados pelos seus metabólitos; vias metabólicas; função enzimática ou envolvimento de organela
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Distúrbios Metabólicos Hereditários 
Erros Inatos do Metabolismo
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Distúrbios Metabólicos Hereditários 
Erros Inatos do Metabolismo
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Doenças de metabolismo intermediário
Cistinúria
Fenilcetonúria
Tirosinemia
Homocistinúria
Alcaptonúria
AMINOACIDOPATIAS
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Alcaptonúria
Garrod (1902): 1a. Doença metabólica - AR
				ALCAPTONÚRIA
Conceito de EIM: distúrbios determinados geneticamente que afetam as vias metabólicas da biotransformação no organismo:
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AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA
Ausência de homogentisato oxidase
Defeito no catabolismo da 
	TIROSINA		Acúmulo de Substrato	
	
ácido homogentísico 	 ácido maleilacetoacético
(alcaptona)
acúmulo	depósito nas			excreção na urina
no sangue	cartilagens			(oxida  escura)
		 (ocronose:orelhas, nariz,
		bochechas, escleróticas azuis)
			Artrite			 fralda preta
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Alcaptonúria
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Alcaptonúria
Teste da fralda: adicionar na urina cloreto férrico  verde escuro (ácico fenilpirúvico)
Triagem neonatal: Teste do pézinho (3-4 dias após nascimento) – dosagem da fenilalanina no sangue
Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado
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Alcaptonúria
Manifestação tardia: ~ 30 anos
Tratamento: ingestão reduzida de fenilalanina e tirosina
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Fenilcetonúria
Proteína da dieta
Proteínas teciduais
fenilalanina
tirosina
Acido fenolpirúvico
Proteínas teciduais
melanina
tiroxina
catecolaminas
Fenilalanina hidroxilase
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Metabolismo da fenilalanina
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Fenilcetonúria
PKU
Definição
Doença metabólica que resulta da deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase hepática, que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, a qual é precursora da dopamina e da noradrenalina.
Herança autossômica recessiva
Incidência
1:11.000 nascidos vivos
Diagnóstico
“Teste do pezinho”
triagem com cloreto férrico em pequenas amostras de sangue
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Teste do pézinho
Pelo SUS: fenilcetonúria, hipertiroidismo congênito, homoglobinoptias
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Metabolismo da L-fenilalanina
Aminoácido essencial, e sua fonte é a alimentação ou o catabolismo proteico. 
Apenas pequena parte é usada para a síntese de proteínas, a maior parte é oxidada em tirosina e uma porção menor em outros metabólitos (ácido fenilpirúvico)
É convertida em tirosina pela enzima fenilalanina hidroxilase (PHA) tendo como cofator a tetraidrobiopterina (BH4)
A PHA consiste de dois componentes, um dos quais é lábil e só é encontrado no fígado  este sistema é afetado na fenilcetonúria
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Fisiopatologia
Hiperfenilalaninemia
É acompanhada por uma redução dos níveis cerebrais de tirosina e outros aminoácidos essenciais, causando:
Distúrbio no sistema de síntese protéica
Alterações no processo de mielinização
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Quadro clínico
Tanto a deficiência de PAH quanto o defeito do seu cofator BH4 promoverão o aumento da L-fenilalanina e seus metabólitos secundários no sangue e nos tecidos, levando aos principais sinais e sintomas da doença:
Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor
Hiperatividade
Convulsões
Odor característico na urina e suor
Comportamento agressivo ou tipo autista
Hipotonicidade muscular
Tremores
Microcefalia
Hipoplasia dentária
Pacientes com diagnóstico precoce e tratado adequadamente podem apresentar algum déficit como atenção e percepção
Necessidade de continuidade da dieta, com controle rígido por toda a vida
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Classificação
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Tratamento dietoterápico
Tratamento por toda a vida !
Dieta: 
	Oferta de alimentos pobres em fenilalanina, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover crescimento e desenvolvimento adequados. 
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Tratamento dietoterápico
Retiram-se da dieta:
Alimentos ricos em proteína de origem animal e vegetal
Fontes Proteicas contém de 2,4% a 9% de fenilalanina
Suplementação com fórmulas especiais 
	Fórmulas que contém uma mistura de aminoácidos e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade de proteína
Suplementação com tirosina
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Tratamento dietoterápico
ATENÇÃO:
A dieta deve ser bem calculada para suprir não só a quantidade de proteína e as calorias necessárias ao desenvolvimento da criança, como também para assegurar níveis mínimos de fenilalanina na circulação. 
Se instituída uma dieta isenta de FAL, poderia levar à "Síndrome da Deficiência", caracterizada por eczema grave, prostração, ganho de peso insuficiente levando à desnutrição, além de deficiência mental e crises convulsivas.
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Tratamento dietoterápico
O leite materno pode ser associado a leites especiais, desde que respeitada a quantidade
recomendada de ingestão de fenilalanina
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Hiperfenilalaninemias
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Homocistinúria
EIM dos aminoácidos que contém enxofre (sulfurados)
Herança autossômica recessiva
Incidência rara
1:58.000 a 1:100.000
Causa:
A principal causa é a deficiência da enzima cistationina -sintetase (CBS) necessária ao catabolismo do aminoácido essencial Metionina.
	Envolve alterações no metabolismo da homocisteína (HCTY) e também por deficiências em cofatores vitamínicos. 
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Homocistinúria
PERIGO!!!! Aumento dos níveis séricos
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Quadro clínico
Comprometimento:
Sistema ocular
Deslocamento ou luxação do cristalino, glaucoma, miopia
Sistema esquelético
Alterações esqueléticas são frequentes com: Osteoporose e outras anormalidades (deformação torácica, membros longos, escoliose, tendência a fraturas patológicas)
Características físicas:
Indivíduos altos e magros (dificuldade para ganhar peso)
Comprometimento:
Sistema vascular
	- O aumento da Homocisteína leva a lesão endotelial (com aumento da proliferação muscular lisa, formação da placa de ateroma; além de Aterosclerose prematura, risco de alterações na coagulação com TVP (trombose venosa profunda), tromboembolismo pulmonar, AVC...
Sistema Nervoso
	- Deficiência mental (50% dos pacientes), crises epilépticas, distúrbios psiquiátricos
Obs.: Parece que o aumento da HCTY cerebral provoca uma ação neuroexcitatória e epileptogênica
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Diagnóstico
Precoce
Teste do pezinho
Bioquímico
Elevação dos níveis de Homocisteína sérica / Homocistina e Presença de Homocistina e Metionina na urina (menos comum pois os rins são capazes de reabsorver a metionina)
Enzimático
Dosagem da atividade da enzima CBS (cistationina -sintetase)  mostrando atividade nula (homozigotos) e < 50% nos heterozigotos)
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Tratamento
Objetivo:
Reduzir os níveis de Homocisteína plasmática para o mais próximo do normal e manter a taxa de ganho pondoestatural adequada
Pacientes com deficiência da enzima CBS:
Cerca de 50% dos pacientes respondem parcialmente a altas doses de suplementação com Piridoxina (Vit B6) combinada com suplementação de ac fólico (Vit B9)
Alguns pacientes (50% ou mais) não são responsivos a este tratamento:
Necessitam iniciar o mais rápido possível terapia nutricional com dieta rigorosa e individualizada com restrição do aminoácido L-metionina e aumento da oferta de cistina
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Tratamento dietético
Suporte Nutricional:
4) Manter o estado nutricional adequado
5) Prevenir catabolismo proteico
6) Prevenir fenômenos tromboembólicos
Suplementação com fórmulas especiais
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AMINOÁCIDOS - ALBINISMO ÓCULO-CUTÂNEO (AR)
Ausência do produto final
Defeito no metabolismo da MELANINA
		Deficiência de Tirosinase
acúmulo 			ausência
Tirosina			Melanina
				(pele, mucosas, cabelos
					e olhos)
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Albinismo
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Doenças do ciclo da uréia
DCU
Ciclo da uréia 
	 via final da excreção de compostos nitrogenados não utilizados no metabolismo.
Uréia 
	 produzida a partir da amônia no processo conhecido como detoxificação hepática
	 Não é excretada pelo rim e o aumento dos seus níveis é extremamente danoso e prejudicial ao organismo por sua neurotoxicidade
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Doenças do ciclo da uréia
O processo que transforma a amônia em uréia depende de 6 enzimas
Carbamil fosfato sintetase (CPS) 
Ornitina transcarbamilase (OTC)
Argininosuccinato sintetase (AS) 
Argininosuccinato liase (AC)
Arginase (A) 
N-acetilglutamato (NASG).
As DCU são causadas pelo déficit de uma das enzimas referidas e caracteriza-se pela tríade:
 Encefalopatia, Alcalose respiratória e Hiperamoniemia
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Doenças do ciclo da uréia
Doença autossômica recessiva
Exceto o déficit de Ornitina transcarbamilase (OTC) cuja transmissão se encontra ligada ao cromossomo X (mulheres afetadas pela deficiência de OTC podem apresentar um quadro mais brando)
Incidência - 1:8.000 a 1:30.000 nascidos vivos
As DCU podem manifestar-se em qualquer idade, porém, o período neonatal, a infância e a puberdade são os períodos mais comuns, onde o stress metabólico e a infecção podem precipitar situações de catabolismo proteico
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Manifestações
Os primeiros sinais podem aparecer com meses ou anos de vida e ocorrem em surtos nos quais os sintomas são devidos ao  da amônia
Perda de apetite
Vômitos
Letargia
Alteração de comportamento
Irritabilidade
Confusão
 Cefaléia
 Ataxia
Em quadros crônicos são descritas:
- Insônia, alucinações e psicoses
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Diagnóstico
Exames laboratoriais
Dosagem de amônia no plasma
Gasometria
Dosagem de aminoácidos no sangue
Glicemia
Dosagem de ácidos orgânicos na urina
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Tratamento Dietético
Objetivo: 
 Fazer a depuração da amônia
 Estabilizar as alterações metabólicas
 Evitar catabolismo proteico
 Evitar agravos neurológicos
 Aporte nutricional para garantir o crescimento e desenvolvimento
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Tratamento
Tratamento dietético
Restrição de proteínas na dieta
Obs.: A implementação de uma dieta hipoproteica justifica-se pelo fato da produção e excreção fisiológicas de ureia aumentarem linearmente com a ingestão proteica
Prescrição de aminoácidos essenciais
Suplementação de L-carnitina (50 a 100mg/kg/dia) – Em virtude da restrição proteica e colabora para  amonemia
Suplementação de arginina ou citrulina (exceto na deficiência de arginase)
Suplementação com fórmulas metabólicas especiais
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METABOLISMO DAS PURINAS
Síndrome de Lesch-Nyhan
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Lesh-Nyhan
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METABOLISMO DAS PURINAS
Síndrome de Lesch-Nyhan (XR): defeito no metabolismo das purinas  superprodução de purina  excesso de ácido úrico
Defeito enzimático: deficiência da enzima Hipoxantina Fosforibosil-Transferase (HPRT) regulação na síntese de purinas  converte
	
	Guanina e Hipoxantina		respectivos 						nucleotídeos
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Produção de Ácido úrico
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QUADRO CLÍNICO
 ácido úrico no sangue
Gota e cálculo renal
cristais de urato nas articulações, cartilagem e ouvido externo
paralisia cerebral - RM
auto-agressão e auto-mutilação
Tratamento: Alopurinol
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Sindrome de Lesch-Nyhan
automutilação
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Doenças de intolerância a açucares
Galactosemia clássica
Deficiência de galactoquinase
Deficiência da epimerase
Intolerância hereditária a frutose
INTOLERÂNCIA AOS AÇÚCARES
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Galactosemia
Herança autossômica recessiva
A galactosemia é um erro inato do metabolismo, caracterizado por uma inabilidade em converter galactose em glicose da maneira normal. 
O resultado imediato é o acúmulo de metabólitos da galactose no organismo, que passa a ter níveis circulantes elevados e tóxicos, principalmente para o fígado, cérebro e olhos. 
A incidência desse tipo é de 1:50.000 neonatos
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Galactosemia
A lactose do leite é a principal fonte de galactose na dieta. 
A hidrólise da lactose resulta em glicose e galactose. 
O principal passo do metabolismo da galactose, em humanos, é a conversão de galactose em glicose 
A principal via metabólica para utilização da galactose, envolve 3 enzimas:
Galactose-1-fosfatase (GALT)
Galactoquinase (GALK)
Uridil-difosfato-galactose-4’-epimerase (GALE)
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Intolerância aos açúcares- galactosemia clássica
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Galactosemia
Galactosemia clássica
Após alguns dias recebendo leite materno ou fórmula contendo lactose, a criança afetada apresenta:
Sucção débil, baixo ganho ponderal, hipoglicemia, alterações hepáticas, diátese hemorrágica, icterícia, hiperamonemia (casos + graves).
Catarata neonatal – manifestação considerada clássica, mas ocorre apenas em 10% dos pacientes nesta idade
A principal enzima deficiente é a GALT 
Esta disfunção leva ao acúmulo de galactose 1-fosfato impedindo a formação de glicose-1-fosfato que entraria na glicogenólise (degradação do glicogênio). 
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Galactosemia
Diagnóstico
Triagem
neonatal
Não é oferecida na rede pública brasileira
Tratamento dietético
Restrição de Lactose e galactose
Dieta enteral, com triglicerídeos de cadeia média (TCM) e sem galactose
Após estabilização do quadro – usar fórmulas a base de soja, enriquecidas com cálcio
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Galactosemia
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Galactosemia
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Frutosemia
Transtorno autossômico recessivo do metabolismo da frutose  comprometimento na utilização de frutose pelo organismo
Causa:
Deficiência da enzima frutose 1,6-bifosfato aldolase (Aldolase B) resultando no acúmulo de frutose-1-fosfato 
Incidência
1:20.000
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Frutosemia
Frutose: carboidrato muito comum na natureza
Monossacarídeo
Frutas, vegetais e mel
Dissacarídeo
Sacarose (açúcar de cozinha)
Trissacarídeo
Rafinose (leguminosas)
Tetrassacarídeo
Estaquiose (leguminosas)
Polímeros
Inulina (chicória)
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Fisiopatologia
Frutose:
Quando absorvida pelo intestino delgado (ID), é rapidamente utilizada pelo organismo
Metabolismo
Ocorre principalmente no fígado, nos rins e ID visando a transformação em glicose
Deficiência de aldolase B
Impede o transporte de frutose pela membrana intestinal
O excesso de frutose não absorvida atua como agente osmótico que absorve água para a luz intestinal
A frutose não absorvida é fermentada no cólon por bactérias e produz gases (metano, dióxido de carbono)
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Quadro clínico
Desconforto gastrointestinal
Vômitos, diarréia, distensão abdominal e flatulência
Hipoglicemia
	A frutose-1- fosfato acumulada inibe a glicogenólise e gliconeogênese, causando hipoglicemia severa, seguida à ingestão de frutose 
Tende a não ser muito exacerbada
Intoxicação hepática
Hepatomegalia, icterícia, ascite, melena
Intoxicação renal
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Tratamento dietético
Restrição de frutose
Eliminar o consumo de todas as frutas e de alguns vegetais
Obs.: O organismo de algumas pessoas apresentam uma alergia pouco comum: aversão a frutas. 
Exclusão de sacarose e sorbitol
Aleitamento materno
Seguro e deve ser encorajado
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DEFICIÊNCIA DE PROTEINAS SÉRICAS
Doença de Wilson
 Acúmulo de cobre - Destilação de cachaça - alambique de cobre
Cobre: 95% ceruloplasmina
 5% albumina
Efeito: Depósito – fígado - cirrose
 - cérebro - retardo mental
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Doenças Metabólicas Hereditárias
• Grupo I - Catabolismo ou Síntese Macromoléculas
Doenças de Depósito Lisossômico
Esfingolipidoses
Doença de Gaucher
Doença de Fabry
Doença de Niemann-Pick
Doença de Farber
Gangliosidoses: GM1; GM 2
Leucodistrofia Metacromática
Doença de Krabbe
Mucopolissacaridoses
Doença de Pompe
Oligossacaridoses
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LISOSSOMO
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Doença de Depósito Lisossômico
Deficiência enzimática leva ao depósito de macromoléculas não degradadas e o gradual aumento do lisossomo leva a disfunção celular e do órgão
 Qual tecido será afetado e a idade que os sintomas se desenvolvem, depende de quão importante é a via de degradação em um dado tecido e em que estágio do desenvolvimento se encontra
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 Doenças lisossomais
Hurler
Huler- Sacheie
Scheie
Tay- Sachs
Doença de Fabry
doença de Gaucher
Nieman-Pick
MUCOPOLISSACARIDOSES
ESFINGOLIPIDOSES
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Doenças lisossomais
MUCOPOLISSACARIDOSES
acúmulo de glicosaminoglicanos leva a desorganização do tecido conjuntivo(fígado, ossos, córnea)
ESFINGOLIPIDOSES
-Acúmulo de algum lipídio
-Membranas celulares ( tecido nervoso)
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Mucopolisacaridoses
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MUCOPOLISSACARIDOSE
Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos → depositados e armazenados em diversos tecidos → hepatoesplênico, nervoso, ósseo, cartilaginoso, glandular, cardiovascular, oftalmológico
Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas: cadeias de polissacarídeos sintetizadas por células do tecido conjuntivo
	
	unidades repetidas de dissacarídeos 
		 degradação por enzimas específicas (lisossomos)
 remoção em etapas de monossacarídeos na 				extremidade da cadeia
Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas →
	degradação parcial e acúmulo nos lisossomos → detectados no urSna (dermatan,heparan e ceratan sulfatos
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SINDROME DE HURLER
Fácies grosseira
baixa estatura c/deformidades esqueléticas
cifose-escoliose
hipoacusia progressiva
hipertricose
cabelos e sombrancelhas grossas e espessas
macroglossia
hipertrofia dos lábios
comprometimento intelectual progressivo
Tratamento: transplante de medula óssea
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SINDROME DE HUNTER
Infecções respiratórias
hérnia inguinal e umbilical
facies grotesca
baixa estatura
limitação articular
hepatoesplenomegalia
surdez moderada
comprometimento intelectual moderado
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Doença de Hurler
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DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
Armazenamento lisossômico de lipídeos:
	-alteração no metabolismo de lipídeos → acúmulo nos lisossomos → vísceras, cérebro e vasos sanguíneos
	-Gangliosidoses: D. Tay-Sachs
				 D. de Gaucher
Armazenamento lisossômico de mucopolissacarídeos:
		-Mucopolissacaridoses: S. Hurler
					 S. Hunter
					 S. Morquio
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LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE
Doença de Tay-Sachs: armazenamento de gangliosídeo (GM2) → deficiência de Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)
			 resíduo N-acetil--galactosamina terminal
 						(gangliosídeo)
Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de esfingolípideos em que a estrutura básica é uma ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica
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Metabolismo de gangliosideo
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Hexosaminidase
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Metabolização pela Hexosaminidase A
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Hexosaminidase A
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FARMACOGENÉTICA
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Distúrbios Farmacogenéticos
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Distúrbios Farmacogenéticos
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Defeitos Metabólicos- Farmacogenética
Sensibilidade ao suxametônio
Suxametônio- Succinilcolina→ anestésico→ apnéia
Enzima presente no soro- pseudocolinesterase
Sensibilidade a primaquina
Primaquina → droga antimalárica
Glicose 6 fosfato desidrogenase (G6PD): enzima envolvida em uma via secundária da glicólise em hemácias
Efeito: anemia hemolítica aguda
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Defeitos Metabólicos- Farmacogenética
Álcool desidrogenase
Álcool etilico→figado
Variedades suíça e inglesa
Acatalasia
H2O2 → parte afetada → cor escura
Água oxigenada (Peróxido de Hidrogênio – H2O2) →→→ Água
 Catalase
Autosssômica recessiva – japoneses
Ausência de catalase 
– flora normal forma peróxidos que são quebrados pela catalase
- ausência de catalase → peróxido leva a irritação da mucosa e gangrena 
Gengivite ulcerativa e necrosante
1ª doença controlada pela biologia molecular / engenharia genética
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 Referências Bibliográficas
Tabelas e figuras foram retiradas dos seguintes livros:
Cohn, m. Robert; Roth, Kape . Biochemistry and disease. Ed. Williams e Wilkins, 1996.
Martins, Ana Maria. Erros Inatos do metabolismo-abrodagem clínica.
Giugliani, Roberto. Erros inatos do metabolismo:uma visão panorâmica
Marshall, William J.. Clinical Chemistry. 1995, Ed. Mosby
Robinson, Wanyce Miriam; Borges-Osório, Maria Regina. Genética para Odontologia, Artmed, 1ª Ed.