Erros inatos do metabolismo e Aconselhamento genEtico

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Erros Inatos do Metabolismo 
e 
Aconselhamento genético 
Valeska Silva Lucena 
valeska.lucena@mauriciodenassau.edu.br 
Introdução 
• Muitos distúrbios infantis são causados por 
mutações de genes que codificam proteínas 
específicas 
 
• Alteração da estrutura primária da proteína ou da 
quantidade do produto sintetizado 
 
• Maioria das mutações: diferenças polimórficas 
 Algumas mutações: estados patológicos leves a 
letais 
 
Conceito 
• São doenças decorrentes de mutações 
em genes que codificam moléculas 
metabolicamente ativas (enzimas), 
determinando alterações anatômicas e 
funcionais 
 
• Determinadas geneticamente 
 
Enzimas 
Catalisadores biológicos, 
sem alteração delas 
próprias; 
 
Longas cadeias de 
pequenas moléculas 
chamadas aminoácidos. 
 
Aminoácidos: 
 H 
 
R C* COOH 
 
 NH2 
Reação Catalisada por uma 
 Enzima: 
• Substrato (S) Produto (P) Enzima (E) 
Substrato é molécula sobre a qual a enzima atua, que se 
transforma em um produto da reação 
 
Regulação: Enzimas podem ser ativadas ou inibidas de 
modo que a velocidade de formação do produto responde 
às necessidades da célula para aquele momento. 
 
 
 
Características 
• Muitas doenças recessivas decorrem de um 
bloqueio metabólico produzido pela deficiência 
de alguma enzima; 
 
• Os genes estruturais determinam a estrutura 
primária das cadeias polipeptídicas, ordenando 
os aminoácidos que as compõem, enquanto os 
genes reguladores e operadores modulam 
quantitativamente a síntese protéica. 
Características 
• Portanto mutações gênicas, que são 
alterações da sequência de nucleotídeos, 
exteriorizam-se por alterações 
quantitativas e qualitativas das proteínas 
 
• No caso das enzimas, uma mutação 
gênica, redunda na redução ou abolição 
da atividade enzimática, acompanhada do 
bloqueio metabólico 
Características 
• Determinadas geneticamente 
• Defeito enzimático 
• Bloqueio de uma determinada rota 
metabólica 
• A conseqüência deste bloqueio é: o 
acúmulo do substrato , a deficiência do 
produto da reação, o desvio do substrato 
para uma rota alternativa. 
substrato produto 
enzima 
produto 
substrato 
enzima 
rota alternativa 
produto 
alternativo 
NORMAL 
DEFEITO 
ENZIMÁTICO 
• As características freqüentemente 
compartilhadas 
• Enzimas diferentes funcionam na 
mesma área de metabolismo 
• Doenças diferentes originam-se por 
defeitos de uma mesma enzima 
Características 
 enzimas diferentes funcionam na 
mesma área de metabolismo 
Enzima 1 
Enzima 2 
Enzima 3 
Enzima 4 Produto final 
•As enzimas 1, 2 , 3 e 4 
atuam conjuntamente para 
gerar o Produto final. 
•Na ausência de qualquer 
uma destas enzimas o 
defeito será o mesmo: falta 
do Produto final 
•Logo as características 
clínicas serão a mesma 
 doenças diferentes originam-se 
por defeitos de uma mesma 
enzima 
 
Produto 1 
Produto 2 
Produto 3 
Produto 4 
Enzima Y 
•A enzima Y atua em 4 
rotas metabólicas, que 
produzem produtos 
diferentes 
•Logo, na ausência da 
enzima Y todos os 4 
produtos estarão 
ausentes, o que resulta 
numa mesma clínica 
Incidência 
• Raros individualmente, mas numerosos em 
conjunto - Incidência 1:2.500. 
 
• Estima-se que existam aproximadamente 500 
tipos de distúrbios envolvendo a síntese, 
degradação, armazenamento e transporte de 
moléculas em nosso organismo. 
 
• 10% das doenças genéticas são EIM 
 
Mecanismo de herança 
● Grande maioria herança autossômica 
recessiva, ou seja, têm um risco de recorrência 
de 25% a cada gestação de pais heterozigotos 
 
● Algumas doenças são de herança ligada ao X, 
isto é, a mãe é portadora da mutação, sendo o 
risco de recorrência nestes casos de 50% a 
cada gestação para o sexo masculino e de 50% 
das filhas serem portadoras e passarem aos 
seus filhos 
 
Normal AA 
Aa Aa 
AA Aa Aa aa 
Pai Mãe 
Afetado 
Heterozigoto Aa 
aa 
Normais 
Herança Recessiva 
Afetado 
XX XY XX XY 
Normal 
Alterado 
X 
X 
XY 
Pai 
XX 
Mãe 
Normais Mulher portadora Homem afetado 
Herança Ligada ao X 
 Mulher portadora 
 
• Há ainda as chamadas doenças de 
herança mitocondrial; 
 
• Determinadas por mutações DNA 
mitocondrial, nas quais o risco de 
recorrência é de praticamente 100% de 
comprometimento dos filhos de ambos os 
sexos, quando a mãe é portadora da 
mutação 
 
Mecanismo de herança 
Sintomas 
• Variados, desde assintomáticos até fatais; 
(Ex.: Defeitos no ciclo da uréia) 
• Parecem com doenças comuns; 
• Podem aparecer no nascimento ou na 
infância 
• Podem ter qualquer sintoma 
 
Grupos Características Doenças 
1- defeito de síntese ou 
catabolismo de moléculas 
complexas 
Sinais e sintomas 
permanente e 
progressivos 
Doença lisossomais e 
peroxissomias 
2- defeito no metabolismo 
intermediário 
Intoxicação aguda e 
crônica;intervalo livre de 
sintomas; relação com 
ingestão alimentar 
Aminoacidopatias; 
acidurias orgânicas; 
defeitos do ciclo da uréia e 
intolerância aos açúcares 
3- defeito na produção ou 
utilização de energia 
Metabolismo intermediário 
de fígado, músculo ou 
cérebro 
Doenças de depósito de 
glicogênio; defeitos de ß-
oxidação de A.G.; 
doenças mitocôndriais e 
hiperlacticemias 
Classificação 
Grupo I: Doenças Lisossomais 
 Doenças dos Peroxissomos 
Grupo II: Aminoacidopatias 
 Acidez Orgânicas 
 Defeitos do Ciclo da Uréia 
 Galactosemia 
Grupo III: Doenças Mitocôndriais 
 Hiperlactacidemia 
 Defeito Beta – Oxidação de ácidos Graxos 
 Doença de Depósito de Glicogênio 
 
 
Classificação 
Sinais Clínicos Inespecíficos 
Alteração do estado geral; 
 
Transtorno neurológico: hipotonia (redução da 
força muscular) sonolência, hiporreatividade 
(menor resposta á estímulos); 
 
Transtornos digestivos; recusa alimentar, 
vômitos, diarréia, dor abdominal; 
 
Transtornos respiratórios: bradpnéia (ritmo 
respiratório lento) 
Sinais e Elementos 
Sugestivos 
• Antecedentes familiares de morte neonatal 
inexplicáveis, abortos de repetição; 
 
• Intervalo neonatal livre de sintomas; 
 
• Deterioração progressiva sem causa 
aparente e que não responda à terapia 
sintomática. 
 
Sinais Específicos 
• Deterioração neurológica rápida e progressiva 
(alteração de consciência, do tônus, 
movimentos anormais); 
• Odor especial na urina; 
• Miopatia, cardiomiopatia (anormalidade de 
tecido esquelético); 
• Dismorfia (preocupação excessiva com um 
defeito real ou imaginário do seu seu corpo) 
crânio-facial; 
• Acúmulo de glicosaminoglicanos leva a 
desorganização do tecido conjuntivo(fígado, 
ossos, córnea) 
Mucopolissacarídoses 
Sintomas: 
• Severa displasia esquelética; 
• Baixa estatura; 
• Disfunção motora; 
• Defeitos cardíacos; 
• Turvação córneal; 
• Atraso no desenvolvimento; 
• Hiperatividade severa; 
• Morte na segunda década de vida 
 
Mucopolissacarídoses 
Tratamento agudo: 
• Tratamento do desequilíbrio metabólico: desidratação, 
acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico, hipertensão 
intracraniana. 
 
Tratamento permanente 
• Dieta - Redução de substrato acumulado 
 Suplementação de um produto 
 Estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores ou precursores enzimáticos 
 Desintoxicação por metabólitos 
 
Erros Inatos do Metabolismo 
• Tratamento específico 
• Transplante de medula óssea, transplante 
hepático 
 
• A terapia de reposição enzimática já vem se 
tornando realidade eficaz para algumas doenças 
de depósito lisossômico, como a doença de 
Gaucher (glicosil ceramidase), a doença de 
Fabry (dilatação cardíaca, córneas opacas, 
insuficiência renal) e a mucopolissacaridose I 
 
Erros Inatos do Metabolismo 
Fenilcetonúria 
• A doença decorre de 
um erro inato do 
metabolismo que 
determina deficiência 
de uma enzima 
hepática: Hidroxilase 
de fenilalanina 
• Em condições 
normais, esta enzima 
converte a 
fenilalanina de origem 
alimentar ou do 
próprio metabolismo 
em tirosina 
• Ocorre diminuição da melanina e dos níveis 
plasmáticos de adrenalina. 
 
• Fenilalanina em excesso inibe algumas etapas 
da formação dessas substâncias a partir da 
tirosina 
• Levando a formação deficiente de mielina o que 
estaria relacionado com lesões de sistema 
nervoso 
Fenilcetonúria 
• Tratamento: 
 
• Dieta pobre em fenilalanina; 
 
• Aconselha-se que o afetado siga a dieta 
para o resto da sua vida 
Fenilcetonúria