Módulo III Marcadores Tumorais

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Interpretação Clínica de Exames 
Complementares em Oncologia
- Prof. Me. Jhonathan Gonçalves Rocha -
Brasília, setembro de 2017
Diagnóstico e Tratamento do Câncer 
• Últimos 50 anos  Houve queda nas mortes por doenças cardiovasculares, infecciosas;
• Câncer Mortalidade sem redução significativa;
Detecção Precoce  Maior sobrevida  Busca de Biomarcadores é uma necessidade!
- Detecção Precoce 
- Tratamento Eficaz
- Redução da Mortalidade 
Marcadores Tumorais 
• Marcadores com valor prognóstico;
• Auxiliam na classificação de alguns tipos de câncer e no monitoramento da terapia
neoadjuvante;
• Alguns marcadores disponíveis nos líquidos corporais (soro e urina);
- Proteínas associadas a tumores
- Oncoproteínas (reguladoras do ciclo celular)
- Proteomas
3 Categorias
Padrões recém-descobertos de proteínas no 
soro que parecem ser exclusivos para tipos 
específicos de câncer. 
Marcadores Séricos – Ferramenta Eficaz Para Diagnóstico e 
Monitorização de Câncer
Marcador Ideal:
• Deve estar elevado apenas no soro de pacientes com tumor maligno;
• Deve estar elevado no soro de pacientes com câncer em fase inicial  Detecção precoce e
início de terapia adequada;
Biomarcadores Cancerígenos
• Quaisquer produtos celulares, incluindo:
- DNA
- RNA
- Proteínas (enzimas, proteínas séricas, receptores, proteínas carcinoembrionárias,
oncoproteínas e proteínas codificadas por genes supressores);
- Células Tumorais
Elementos associados com eventos relativos à formação e/ou ao crescimento do tumor (transformação,
proliferação, desdiferenciação e metástases).
Biomarcadores Cancerígenos
• Testes com biomarcadores tumorais
- Baseados em tecidos excisados
- Séricos
• Alta sensibilidade
• Não invasivos
• Quantificação mais precisa
• Ausência de subjetividade interobservador
Triagem, diagnóstico e predição do comportamento de muitos cânceres.
Marcadores Tumorais Séricos 
Níveis Sanguíneos Variam:
• Proliferação das células tumorais;
• Volume do tumor;
• Atividades proteolíticas nas células tumorais;
• Liberação a partir de células tumorais necróticas.
Marcadores Tumorais Séricos 
• O valor clínico de qualquer marcador depende da sua sensibilidade e especificidade, bem como
do uso clínico planejado.
Ex. PSA Triagem para Ca de próstata (específico ao órgão) Tratamento precoce;
Oncogene HER-2  Prognóstico e monitorização terapêutica de Ca de mama (elevado em
múltiplos cânceres).
Classificação Funcional de Marcadores Tumorais 
I) Antígenos Oncofetais – Ex. AFP e CEA  Expressos no desenvolvimento fetal, mas não na vida
extrauterina.
II) Ocorrência de Proteínas nas células epiteliais, elevadas no tecido e no soro em casos de
adenocarcinomas e carcinomas de células escamosas – Ex. Proteínas CA 19-9, CA 125, CA 15-3
III) Hormônios Polipeptídicos – Ex. Beta-HCG, Isoforma placentária da Fosfatase Alcalina (soro de
pacientes com tumores de células germinativas)
* Proteínas semelhantes a hormônios – Ex. Proteína like PTH  Induz Hipercalcemia (síndrome
paraneoplásica) – Ex. Ca de células renais
• Frequentemente marcadores proteicos apresentam-se com baixa sensibilidade e especificidade;
• Baixa concentração em paciente com câncer;
• Elementos produzidos em processos inflamatórios;
• Inúteis para fins de triagem;
• Úteis para monitorização de Ca’s específicos.
Classificação Funcional de Marcadores Tumorais 
Ex. CEA Eleva-se em pacientes com Ca de cólon. Após ressecção do cólon, presença de CEA
indica recorrência tumoral.
• PSA é uma exceção;
• Quase exclusivo da glândula prostática;
• Útil na triagem e monitorização de Ca de próstata;
Classificação Funcional de Marcadores Tumorais 
Pesquisas convergem para busca de proteínas expressas apenas em células cancerígenas. 
• Direta ou indiretamente envolvidas no controle da mitose;
• Vias de transdução de sinais;
• Frequentemente encontradas em pacientes com crescimento celular anormal. Câncer e estados
pré-cancerosos.
Oncoproteínas Como Marcadores de Proliferação Celular
• Genes supressores de tumor codificam proteínas responsáveis pela supressão do crescimento
celular;
Diferenciação Celular e Supressores Tumorais 
Interrupção do crescimento no ciclo celular ou Apoptose
P-53
Antioncogênica
- Apoptose
- Parada do ciclo celular
- Envelhecimento Celular
- Resposta de Dano ao DNA
Diferenciação Celular e Supressores Tumorais 
Quase 50% dos processos malignos apresentam envolvimento com mutações nesse gene.
P-53
• Mutação ou deleção  Produção de produtos gênicos inativos;
• Análises moleculares que detectam mutações do DNA sérico de genes supressores;
• Ac’s contra proteínas supressoras anormais de tumor podem ser utilizados como
biomarcadores.
Diferenciação Celular e Supressores Tumorais 
• BRCA 1 e BRCA 2  Genes de suscetibilidade ou genes supressores de tumor.
• BRCA 1  Mutações são responsáveis por metade de todos os cânceres de mama hereditários.
Associação com Ca de ovário, cólon e próstata;
• BRCA 2  70% dos casos de Ca de mama hereditários não atribuídos ao BRCA 1; Ca de
mama masculino;
• Sequenciamentos destes genes e seus produtos são úteis como marcadores tumorais;
• Triagem e identificação de famílias ou indivíduos de alto risco.
Moléculas de Adesão e Metástase 
• Metástase – Inicia-se nas adjacências, depois invadem sistemas vasculares ou vasos linfáticos;
• Moléculas de adesão celular (integrinas, selectinas, caderinas) regulam muitas etapas do
processo metastático;
• Alterações no nível da expressão destas moléculas refletem o comportamento maligno da célula
tumoral;
• Aparecimento destas moléculas de adesão celular na circulação  Risco ou ocorrência de
metástases  Mau prognóstico.
Outros Marcadores 
• Hormônios – Ex. hCG;
• Proteínas Séricas;
• Enzimas e seus metabólitos – Ex. LDH, Fosfatase Alcalina;
• Podem ficar elevados em tumores em decorrência da elevada taxa de proliferação celular;
• Algumas doenças benignas também elevam esses marcadores  Não são adequados para
formulação de diagnóstico e realização de triagem;
• Mais apropriados para monitorização da resposta terapêutica;
Outros Marcadores 
• Exceção:
Fosfatase Alcalina  Várias isoformas
Isoforma placentária  relacionada a tumores de células
germinativas.
Uso específico no LCR de pacientes com massa na região pineal
para diagnóstico diferencial de Tumores de Células
Germinativas X Pinealoma.
Elevação fecha diagnóstico de Tumor de Células Germinativas.
Outros Marcadores 
• Proteínas ectópicas são frequentemente expressas no câncer;
Ex. Proteínas carcinoembrionárias  detectáveis em tecidos fetais e tumorais, mas não em
tecidos adultos normais;
• Concentração sérica Atividade tumoral e prognóstico;
• Não são adequadas para triagem;
• Importantes como testes adjuvantes no diagnóstico;
• Monitorização de terapêutica e detecção de recorrência.
- Não aparecem precocemente
- Reações cruzadas com proteínas normais em ensaios com anticorpos policlonais
Anticorpos Monoclonais e Marcadores Tumorais 
• Favoreceram a identificação de marcadores tumorais;
• Pequena área de uma estrutura proteica pode ser reconhecida, por exemplo (epítopo ou
determinante antigênico);
• Maior sensibilidade e especificidade que os ensaios que usam anticorpos policlonais.
Anticorpos Monoclonais e Marcadores Tumorais 
Aplicações Clínicas 
• Triagem
• Diagnóstico
• Predição do Prognóstico
• Avaliação de Resposta Terapêutica
Triagem 
• Exemplo:
PSA Sérico + EDR (Exame Digital do Reto);
Homens > 50 anos;
Combinação PSA + EDR é a abordagem mais barata para detecção de Ca de Próstata;
Triagem permite tratamento de Câncer potencialmente curávele confirmado ao órgão.
- Elevada especificidade tecidual do Ag + Elevada prevalência deste tipo de câncer
Diagnóstico 
• Muitos marcadores tumorais podem aparecer antes do estágio em que muitos procedimentos
físicos poderiam ser utilizados para detecção de câncer.
Prognóstico: Recorrência, Metástase e Sobrevida
• Avaliação da agressividade tumoral;
• Detecção de marcadores tumorais altamente associados com processos malignos e metástases
 Sugere tratamento sistêmico e rigoroso;
• Monitorização pós-cirúrgica  Sucesso da cirurgia e eficácia da quimioterapia
• A maioria dos marcadores tumorais se eleva de maneira progressiva quando um tumor sofre
metástase;
• Melhor avaliação de metástase: Proteases e Moléculas de Adesão (ainda avaliados nos tecidos
tumorais);
• Níveis elevados de algum marcador após a remoção cirúrgica do tumor:
-Remoção incompleta do tumor
- Recorrência do quadro
- Presença de metástase
Prognóstico: Recorrência, Metástase e Sobrevida
• Jamais confiar no resultado de um único teste;
• Na solicitação de acompanhamento, não se esquecer de solicitar o teste do mesmo laboratório
com o mesmo kit de análise;
• Ter certeza de que o marcador solicitado estava elevado antes da cirurgia;
• Considerar a meia-vida do marcador tumoral ao interpretar o resultado do teste.
Ex. PSA 30 dias para diminuir após ressecção cirúrgica da próstata.
Recomendações Para Solicitação dos Testes de Marcadores Tumorais 
• Considerar a solicitação de múltiplos marcadores para melhorar a especificidade e a
sensibilidade da pesquisa (heterogeneidade das células componentes da massa tumoral);
• Estar ciente da presença de marcadores ectópicos.
Recomendações Para Solicitação dos Testes de Marcadores Tumorais 
α-Fetoproteína (AFP)
- Importante proteína sérica fetal e uma das principais proteínas carcinoembrionárias;
- Sintetizada pelo saco vitelino e pelos hepatócitos . Em menor grau pelo TGI e pelos rins;
- Elevação no carcinoma hepatocelular primário, sendo o marcador sérico mais útil para diagnóstico
e tratamento desta doença;
- Elevação em alguns tumores germinativos derivados do saco vitelino (junto ao hCG – diagnóstico
diferencial);
- Transitoriamente elevada na gravidez e em doenças hepáticas benignas.
Marcadores Tumorais Individuais 
Fatores Angiogênicos
- A Angiogênese é importante na patogênese de crescimento rápido e metástase;
- Fator de crescimento ácido e básico de fibroblastos (bFGF), Angiogenina, Fator de Crescimento
Endotelial Vascular (VEGF);
- Alguns tumores já apresentam descritos reflexos do aumento destes biomarcadores com impacto na
sua evolução.
Marcadores Tumorais Individuais 
Angiogênese – Formação de vasos sanguíneos in situ, envolvendo processos ordenados de migração,
proliferação e diferenciação de células vasculares.
β2-Microglobulina (β2-M)
- Corresponde à cadeia leve constante do antígeno de histocompatibilidade humano (HLA), expresso
na superfície de grande parte das células nucleadas;
- É eliminada no líquido extracelular e aumenta não só em tumores maciços, mas também em
doenças linfoproliferativas;
- A concentração sérica correlaciona-se com atividade linfocítica  marcador satisfatório em
processos malignos envolvendo células B;
- No LCR os níveis são úteis para detecção de metástases no SNC;
- Níveis de β2-Microglobulina elevados em 75% dos casos de Mieloma Múltiplo.
Marcadores Tumorais Individuais 
Antígeno Carcinoembrionário (CEA)
- Primeira das chamadas proteínas carcinoembrionárias. Descoberta em 1965 por Gold e Freedman;
- Marcador tumoral mais utilizado para câncer no TGI;
- Pode elevar-se também em outros tipos de cêncer (pulmão, mama);
- Estudo deste marcador permitiu várias descobertas sobre a utilidade dos marcadores tumorais, de
modo geral;
- Metabolização hepática do CEA  Dano hepático compromete depuração, leva a aumento na
circulação. Limitação para uso em decisões clínicas isoladamente e como exame de triagem.
Marcadores Tumorais Individuais 
CA 15-3 e CA 27-29
- Antígenos que correspondem a sequências de mucinas chamadas mucinas epiteliais polimórficas;
- Frequentemente superexpressas nas superfícies celulares de células glandulares malignas, como no Ca de
mama;
- Quantidades crescentes são liberadas na circulação;
- CA 15-3 está presente em uma série de adenocarcinomas, como de mama, cólon, pulmão, ovário e pâncreas.
Bastante usado para monitorar evolução clínica de pacientes com câncer de mama metastático;
- CA 15-3 pode elevar-se também em hepatites crônicas, cirrose hepática, tuberculose e LES;
- CA 27-29 é levemente mais sensível para câncer de mama. Ambos os marcadores são aprovados pela FDA
para monitorar Ca de mama avançado ou recorrente.
Marcadores Tumorais Individuais 
CA 19-9, CA 50 e CA 19-5
- CA 19-9 pode estar elevado em pacientes com Ca colorretal, gástrico e pancreático;
- CA 50 e CA 19-5 complementam o uso do CA 19-9 em carcinomas pancreáticos e outros carcinomas;
- Em pacientes com hepatopatias benignas podem ocorrer resultados falso-positivos, possivelmente
atribuídos a colestases.
Marcadores Tumorais Individuais 
CA 125
- Expresso por mais de 80% dos carcinomas ovarianos epiteliais;
- Pacientes submetidos a quimioterapia podem apresentar um falso declínio deste antígeno. Assim, um
resultado negativo nem sempre descarta a recorrência do tumor;
- CA 125 é também usado para acompanhamento de tumores uterinos (>60% estão elevados) e tumores
benignos, inclusive na endometriose;
Marcadores Tumorais Individuais 
Calcitonina
- Pode ficar elevado em pacientes com alta taxa de renovação (turnover) óssea, associada com
metástases esqueléticas;
- Pode sofrer aumento ectópico em carcinomas broncogênicos e no carcinoma medular da tireoide.
Marcadores Tumorais Individuais 
Hormônio que reduz os níveis de cálcio no plasma. Ação contrária ao PTH
Gonadotrofina Coriônica Humana
- Hormônio glicoproteico sintetizado se secretado por células trofoblásticas placentárias;
- Altos níveis de hCG podem ser encontrados em tumores trofoblásticos, coriocarcinoma e tumores
testiculares;
- Em outros tipos de câncer pode ocorrer a produção ectópica do Beta-hCG livre (ex. tumores
endócrinos pancreáticos).
Marcadores Tumorais Individuais 
Oncoproteína HER2/neu
- Proteína transmembrânica;
- Elevada no soro de pacientes com diversos tipos de câncer de células epiteliais (mamário, pulmonar,
gástrico, prostático, colorretal e ovariano);
- Ca de mama é um importante marcador prognóstico e preditivo;
- Aumento no Ca de mama relacionado ao aumento do volume tumoral, grau do tumor e
positividade dos linfonodos (Estadiamento TNM);
- Ca de mama Níveis séricos correlacionam-se com resposta à quimioterapia.
Marcadores Tumorais Individuais 
p53
- Fosfoproteína nuclear que funciona como um regulador negativo de crescimento celular;
- Atua como supressor tumoral  Induz a expressão de produtos gênicos responsáveis pela inibição
ou interrupção dos processos de crescimento e proliferação celulares;
- Sabe-se que o gene responsável pela codificação desta proteína sofra mutação em cerca de metade
de quase todos os tipos de cânceres de variados tecidos;
- Meia-vida curta (20 minutos) não permite detecção sanguínea;
- Técnicas moleculares detectam mutação no gene p53.
Marcadores Tumorais Individuais 
Peptídeo Relacionado ao Paratormônio (PTH-RP)
- Elevado na maioria dos pacientes com hipercalcemia associada ao câncer;
- Mensuração deste analito é útil no diagnóstico diferencial de hipercalcemia relacionada à
malignidade e relacionada com hiperparatireoidismo primário e toxicidade da vitamina D;
- Pacientes com função renal comprometida, mas sem hipercalcemia ou câncer podem apresentar
concentrações plasmáticas elevadasde PTH-RP.
Marcadores Tumorais Individuais 
Antígeno Prostático Específico (PSA)
- É uma protease de serina sintetizada exclusivamente nas células epiteliais da glândula prostática;
- Receptor androgênico regula a expressão do PSA nessas células;
- Alto grau de especificidade tecidual  Marcador mais utilizado até o momento;
- Valor normal: 0 a 4 ng/mL;
- Hiperplasia prostática benigna, prostatite aguda também elevam PSA;
Marcadores Tumorais Individuais 
Antígeno Prostático Específico (PSA)
- Excelente marcador na triagem, diagnóstico, predição de risco de câncer e recorrência;
- Sociedade Americana de Câncer e Associação Americana de Urologia recomendam triagem anual
com PSA em homens acima dos 50 anos de idade;
- Monitoramento de prostatectomia cirúrgica;
- Ressecção completa  Níveis indetectáveis de PSA;
- Qualquer aumento após prostatectomia Recorrência ou metástase.
Marcadores Tumorais Individuais 
Teste do Sangue Oculto
- Teste inespecífico  Triagem de tumor colônico;
- Se positivo Colonoscopia;
- Sangue nas fezes pode ter outras causas: hemorroidas, colites, diverticulite, traumatismos na região
perianal;
- Falso-positivos Fatores exógenos (fibras de carnes) – Avaliar metodologia e dieta.
Marcadores Tumorais Individuais