resumo imunidade celular

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Imunidade celular
(Resumo do assunto até pag.4)
Imunidade adaptativa 
A imunidade celular é um dos mecanismos da imunidade adaptativa.
Existem dois tipos de resposta imune adaptativa, denominada imunidade humoral e imunidade celular, as quais são mediadas por diferentes componentes do sistema imunológico e cuja função é eliminar diferentes tipos de microrganismos.
Imunidade celular
Também denominada imunidade mediada por células, mediadas pelos linfócitos T. 
Os microrganismos intracelulares, coo os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam no interior dos fagócitos e de outras células do hospedeiro, onde são inacessíveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infecções constitui uma função da imunidade celular, que promovem destruição dos microrganismos que residem nos macrófagos ou a destruição das células infectadas para eliminar os reservatórios da infecção. 
A imunidade adaptativa 
O sistema imune adaptativo utiliza três estratégias principais para combater a maioria dos organismos
Os anticorpos secretados ligam sues micro-organismos extracelulares, bloqueiam sua capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem sua ingestão e subsequente destruição pelos fagócitos. Esse é o mecanismo da resposta humoral.
As células T auxiliares aumentam a capacidade microbicida dos fagócitos, que ingerem os micro-organismos e os destroem.
Os linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas por micro-organismos que são inacessíveis aos anticorpos e a destruição fagocítica.
Esses dois últimos são mecanismos da imunidade celular 
O objetivo da resposta adquirida consiste em ativar um ou mais desses mecanismos de defesa contra micro-organismos diversos que podem estar em diferentes localizações anatômica, como o lúmen intestinal, a circulação ou dentro de células.
Todas as respostas imunes adaptativas desenvolvem-se por etapas, e cada etapa corresponde a reações especificas dos linfócitos. 
Primeira etapa: captura e apresentação dos antígenos microbianos
Como o número de linfócitos virgens específicos para qualquer antígeno é muito pequeno, e a quantidade do antígeno disponível também pode ser pequena, são necessários mecanismos especiais para capturar os micro-organismos, concentrar seus antígenos na localização correta e presentear os antígenos a linfócitos específicos. As células dendríticas são as células apresentadoras de antígeno (APC) que apresentam os peptídeos microbianos aos linfócitos T CD4 e CD8 virgens, iniciando respostas imunológicas adquiridas aos antígenos proteicos. As células dendríticas localizadas nos epitélios e nos tecidos conjuntivos capturam os micro-organismos, digerem suas proteínas em peptídeos e expressam, em sua superfície, os peptídeos ligados a moléculas MHC, isto é, as moléculas especializadas de apresentação de peptídeos ao sistema imune adaptativo. As células dendríticas transportam sua carga antigênica até ao gânglio (linfonodos) satélites e estabelecem residência nas mesmas regiões dos gânglios linfáticos por ondes os linfócitos T virgens recirculam continuamente. Dessa maneira, a probabilidade de um linfócito com receptores de antígenos entrar em contato com esse antígeno e acentuadamente aumentada pela concentração do antígeno em uma forma identificável da localização anatômica correta.
Segunda etapa: reconhecimento dos antígenos pelos linfócitos
Existem linfócitos específicos para um grande número de antígenos antes mesmo da exposição ao antígeno e, quando um antígeno entra no hospedeiro, seleciona células especificas e as ativa. 
A ativação dos linfócitos virgens exige o reconhecimento de complexos peptídeos MHC apresentados pelas células dendríticas. a natureza do complexo que ativa as células T (isto é, peptídeos ligados a molécula MHC) a segura que esses linfócitos possam interagir apenas com outras células (visto que as moléculas MHC são proteínas de superfície celular), e não com o antígeno livre .essa característica é necessária visto que todas as funções dos linfócitos T dependem de suas interações físicas com outras células .para responder , as células T precisam reconhecer não apenas os antígenos , mas também outras moléculas, denominadas coestimuladoras , que são induzidas pelos micro-organismos a serem expressas nas superfícies das APC. O reconhecimento do antígeno fornece especificidade a resposta imunológica, e a necessidade de coestimulação assegura que as células T respondam a micro-organismo, e não a substancias inofensivas 
Imunidade celular: ativação dos linfócitos T, e eliminação dos micro-organismos intracelulares 
Os linfócitos T CD4 auxiliares ativados proliferam e diferenciam se em células efetoras cujas funções são mediadas, em grande parte, por citocinas secretadas, uma das respostas mais iniciais das células T auxiliares CD4 é a secreção da citocina, a interleucina 2 (IL-2). A IL-2 é um fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígenos e que estimula a sua proliferação (expansão clonal). Parte da progênie diferencia-se em células efetoras, que podem secretar diferentes conjuntos de citocinas e, assim, desempenhar diversas funções. Muitas dessas células efetoras deixam os órgãos linfoides em que foram geradas e migram para os locais de infecção e inflamação que a acompanha. Quando esses efetores diferenciados são novamente expostos a micro-organismos associados as células, são ativados para desempenhar as funções responsáveis pela eliminação dos micro-organismos. Algumas células T efetoras da linhagem de células auxiliares CD4 secretam citocinas que recrutam leucócitos e que estimulam a produção de substancias microbicidas nos fagócitos. Por conseguinte, essas células T auxiliares ajudam os fagócitos a destruir os patógenos outras células T efetoras CD4 secretam citocinas que estimulam a produção de uma classe especial de anticorpo, denominada imunoglobulina E (IgE), e ativam leucócitos denominados eosinófilos, que são capazes de matar parasitas que podem se demasiados grandes para serem fagocitados. Algumas células T CD4 auxiliares permanecem nos órgãos linfoides e estimulam as respostas das células B.
Os linfócitos CD8 ativados proliferam e diferenciam –se em linfócitos T citotóxicos (CTL), que destroem as células que contem micro-organismos no citoplasma. Esses micro-organismos podem ser vírus infectando vários tipos de células, ou bactérias que são ingeridas pelos macrófagos, mas que escapam das vesículas fagocíticas para o citoplasma. Ao destruir as células infectadas os CTL eliminam os reservatórios dentro da infecção 
 Memoria imunológica 
 Uma resposta imunológica efetiva elimina os micro-organismos que iniciaram a resposta. Segue se então uma fase de contração, em que os clones de linfócitos escondidos morrem e a homeostasia é restaurada.
 A ativação inicial doa linfócitos gera células de memória de vida longa, que podem sobreviver anos após a infecção as células de memória são mais efetivas no combate aos micro-organismos do que os linfócitos T virgens , visto que, as células de memória representam reservatório expandido de linfócitos específicos para um determinado antígeno (mais numerosos que as células virgens especificas para o antígeno) e respondem mais rapidamente e de modo mais efetivo contra o antígeno do que as células virgens. Esta é a razão pela qual a geração de respostas de memória constitui outra mata importante da vacinação. 
 Ativação dos linfócitos T
 O objetivo da ativação das células T é gerar, a partir de um pequeno pool de linfócitos virgens com receptores determinados para qualquer antígeno, um grande número de células efetoras funcionais capazes de eliminar esse antígeno caso ele seja reintroduzido. A célula T é altamente especifica em relação ao antígeno que promove a resposta. Tanto a ativação inicial das células virgens quanto as frases efetoras das respostas imune adaptativas mediadas pelas células T são desencadeadas pelo reconhecimento do antígeno através dos receptores de antígenos dos linfócitos T.
A ativaçãodoa linfócitos T virgens ocorre principalmente nos órgãos linfoides secundários (linfonodos), pelos quais essas células normalmente circulam e onde podem encontrar os antígenos apresentados pelas células dendríticas maduras. 
Os linfócitos T com diversas especificidades são geradas no timo antes da exposição ao antígeno. Os linfócitos T virgens, que não foram reconhecidos e responderam aos antígenos, circulam por todo o corpo em estado de repouso e adquirem habilidades funcionais potentes apenas depois de terem sido ativados. Essa ativação dos linfócitos virgens ocorre em órgão linfoides especializados, onde os linfócitos virgens e as APC se encontram. Antígenos proteicos que cruzam as barreiras epiteliais ou são produzidos nos tecidos são capituladas por células dendríticas imaturas e transportados para os gânglios linfáticos. Os antígenos que entram na circulação podem ser capitulados pelas células dendríticas no baço. Se esses antígenos forem produzidos por micro-organismos ou administrados com coadjuvantes (como nas vacinas), a resposta imune nata resultante leva à ativação das células dendríticas e a expressão de coestimuladoras, como as proteínas B7. As células dendríticas que encontram micro-organismos e internalizaram seus antígenos começam a amadurecer e migram para zonas de células T doa gânglios linfáticos regionais. As células T virgens e as células dendríticas são atraídas paras zonas de células T dos órgãos linfoides secundários por quimosinas produzidas nessas áreas, que ativam o receptor de quimosina CCR7 nas células. No momento que as células dendríticas maduras atingem as áreas da célula T, elas exibem não só apenas peptídeos derivados dos antígenos acoplados ´´á moléculas MHC como também expressam os coestimuladoras. Quando uma célula virgem de especificidade correta reconhece os complexos de peptídeos MHC e recebem sinais coestimuladores das células dendríticas, esse linfócito virgem é ativado. 
O reconhecimento do antígeno e outros estímulos ativadores induzem várias respostas: a secreção de citocinas nas células T; a proliferação dos linfócitos específicos ao antígeno levando ao aumento do número de clones de células especificas ao antígeno (chamada de expansão clonal): e a diferenciação das células virgens em linfócitos efetores e de memoria 
As células T efetoras reconhecem os antígenos nos órgãos linfoides ou nos tecidos não linfoides periféricos e são induzidas a cumprir funções responsáveis pela eliminação doa micro-organismo e, nos estados patológicos, pela inflamação e o dano ao tecido sempre que as células virgens são ativadas principalmente nos órgãos linfoides, as células efetoras diferenciadas podem funcionar em qualquer tecido o processo de diferenciação das células virgens para efetoras é associado à aquisição da capacidade de realizar as suas funções especializadas e à habilidade de migra para qualquer local de infecção ou inflamação . Nesses locais, as células efetoras encontram novamente o antígeno para o qual são especificas e montam uma resposta capaz de eliminar a fonte do antígeno. As células CD$ efetoras da linhagem auxiliar são classificadas em vários subtipos com base nos seus perfis e funções das citocinas. Algumas dessas células auxiliares diferenciadas expressam moléculas de membrana e secretam as citocinas que ativam (ajudam) os macrófagos a matar os micro-organismos fagocitados; outras secretam citocinas que recrutam leucócitos e assim estimulas a inflamação; e outras ainda permanecem nos órgãos linfoides e ajudam as células B a se diferenciarem em células que secretam anticorpos. Os linfócitos T citotóxicos CD8, células efetoras da linhagem CD8, destroem células infectadas e células tumorais que expressam antígenos associados ao MHC de classe 1. 
 As células T de memória que são geradas pela ativação da célula T são células de vida longa, com a capacidade elevada de agir contra o antígeno. Essas células estão presentes no conjunto de linfócitos circulantes e são abundantes nos tecidos de mucosa e na pele, bem como nos órgãos linfoides. Depois que a resposta da célula T cessa, existem muitas outras células de memória do clone correspondente que persistem, em número maior que as células T virgens antes da resposta. Essas células de memória respondem rapidamente ao encontro subsequente com o antígeno e geram novas células efetoras que eliminam o antígeno. 
As respostas das células T declinam depois eu antígeno é eliminado pelas células efetoras. Esse processo de contração é importante para que o sistema imunológico retorne ao estado de equilíbrio ou homeostasia. Ele ocorre principalmente porque a maioria das células T efetoras ativadas pelo antígeno morrem por apoptose, porque, à medida que o antígeno é eliminado, os linfócitos são privados dos estímulos de sobrevivência que normalmente são fornecidos pelo antígeno, coestimuladores e citocinas produzidas durante a resposta inflamatória ao antígeno 
Sinais de ativação dos linfócitos T
A proliferação dos linfócitos. T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requer o reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas que são produzidas pelas próprias células T, pelas APC e por outras células no local de reconhecimento do antígeno. 
Reconhecimento do antígeno 
O antígeno é sempre o primeiro sinal necessário para ativação de linfócitos, garantindo que a resposta imune resultante permaneça especifica ao antígeno. Uma vez que os linfócitos T CD4 e CD8 reconhecem os complexos de peptídeos MHC exibidos pelas APCs, eles podem responder aos antígenos proteicos ou os agentes químicos ligados ás proteínas. Além dos peptídeos reconhecidos pelo receptor de célula T que são exibidos pelas moléculas de MHC, várias outras proteínas de superfície da célula T participar do processo de apresentação da célula T. isso inclui moléculas de adesão que estabilizam a interação das células T com as APC, e os coestimuladores. 
A ativação das células T virgens requer o reconhecimento do antígeno apresentado pela célula dendríticas. No s órgão linfoides as células dendríticas presentam peptídeos derivados dos antígenos proteicos endocitados em associação das moléculas de MHC da classe II para as células T CD4 virgens e peptídeos derivados das proteínas citosólicas exibidas pelas moléculas da classe I para as células T CD8
Papel dos coestimuladores na ativação das células T
A plorifereaçao estimulaçao das celulas virgens requer sinais fornecidos por molecilas das APC chamadas de coestimuladoras, alem dos sinais induzidos pelos antigenos as APC devem expressar moleculas alem do antigeno exigido para a ativaçao da celula T. essas moleculas são chmadas de coestimuladores e o’’ segundo sinal’’ para a tivaçao da celula T é chamado de coestimulaçao, pois funciona junto com o antigeno (‘’ sina 1’’)para estimular as celulas T.na ausencia da coestimulaçao as celulas T que encontram seus antigenos não respondem ,e entram em estado de não responsividade chamado de anergia , ou morrem por apopitose 
A via coestimuladora da ativaçao das celulas T mais conhecida envolve o receptor de superficie das celulas T, os CD28, que se liga á moleculas coestimuladoras B71 (CD80) B72 (CD86) expressa nas APC ativadas 
 Respostas funcionais dos linfócitos T
 Alterações nas moléculas de superfície durante a ativação da célula T
 Depois da ativação, ocorrem alterações características na expressão de várias moléculas de superfície nas células T, que são mais bem definidas nas células T CD4 auxiliares 
 Expansão clonal das células T
A proliferação da célula T em resposta ao reconhecimento do antígeno é mediada principalmente por uma combinação dos sinais do receptor do antígeno, coestimuladores e fatores de crescimento autócrinos principalmente a IL2 
 Diferenciação das células T CD4 em células efetoras Th1 Th2 e Th17
Existem três subtipos distintos de células T CD4 chamados de Th1, Th2 e Th17, que funcionam na defesa do hospedeiro contra diferentes tipos de agentes infecciosos e estão envolvidos em tiposdiferentes de lesão ao tecido nas patologias imunomediadas.
As características que definem os tipos diferenciados das células efetoras são as citocinas que eles produzem, os fatores de transcrição que eles expressam e as alterações epigenéticas nos loci do gene da citocina 
Diferenciação das células T CD8 em linfócitos T citotóxicos 
A ativação completa das células T cD8 virgens e a sua diferenciação em CTL funcionais e células de memória podem exigir a participação das células T CD4 auxiliares 
A diferenciação das células T CD8 em CTLs efetoras envolvem a aquisição de maquinaria necessária para destruir as células alfa. A característica mais importante da diferenciação da CTL é o desenvolvimento de grânulos citoplasmáticos que contem proteínas, incluindo a perforina e granzinas cuja função é destruir outras células. 
Desenvolvimento das células T da memoria 
As respostas imunes mediadas pelas células T a um antígeno usualmente resultam na geração de células T de memória especificas para esse antígeno, as quais podem persistir por anos, ou mesmo por toda a vida.
Propriedades das células da memoria 
As propriedades que definem as células T de memora são a sua capacidade de sobreviver em um estado quiescente depois que o antígeno é eliminado e de montar respostas melhores e mais rápidas aos antígenos quando comparadas ás células virgens.
O número das células T de memória especificas para qualquer antígeno é maior que o número de células virgens especificas para o mesmo antígeno. 
As células de memória expressam níveis elevados de proteínas antiapoptóticas, que podem ser responsáveis pela sua sobrevivência prolongada 
As células de memória são submetidas a um baixo nível de proliferação e essa capacidade de se autorrenovar pode contribuir para a vida longa do pool 
A manutenção das células de memória depende das citocinas, mas não requer o reconhecimento do antígeno. A citocina mais importante é a IL7.
Os loci do gene para as citocinas e outras moléculas efetoras podem ser mantidas em uma configuração acessível nas células de memoria 
Declínio das respostas das células T
A eliminação do antígeno leva à contração da resposta da célula T, e esse declínio é responsável por manter a homeostasia do sistema imune.
Mecanismos efetores da imunidade mediada por células 
Tipos de reações imunológicas mediadas por células 
A linhagem das células efetoras T CD4 liga o reconhecimento especifico dos micro-organismos com o recrutamento e a ativação de outros leucócitos que destroem os micro-organismos (fig10.a)
A resposta imunológica adaptativa aos micro-organismos que são fagocitados e vivem dentro dos fagossomos dos macrófagos é mediada pelas células Th1, que reconhecem antígenos microbianos a ativam os fagócitos para destruir os micro-organismos ingeridos 
A resposta aos micro-organismos extracelulares, incluindo muitos fungos e bactérias, é mediada pelas células Th17. 
A resposta aos parasitas helmintos é mediada pelas células Th2
A resposta imunológica adaptativa aos micro-organismos que infetam o citoplasma e se replicam nele dos diversos tipos de células, incluindo as células não fagocíticas, é mediada pelos linfócitos citotóxicos T CD8, que matam as células infectadas e eliminam os reservatórios de infecção (fig. 10.1b)
A inflamação dependente da célula T pode danificar os tecidos normais. 
Migração dos linfócitos T efetores para os sítios de infecção 
 Algumas células T efetoras saem dos órgãos linfoides, onde elas foram geradas, e preferencialmente se abrigam em sítios de infecção nos tecidos periféricos, onde elas são necessárias para eliminar micro-organismos durante a faze efetora das respostas imunológicas adaptativas 
Funções efetoras das células T CD4 auxiliares
Recrutamento de outros leucócitos 
Ativação dos leucócitos recrutados
Amplificação da resposta 
Regulação negativa da resposta 
Funções das células T h1 
A principal função das células T h1 é ativar os macrófagos para ingerir e destruir os micro-organismos 
O IFN-ỿ é a principal citocina de ativação de macrófagos e tem funções críticas na imunidade contra os micro-organismos intracelulares. 
 Funções das células T h2 
 As células T h2 estimulam as reações mediadas por IgE e eosinófilos que servem para erradicar infecções helmínticas
A IL4 é o maior estimulo para a produção de anticorpos IgE e para o desenvolvimento das células T h2 de células T CD4 auxiliares 
A IL5 é em ativador de eosinófilos serve como ligação principal entre a ativação das células T e a inflamação eosinofilica. As principais ações da IL5 são ativar eosinófilos maduros e estimular o crescimento e a diferenciação de eosinófilos.
Função das células T h17
 As células T h17 secretam citocinas que recrutam leucócitos, principalmente neutrófilos, para os sítios de infecção 
A IL7 induz as reações inflamatórias ricas em neutrófilos e estimula a produção de substancias antimicrobianas.
A principal função efetora das células Th17 é induzir a inflamação neutrofilica, que serve para destruir bactérias e fungos extracelulares 
Funções efetoras dos linfócitos T citotóxico CD8 
O CTL CD8 elimina os micro-organismos intracelulares principalmente com a morte das células infectadas (fig. 10.1b)
Mecanismos de citotoxicidade mediada por CTL 
 A morte mediada por CTL envolve o reconhecimento especifico das células alvo e a entrega de proteínas que induzem a morte celular 
Reconhecimento do antígeno e ativação de CTL
 O CTL se liga e reage a célula alvo usando receptor antigênico, correceptor (CD8) e moléculas de adesão 
Destruição das células alvo por CTL 
 Dentro de poucos minutos em que o receptor do antígeno de um CTL está reconhecendo seu antígeno em uma célula alvo, a célula alvo passa por mudanças que a induzem a morrer por apoptose
As proteínas citotóxicas nos grânulos do CTL (e as células NK) incluem a granzina e a perforina. As granzinas a, b e c são proteases serinas que clivam as proteínas depois dos resíduos de aspartato. A perforina é uma molécula que perturba a membrana, formando poros aquosos por meio dos quais as granzinas entram 
 Papeis do CTL CD8 na defesa do hospedeiro 
Em infecções por organismos intracelulares a atividade de morte do CTL é importante para erradicação do reservatório de infecção 
A destruição das células infectadas por CTL é numa causa da lesão tecidual em algumas doenças.
Funções de outros subgrupos de células T
As células T-gama-delta e as células NKT são pequenas populações de linfócitos que expressam receptores de antígenos de diversidade limitada e reconhecem uma ampla variedade de antígenos, incluindo os peptídeos e pequenas moléculas (células delta gama) e lipídeos (células NKT). Algumas dessas células estão localizadas nos epitélios e credita-se que respondam contra antígenos microbiais conservados. As funções dessas células não estão bem definidas.