Aula metabolismo de lipídios

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Metabolismo de Lipídios
NUMP – NÚCLEO DE MONITORIA PARALELA
MÓDULO III – METABOLISMO (Profª Taíse peneluc)
Maria Luiza Mac-Allister & Rafael Jabar
Estrutura dos TAGs
Classificação da cadeia
Curta, média, longa
Saturada, insaturada
Reação de esterificação
Reação de esterificação
Esteroides
São os precursores do colesterol e derivados
Hormônios
Vitaminas
Bile – por onde será feita a excreção
Absorção e ação enzimática
Feita por lipases, que podem ser ácidas ou básicas
Básicas – Atuam no intestino delgado (duodeno) e são altamente potentes 
Ácidas – Atuam na boca e no estômago e possuem menor contribuição
Lipases Ácidas
São encontradas e possuem ação na boca e no estômago
Digerem apenas TAGs de cadeia média e curta, convertendo-os em DAG e AG curtos e médios
AG de cadeia curta e media vão direto pela veia porta hepática associada a proteína de transporte
Atuam mais nos lactantes
Lipases Básicas
Atuam no duodeno e são capazes de converter os TAG de cadeia longa em 2 AG e um 2-MAG, que serão empacotados pela apoproteína B-48
Os produtos e o colesterol serão absorvidos pelo enterócito e sofrerão a REESTERIFICAÇÃO no REL
Daqui, serão transportados para os vasos linfáticos pela estrutura do quilomícron nascente
Resumo
Regulação hormonal
Depende de 3 fatores – secreção enzimática, regulação do PH e motilidade
Hormônios: gastrina, secretina e colecistoquinina
Estômago, pâncreas e duodeno
Regulação hormonal
GASTRINA
SECRETINA
HCO3-
COLECISTOQUININA
LIPASE
PANCREÁTICA
BILE
Transporte do colesterol e lipoproteínas
Lipoproteínas
Transportadas pelo plasma – Quilomícrons e proteínas densas (VLDL, LDL e HDL)
Quilomícron – dieta
Proteínas plasmáticas – fígado
Estrutura das lipoproteínas
Cada lipoproteína vai ter uma proteína de identidade (constituinte)
B48, B100, ApoA
O HDL possui proteínas especiais – ApoCII e a ApoE, que serão doadas as outras lipoproteínas
Estrutura da Lipoproteína
Síntese do Quilomícron
Transformação do Quilomícron
O quilomícron recebe as apoproteínas do HDL
ApoCII – Ativação da lipase lipoproteica (LPL)
ApoE – Reconhecimento pelo fígado (receptores de membrana)
HDL
HDL
Apo CII
Apo CII
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-48
Apo B-48
Apo A
Quilomícron
Nascente
Quilomícron
Maduro
 
Transformação de Quilomícrons
HDL
HDL
Apo CII
Apo CII
Apo E
Apo E
Apo A
Apo B-48
Apo B-48
Apo A
Quilomícron
Maduro
Quilomícron
Remanescente
 
Transformação dos Quilomícrons
Destino do Quilomícron
Tá, mas e a VLDL entra aonde?
A VDLD vai ser sintetizada no REL do fígado, com o empacotamento de colesterol, fosfolipídios e proteínas do RER
Necessita da MTP para se formar
O transporte e a interação com a LPL é semelhante ao que ocorre com o quilomícron 
Quilomícron VS VLDL
A VLDL é mais densa que o quilomícron, pois possui menor quantidade de TAGs e maior de proteínas
Enquanto uma é proveniente do fígado (VLDL) o outro é proveniente da dieta
A VLDL recebe colesterol esterificado e retorna ao fígado sob forma de LDL, enquanto o quilomícron recebe a ApoE do HDL e retorna como quilomícron remanescente
Quilomícron VS VLDL
ENTERÓCITO
ApoC2
ApoE
QM
QR
LIPASE LIPOPROTEICA
LPL ADIPÓCITO = ARMAZENAMENTO DE TAG
LPL MÚSCULO =ENERGIA
QN
HDL
FÍGADO
GLICEROL+COLESTEROL
GLICEROL + 
COLESTEROL+
A.G
VLDL
Transformação do VLDL
Metabolismo do HDL
Pode ser formado a partir do fígado (nascente), brotamento de apoproteínas a partir do quilomícron e da VLDL provenientes da ação da LPL, ou da apoproteína A desprendida dos outros circulantes
O nascente se transforma em maduro a medida em que recebe CE e fosfolipídios
O HDL é o único que possui LCAT, que esterifica o colesterol
Atua no processo de transporte reverso do colesterol
Importante para impedir a formação de placa de ateroma
Metabolismo do HDL
Metabolismo do HDL
HDL NASCENTE
LCAT
HDL MADURO
HDL INTERMEDIÁRIO
LDL
VLDL
TAG
CE
ADRENAL
MUSCULO
C-OH
FÍGADO
CETP
Destino do HDL
A principal forma de retirado do HDL do sangue são os receptores scavenger SR-B1
Podem estar em vários tecidos 
C-OH e CE são transferidos para a célula e devolvem o HDL para o sangue
Receptores scavenger e as
placas de ateroma
Os receptores estão presentes nos macrófagos – são capazes de reconhecer as moléculas de LDL modificadas oxidativamente
SR-A1 e SR-A2
Macrófagos cheios de lipídios = células espumosas
Aterosclerose
Mobilização de AG
Depende da concentração de glicose no sangue, ou seja, da insulina e do glucagon
A resposta do glucagon é catabólica
A resposta da insulina é anabólica
Obs** AG→TG/VLDL
Resposta catabólica
Depende da ativação da proteína G no adipócito por ação do glucagon, que consequentemente ativa a adenilato ciclase
Conversão do ATP em AMPC
Ativação da PKA (proteína quinase dependente de AMP-clíclico
PKA → perilipinas → englobamento de TAG → lise dos TAGs
PKA → LHS → lise de TAGs (1 e 3) → Glicerol + AG
Resposta Anabólica
O aumente de glicose no sangue promove a liberação de insulina, que por sua vez estimula a ativação da fosfatase
A fosfatase presente no adipócito retira o fosfato da LHS, desativando-a
Não havendo mais a ação da LHS, agora há a síntese de AG
Transporte e destino
dos AG e glicerol
Os AG produtos do metabolismo no adipócito serão enviados para o sangue associado a albumina
O glicerol será transportado pelo plasma
A albumina, então levará esses ácidos graxos para sistemas que podem realizar a β-oxidação (fígado, músculo)
O glicerol vai ser encaminhado pro fígado para a formação de G-3-P, que poderá ser convertido em DHAP
Esse DHAP pode seguir 3 caminhos: ressíntese de TAG (fígado), ir para a glicólise (síntese de piruvato) ou seguir para a rota de gliconeogênese
Transporte de AG
Intracelular
O AG pode entrar na célula de duas formas: Flip-flop ou via proteína FATP
Dentro da célula, existe uma proteína (FABP) que irá distribuir os AG para organelas específicas dependendo do tipo de cadeia que ela tem
Ácidos graxos de cadeia média, longa e curta ou insaturada seguirão para a mitocôndria para realizar β-oxidação
Cadeia ramificada e de cadeia muito longa, seguirão para o peroxissomo para realizar α-oxidação e depois ir para a mitocôndria para fazer β-oxidação
Ativação dos AG
Antes de entrar em qualquer organela o AG terá que se transformar acil-CoA-graxo
ÁCIDO GRAXO
ACIL-COA-GRAXO
ATP
COA
ACIL-COA-SINTETASE
P + PPi
β- OXIDAÇÃO
Transporte de AG de
Cadeia Longa
Depende de proteínas presentes na mitocôndria
Carnitina Acil transferase – auxilia a entrada do acil-coA-graxo no espaço intermembrana e troca o Acil-CoA pela carnitina (acil-carnitina- graxo)
Carnitina – promove a passagem do novo complexo para a matriz através da translocase
Existe outra carnitina transferase na membrana interna que troca novamente a carnitina pelo CoA e a devolve através da translocase
β–Oxidação
β–Oxidação
O saldo final de todas a oxidações ocorridas será dado pelo FAN – Ativação (2 ATPs)
Síntese de Corpos
Cetônicos
É iniciada quando há uma hipoglicemia e estimulação do pâncreas a liberar glucagon
Glucagon então inicia o recrutamento de AG no adipócito e os envia para o fígado
O fígado realiza a síntese e encaminha os CC principalmente para o músculo
Hálito cetônico e metabolização de CC no SNC são decorrentes de cetonemia
Síntese de Corpos
Cetônicos
Aumento da concentração de Acetil-CoA decorrente da oxidação de AG leva ao desvio do Ciclo de Krebs e esse Acetil-CoA vai para a síntese de CC
Tem muito Acetil-CoA MESMO!!
Síntese de Corpos
Cetônicos
Síntese de Corpos
Cetônicos
Acetil-CoA + Acetil-CoA = Acetoacetil-CoA (Tiolase)
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA = HMG-CoA (HMG-CoA sintase)
HMG-CoA Acetoacetato
HMG-CoA LIASE
Síntese de Corpos
Cetônicos
O acetoacetato pode ser convertido em β-OH-butirato
Caem na corrente sanguínea
Oxidação/Descarboxilação
Utilização dos CC
Para utilizar o β-OH-butirato, primeiro ele precisa ser convertido a acetoacetato novamente através do NADH+
O acetoacetato, por sua vez, vai ser convertido de volta em Acetoacetil-CoA através da doação de um CoA do Succinil-CoA (Ciclo de Krebs)
O desvio do Ciclo de Krebs (CK) gasta 1 ATP!
O outro Acetil-CoA não vem de desvio, ele já vem pronto do músculo
Os Acetis-CoA formados então seguirão de volta para o CK
Cetoacidose Diabética
Indivíduos diabéticos possuem uma manutenção dos altos níveis de glicose no sangue
Deficiência de insulina (DM1)
Favorecimento de processos catabólicos, como lipólise, proteólise e glicogenólise
Quebra dos TAG → Acetil-Coa → Corpos Cetônicos
Cetoacidose Diabética
Hiperglicemia
Acúmulo de AG no sangue
Cetose
Amônia
Cetoacidose Diabética
Poliúria – desidratação, desequilíbrio eletrolítico e hipertensão
Polidipsia
Edema cerebral por hiponatremia – tremores → letargia → coma
Desequilíbrio ácido-base – Acidose metabólica
Taquipneia – ↑ CO2 Hálito cetônico
Referências
Princípios de Bioquímica, Lehninger, Sarvier 2006 
Colleen Smith, Allan D. Marks and Michael Lieberman. Bioquímica Médica Básica de Marks – Uma Abordagem Clínica, 2ª edição. Editora ARTMED 2007.
Bioquímica Médica, John Baynes & Marek Dominiczak, Elsevier 2007
Bioquímica não é difícil, só é complicado