Fisiologia Menstrual Controle Neuroendócrino

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FISIOLOGIA MENSTRUAL: CONTROLE NEUROENDÓCRINO 
O ciclo menstrual normal varia de 21 a 35 dias, com média de 28 dias. O número de dias 
da primeira fase do ciclo menstrual (proliferativa ou folicular) pode variar, entretanto, a segunda 
fase (lútea ou secretora) tem normalmente 14 dias. Na maioria das vezes, quando as pacientes 
apresentam ciclos menstruais irregulares, não ocorre a ovulação. 
O desenvolvimento folicular normal requer uma ação integrada e coordenada de eventos 
hipotalâmicos, hipofisários e ovarianos. O ovário, mais precisamente o folículo dominante, mediante 
a produção de estradiol, progesterona, inibina, fatores de crescimento e outros peptídeos, modula 
com retrocontroles positivos e negativos a função hipotalâmico-hipofisária durante o ciclo 
menstrual. 
O hipotálamo é uma estrutura neural situada na base do 
crânio, acima do quiasma óptico e abaixo do terceiro 
ventrículo. Não existe comunicação neuronal direta entre 
a hipófise anterior e o hipotálamo. Os neuro-hormônios 
produzidos nos núcleos hipotalâmicos alcançam a 
hipófise anterior pela circulação porta-hipofisária. A 
circulação sanguínea se faz no sentido sistema nervoso 
central (SNC)-hipófise. Também existe um fluxo 
retrógrado, pelo qual os hormônios da hipófise chegam 
ao hipotálamo, oportunizando um retrocontrole. A 
secção da haste hipofisária, interrompendo a circulação 
porta-hipofisária, provoca atrofia das gônadas, além de 
diminuição da função tireoidiana e adrenal. Com a 
regeneração da circulação porta-hipofisária, a função da 
hipófise anterior é restaurada. A hipófise posterior pode ser considerada uma extensão do 
hipotálamo, pois existem conexões neurais diretas entre as duas estruturas. 
Os neuro-hormônios secretados pelo hipotálamo são fatores liberadores de hormônios 
hipofisários, entretanto, a dopamina tem efeito inibidor sobre a secreção hipofisária de prolactina 
(PRL). 
O hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) é um peptídeo produzido por neurônios do 
núcleo arqueado do hipotálamo. Ele é o responsável pela secreção hipofisária de hormônio 
luteinizante (LH) e hormônio foliculoestimulante (FSH). Durante o ciclo menstrual, para exercer sua 
ação moduladora sobre a hipófise, esse neuro-hormônio é secretado de forma pulsátil. Em um 
experimento, após a destruição do núcleo arqueado de animais, eles apresentavam níveis 
baixíssimos de gonadotrofinas; quando o GnRH era administrado em altas doses ou em infusão 
contínua, também não havia resposta hipofisária. Apenas quando a infusão era pulsátil, conseguia-
se secreção gonadotrófica compatível com o ciclo ovulatório. A exposição contínua da hipófise ao 
GnRH leva à dessensibilização hipofisária e à diminuição dos receptores de GnRH na hipófise 
(princípio de ação dos análogos do GnRH). 
O GnRH tem uma meia-vida extremamente curta (2-4 min) e não é dosado na circulação 
sistêmica, devido à rápida degradação e à enorme diluição. A função menstrual normal necessita 
da secreção de GnRH em uma faixa crítica de amplitude e frequência. Os pulsos de GnRH (em 
média, uma vez a cada 90 minutos) são modulados pelo sistema supra hipotalâmico norepinefrina-
dopamina, com influência facilitadora da norepinefrina e inibidora da dopamina. Tal sistema pode 
ser influenciado por opioides endógenos, catecolestrogênios e outros neurotransmissores. 
A hipófise localiza-se na sela túrcica. As gonadotrofinas, LH e FSH, são produzidas pelo 
gonadotrofo, localizado na porção anterior da hipófise. Estruturalmente, LH e FSH são similares, 
glicoproteínas com subunidades idênticas, diferindo apenas na subunidade β, que lhes confere 
especificidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Os gonadotrofos sob ação do GnRH sintetizam, armazenam e liberam gonadotrofinas. 
Acredita-se que exista um pool de síntese e outro de secreção de gonadotrofinas. A secreção, a 
síntese e o armazenamento de gonadotrofinas sofrem alterações no decorrer do ciclo menstrual, 
conforme as concentrações de estradiol, progesterona e inibina. 
Recentemente, uma nova substância, o fator atenuante do pico de LH (GnSAF – 
gonadotrophin surge-attenuating factor), foi purificada no líquido folicular de mulheres submetidas 
a superovulações. GnSAF deve participar no controle da resposta do LH ao GnRH, sendo um 
mecanismo que facilitaria a plenitude do pico de LH no meio do ciclo. 
A prolactina é produzida no 
lactotrofo, também localizado na 
hipófise anterior. É o hormônio que 
regula a síntese de caseína e 
lactalbumina para a produção de 
leite. É um polipeptídeo que, 
conforme o seu grau de glicosilação, tem bio e imunoatividade diversas. A secreção de PRL 
também é pulsátil. A dopamina é o neuro-hormônio hipotalâmico que tem a função de inibir a 
secreção de PRL. Sempre que houver interrupção da circulação porta-hipofisária, ocorrerá um 
aumento nos níveis de prolactina. A hiperprolactinemia frequentemente é acompanhada de 
anovulação. Não está bem estabelecido se a dopamina altera a pulsatilidade do GnRH diretamente 
no hipotálamo, mediante aumento de fatores supra hipotalâmicos (opioides endógenos), ou se inibe 
a secreção de gonadotrofinas no gonadotrofo. O hormônio liberador de tireotrofina (TRH) é um dos 
neuro-hormônios que têm capacidade de estimular a secreção de PRL, por isso, quando existe 
aumento da prolactina, verificam-se os níveis de TSH (reflete a ação do TRH). 
Ao nascimento, os ovários contêm 
aproximadamente 1 milhão de folículos 
primordiais, circundados por uma única 
camada de células granulosas. Durante toda a 
infância, acredita-se que as células granulosas 
ofereçam nutrição para o óvulo e secretem um 
fator inibidor da maturação do oócito que 
mantém o óvulo suspenso em seu estado 
primordial no estágio de prófase da divisão 
meiótica. Em seguida, depois da puberdade, 
quando FSH e LH da hipófise anterior 
começam a ser secretados em quantidades 
significativas, os ovários, em conjunto com 
alguns folículos começam a crescer. 
Na menarca, o início da vida reprodutiva, eles são em torno de 500 mil e, destes, apenas 
400 chegarão até a ovulação. O restante entrará em atresia, fenômeno recentemente denominado 
“apoptose” ou morte celular programada. A atresia é o evento predominante no ovário. Os folículos 
iniciam seu desenvolvimento e sofrem atresia em vários estágios. Os folículos primordiais têm 
apenas uma camada de células da granulosa e estão em repouso. Iniciado o crescimento folicular, 
chegam a folículo primário (0,1 mm), pré-antral (0,2 mm) e antral inicial (2 mm), sendo esse 
crescimento independente das gonadotrofinas. O crescimento até a fase antral inicial é permanente 
durante a vida até a menopausa (fase de depleção folicular), inclusive nas situações em que a 
liberação de gonadotrofinas diminui significativamente. Essas situações são, por exemplo, a 
infância pré-puberal, a gestação e o uso de anticoncepcional oral. 
O crescimento folicular até o estágio antral inicial foi 
descrito em mulheres sem secreção de 
gonadotrofinas, tanto pós-hipofisectomia quanto por 
falência hipotalâmico-hipofisária. O crescimento e o 
desenvolvimento folicular durante o ciclo menstrual 
foram definidos por Goodman e Hodgen com os 
termos recrutamento, seleção e dominância. 
O efeito inicial da estimulação pelas gonadotrofinas 
é a rápida proliferação das células granulosas, 
levando ao surgimento de muitas outras camadas 
dessas células. Além disso, as células fusiformes 
derivadas do interstício ovariano agrupam-se em 
diversas camadas fora das células granulosas, 
levando ao surgimento de uma segunda massa de 
células denominadas teca, que se divide em duas camadas. Na teca interna, as células adquirem 
característicasepitelioides semelhantes às das células granulosas e desenvolvem a capacidade de 
secretar mais hormônios sexuais esteroides (estrogênio e progesterona). A camada externa, a teca 
externa, desenvolve-se em uma cápsula de tecido conjuntivo altamente vascular que se torna a 
cápsula do folículo em desenvolvimento. 
O estímulo com gonadotrofinas é o pré-requisito para o desenvolvimento do s folículos pré-
antrais iniciais até os folículos pré-ovulatórios. Os últimos 15 dias do crescimento folicular 
dependem do aumento cíclico de FSH. Nessa fase, o número de células da granulosa aumenta 
muito, de ± 375 mil células nos folículos recrutados em fase antral inicial, com aproximadamente 2 
mm de diâmetro, até 47 milhões de células em folículos pré-ovulatórios, com 16 mm de diâmetro. 
Ao final da fase lútea do ciclo anterior, um aumento do FSH é observado durante os 
primeiros dias da fase folicular. Esse é o sinal para que os folículos que se encontram em um pool 
capaz de responder ao estímulo do FSH iniciem o crescimento mais acelerado. São recrutados 15 
ou mais folículos antrais a 
cada ciclo. O aumento 
plasmático do FSH é 
concomitante à diminuição da 
progesterona, do estradiol e 
da inibina A. Com a queda do 
estradiol e da inibina A, o 
retrocontrole negativo sobre o 
FSH é liberado, permitindo o 
recrutamento folicular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Depois da fase proliferativa inicial do 
crescimento, que dura alguns dias, a massa 
de células granulosas secreta um líquido 
folicular que contém uma concentração 
elevada de estrogênio. O acúmulo desse 
líquido leva ao aparecimento de um antro 
dentro da massa de células granulosas. 
Quando os folículos antrais começam a 
crescer, seu crescimento ocorre de maneira 
quase explosiva. O próprio diâmetro do óvulo 
aumenta também mais três a quatro vezes, 
representando um aumento total de diâmetro 
do óvulo de até 10 vezes, ou um aumento da 
massa da ordem de 1.000 vezes. Enquanto 
o folículo aumenta, o próprio óvulo 
permanece incrustado em uma massa de 
células granulosas localizada em polo do 
folículo. 
Em pequenos folículos antrais humanos, os 
receptores de LH estão presentes apenas na 
célula da teca, e os de FSH, nas células da 
granulosa. As células da teca sob estímulo do LH sintetizam androstenediona e testosterona, e as 
da granulosa convertem os androgênios em estradiol e estrona, mediante atividade da enzima 
aromatase – dependente de FSH. A esteroidogênese ovariana é dependente de LH. O LH, 
estimulando a esteroidogênese nas células da teca, fornece o substrato (androgênios) para a 
conversão a estrogênios nas células da granulosa. À medida que o folículo se desenvolve, as 
células da teca expressam genes para a síntese de mais receptores de LH e para expressão das 
enzimas do citocromo P450, visando à síntese de androgênios. As células da granulosa, com o 
crescimento e a proliferação, aumentam os receptores de FSH e a expressão da enzima aromatase 
(P450 arom), aumentando o nível estrogênico na circulação e no líquido folicular. A seleção do 
folículo que irá ovular ocorre aproximadamente no 5º dia da fase folicular, enquanto os outros 
folículos recrutados entram progressivamente em atresia. O folículo selecionado será chamado de 
dominante. Esse termo é utilizado para descrever a influência desse folículo sobre os outros que 
entrarão no pool de folículos atrésicos. 
O folículo dominante é o que tem maior atividade da enzima aromatase, que lhe permite 
maior produção de estradiol, maior número de receptores de FSH e, paralelamente, faz com que 
passe a expressar receptores de LH também nas células da granulosa. O papel do estrogênio como 
fator de crescimento local para o folículo dominante no ovário humano é controverso. 
O papel do estradiol, secretado predominantemente pelo folículo dominante, está bem 
estabelecido como regulador da secreção de gonadotrofinas. No início da fase folicular, o estradiol 
inibe a secreção de FSH (retrocontrole negativo). A oferta de FSH passa a ser cada vez menor aos 
folículos, sendo que todos, exceto o dominante, entraram em atresia, resultando na monovulação. 
Os mecanismos da dominância folicular estão relacionados ao maior número de receptores de FSH 
no folículo dominante. 
Fatores de crescimento locais provavelmente permitem que o folículo dominante 
permaneça sensível a baixas concentrações de FSH, enquanto os outros folículos tornam-se 
progressivamente atrésicos. Vários fatores de crescimento ovariano aumentam a atividade do FSH 
(dominância): fatores insulina símile (IGFs), fator de transformação β, fator de crescimento dos 
fibroblastos (FGF) e ativina. Outros inibem as ações do FSH, estando relacionados à atresia: 
inibina, fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de transformação A (TGFa) e proteínas de 
ligação do IGF (IGF-BP). As células da teca do folículo pré-ovulatório (dominante) são bem 
vascularizadas; as células da granulosa expressam receptores tanto de FSH como de LH e 
produzem quantidades cada vez maiores de estradiol, atingindo um platô aproximadamente 24 a 
36 horas antes da ovulação. Os altos níveis de estradiol secretados pelo folículo dominante 
desencadeiam o pico de LH (retrocontrole positivo do estradiol sobre as gonadotrofinas). 
O pico de LH faz o ovócito reassumir a meiose, estimula a síntese de prostaglandinas 
(importantes no processo de ruptura folicular) e luteiniza as células da granulosa, promovendo a 
síntese de progesterona. A progesterona em níveis baixos produzida pelo folículo antes da ruptura 
é o sinal para que ocorra a descarga de FSH no meio do ciclo. A elevação do FSH pré-ovulatória 
assegura a expressão de um maior número de receptores de LH nas células da granulosa, 
permitindo ao corpo lúteo uma função adequada. 
Cerca de 2 dias antes da ovulação, a taxa de secreção de LH pela hipófise anterior aumenta 
bastante, subindo seis a 10 vezes e com um pico em torno de 16 horas antes da ovulação. O FSH 
também aumenta cerca de duas a três vezes ao mesmo tempo, e FSH e LH agem sinergicamente 
causando a rápida dilatação do folículo durante os últimos dias antes da ovulação. 
O pico de LH causa rápida secreção dos hormônios esteroides foliculares que contêm 
progesterona. Dentro de algumas horas, ocorrem dois eventos: a teca externa (a cápsula do 
folículo) começa a liberar enzimas proteolíticas dos lisossomos, o que causa a dissolução da parede 
capsular do folículo e consequente enfraquecimento da parede, resultando em mais dilatação do 
folículo e degeneração do estigma; simultaneamente, há um rápido crescimento de novos vasos 
sanguíneos na parede folicular e, ao mesmo tempo, são secretadas prostaglandinas (hormônios 
locais que causam vasodilatação) nos tecidos foliculares. Esses dois efeitos causam transudação 
de plasma para o folículo, contribuindo para sua dilatação. A combinação da dilatação folicular e 
da degeneração simultânea do estigma faz com que o folículo se rompa, liberando o óvulo. 
A ovulação na mulher que tem um ciclo sexual de 28 dias se dá 14 dias depois do início da 
menstruação. Um pouco antes de ovular, a parede externa protuberante do folículo incha-se 
rapidamente, e uma pequena área no centro da cápsula folicular, denominada estigma, projeta-se 
como um bico. Em 30 minutos ou mais, o líquido começa a vazar do folículo através do estigma, e 
cerca de 2 minutos depois o estigma se rompe inteiramente, permitindo que um líquido mais 
viscoso, que ocupava a porção central do folículo, projete-se para fora. O líquido viscoso carrega 
consigo o óvulo cercado por uma massa de milhares de pequenas células granulosas denominada 
coroa radiada.Durante as primeiras horas depois da expulsão do óvulo do folículo, as células granulosas 
e tecais internas remanescentes mudam rapidamente para células luteínicas. Vasos sanguíneos 
penetram a membrana basal do folículo e o suprem com níveis adequados de LDL, fração do 
colesterol que serve de substrato para a síntese de progesterona e estradiol. Elas aumentam em 
diâmetro duas a três vezes e tornam-se repletas de inclusões lipídicas que dão a elas uma 
aparência amarelada. Este processo é chamado de luteinização, e a massa total de células é 
chamada de corpo lúteo. Um suprimento vascular bem desenvolvido também cresce no corpo lúteo. 
A vascularização importante e rápida do corpo lúteo é mediada, entre outros, por fatores 
angiogênicos. A função lútea é controlada pela secreção hipofisária de LH. As concentrações 
elevadas de progesterona da segunda fase do ciclo reduzem a frequência e a amplitude dos pulsos 
de GnRH, provavelmente pelo aumento dos opioides endógenos. A pulsatilidade do LH na segunda 
fase do ciclo ocorre a cada 3 a 4 horas, comparada a um pulso a cada 90 minutos na fase folicular. 
Na mulher normal, o corpo lúteo cresce até cerca de 1,5 centímetro em diâmetro, atingindo 
esse estágio de desenvolvimento 7 a 8 dias após a ovulação. Então ele começa a involuir e 
efetivamente perde suas funções secretórias, bem como sua característica lipídica amarelada, 
cerca de 12 dias depois da ovulação, tornando-se corpus albicans que, durante as semanas 
subsequentes, é substituído por tecido conjuntivo e absorvido durante meses. 
Um hormônio local ainda não caracterizado no líquido folicular, denominado fator inibidor 
da luteinização, parece controlar o processo de luteinização até depois da ovulação. 
A involução final normalmente se dá ao final de quase 12 dias exatos da vida do corpo 
lúteo, em torno do 26º dia do ciclo sexual feminino normal, 2 dias antes de começar a menstruação. 
Nessa época, a parada súbita de secreção de estrogênio, progesterona e inibina pelo corpo lúteo 
remove a inibição por feedback da hipófise anterior, permitindo que ela comece a secretar 
quantidades cada vez maiores de FSH e LH novamente. O FSH e o LH dão início ao crescimento 
de novos folículos, como um novo ciclo ovariano. A escassez de progesterona e estrogênio nesse 
momento também leva à menstruação uterina. 
Se a fertilização do ovócito e/ou a implantação não ocorre, o corpo lúteo entra em remissão. 
Quando ocorre gestação, a gonadotrofina coriônica humana (hCG) produzida pelo embrião evita a 
regressão lútea. O hCG mantém a esteroidogênese ovariana até a esteroidogênese placentária 
estabelecer-se plenamente. 
O estradiol e a inibina A e B são os principais hormônios ovarianos reguladores da secreção 
de gonadotrofinas. O estradiol exerce retrocontrole negativo sobre a hipófise durante quase todo o 
ciclo. A potência estrogênica do estradiol é 12 vezes a da estrona e 80 vezes a do estriol. 
Em macacas rhesus com núcleo arqueado destruído e com infusão pulsátil constante de 
GnRH, o estradiol suprime a secreção de FSH e de LH. Em pacientes com deficiência hipotalâmica 
de GnRH (Síndrome de Kallmann), quando o GnRH é administrado com bomba de infusão, ocorre 
aumento de FSH e de LH; a administração concomitante de estradiol inibe a secreção de FSH e de 
LH (retrocontrole negativo); quando o estradiol permanece em níveis elevados por 36 a 48 horas, 
ocorre o pico de LH (retrocontrole positivo). 
O pico de LH resulta do retrocontrole positivo de estradiol sobre a hipófise. Uma série de 
eventos, principalmente hipofisários, culmina no pico de LH: aumento da resposta do gonadotrofo 
ao GnRH é observado após níveis elevados de estradiol; o gonadotrofo, nessas condições, 
expressa maior número de receptores de GnRH e, no hipotálamo, aumenta a secreção de GnRH 
no meio do ciclo. Na mulher, a administração de um antagonista do GnRH no meio do ciclo evita o 
pico de LH, sugerindo que a presença de GnRH seja necessária para que ocorra o pico de LH. 
O GnRH tem provavelmente um papel permissivo para o pico de LH, não sendo necessário 
o aumento da secreção de GnRH para que ocorra liberação abrupta de LH. A progesterona, 
secretada em níveis baixos ao final da fase folicular, é facilitadora do pico de LH e parece ser 
responsável pelo pico de FSH no meio do ciclo. 
Os peptídeos ovarianos inibina A e B também atuam no controle da secreção de 
gonadotrofinas. São heterodímeros compostos de duas subunidades: alfa e beta. As subunidades 
alfa são diferentes, definindo as duas inibinas: A e B. O FSH estimula a secreção de inibina B pelas 
células da granulosa, enquanto a inibina A é secretada pelo corpo lúteo, sob controle de LH. 
A concentração da inibina A, secretada pelas células da granulosa luteinizadas, diminui 
paralelamente ao estradiol e à progesterona, mantendo-se baixa na fase folicular. Juntamente com 
o estradiol, a inibina A controla a secreção de FSH na fase de transição luteofolicular. A inibina B 
parece ser um bom marcador da função das células da granulosa sob controle de FSH, enquanto 
a inibina A espelha a função lútea sob controle do LH. O GnSAF é uma substância não esteroide 
isolada no líquido folicular que, muito provavelmente, participa no controle da resposta do LH ao 
GnRH, sendo um mecanismo que facilitaria a plenitude do pico de LH no meio do ciclo. 
O ciclo ovulatório é acompanhado por alterações endometriais visando à implantação de 
um embrião. Quando não acontece a gestação, o corpo lúteo regride e, paralelamente, ocorre a 
descamação endometrial (menstruação). Alterações morfológicas do endométrio espelham a 
atividade do estradiol e da progesterona. Na fase proliferativa, existe, morfologicamente, intensa 
atividade mitótica nas glândulas e no estroma endometrial. O endométrio, que no início da fase 
folicular tem aproximadamente 2 mm de espessura, atinge 10 mm no período pré-ovulatório. Na 
fase lútea, as alterações predominantes são secreção glandular e edema do estroma. Não 
ocorrendo a gestação, o endométrio pré-menstrual apresenta infiltração leucocitária e reação 
decidual do estroma. 
A expressão dos receptores de estrogênio e de progesterona no endométrio também varia 
durante o ciclo ovulatório. A concentração dos receptores de estrogênio (RE) é alta na fase 
proliferativa, diminuindo após a ovulação, refletindo a ação supressiva da progesterona sobre os 
RE. A concentração máxima dos receptores de progesterona (RP) no endométrio ocorre na fase 
ovulatória, espelhando a indução desses receptores pelo estradiol. Na fase lútea, os receptores 
de progesterona diminuem muito nas glândulas, mas continuam presentes no estroma. 
Diversos outros fatores autócrinos e parácrinos são expressos no endométrio durante o 
ciclo menstrual. Fatores de crescimento insulina símile, EGF, TGF alfa e beta, integrinas e 
metaloproteinases que degradam a matriz extracelular estão sendo exaustivamente estudados, no 
intuito de esclarecer seu papel fisiológico no ciclo endometrial e, principalmente, elucidar os 
fenômenos endometriais relacionados à implantação. 
Associado à produção cíclica mensal de estrogênios e progesterona pelos ovários, temos um ciclo 
endometrial no revestimento do útero que opera através dos seguintes estágios: proliferação do 
endométrio uterino, desenvolvimento de mudanças secretórias no endométrio e descamação do 
endométrio (menstruação). 
No início de cada mês, grande parte do 
endométrio descamou pela menstruação. 
Após a menstruação, resta apenas uma 
pequena camada de estroma endometrial, e 
as únicas células epiteliais restantes são as 
localizadas nas porções remanescentes 
profundas das glândulas e criptas do 
endométrio. Sob a influência de estrogênios, 
secretados em grandes quantidadespelo 
ovário durante a primeira parte do ciclo ovariano mensal, as células do estroma e as células 
epiteliais proliferam rapidamente. A superfície endometrial é reepitelizada 4 a 7 dias após o início 
da menstruação. 
Em seguida, durante a próxima semana e meia – ou seja, antes de ocorrer a ovulação – a 
espessura do endométrio aumenta bastante devido ao crescente número de células estromais e ao 
crescimento progressivo das glândulas endometriais e novos vasos sanguíneos no endométrio. Na 
época da ovulação, o endométrio tem três a cinco milímetros de espessura. 
As glândulas endometriais, especialmente as da região cervical, secretam um muco fino e 
pegajoso. Os filamentos de muco efetivamente se alinham ao longo do comprimento do canal 
cervical, formando canais que ajudam a guiar o espermatozoide na direção correta desde a vagina 
até o útero. 
Durante grande parte da última metade do ciclo mensal, depois de ter ocorrido a ovulação, 
progesterona e estrogênio são secretados em grandes quantidades pelo corpo lúteo. Os 
estrogênios causam uma leve proliferação celular adicional no endométrio durante esta fase do 
ciclo, enquanto a progesterona causa inchaço e desenvolvimento secretório acentuados do 
endométrio. As glândulas aumentam em tortuosidade e um excesso de substâncias secretórias se 
acumula nas células epiteliais glandulares. Além disso, o citoplasma das células estromais cresce; 
depósitos de lipídios e glicogênio aumentam bastante nas células estromais; e o aporte sanguíneo 
ao endométrio aumenta ainda mais em proporção ao desenvolvimento da atividade secretora, 
sendo que os vasos sanguíneos se tornam muito tortuosos. No pico da fase secretória, cerca de 1 
semana depois da ovulação, o endométrio tem uma espessura de cinco a seis milímetros. 
A finalidade geral dessas mudanças endometriais é produzir um endométrio altamente 
secretor que contenha grandes quantidades de nutrientes armazenados para prover condições 
apropriadas para a implantação de um óvulo fertilizado durante a última metade do ciclo mensal. 
A partir do momento em que um óvulo fertilizado entra na cavidade uterina vindo da tuba 
uterina (o que ocorre 3 a 4 dias após a ovulação) até o momento em que o óvulo se implanta (7 a 
9 dias depois da ovulação), as secreções uterinas, chamadas de “leite uterino”, proporcionam 
nutrição para o óvulo em divisão inicial. Em seguida, quando o óvulo se implanta no endométrio, 
as células trofoblásticas na superfície do óvulo implantado (no estágio de blastocisto) começam a 
digerir o endométrio e a absorver as substâncias endometriais armazenadas, disponibilizando 
grandes quantidades de nutrientes para o embrião recém-implantado. 
Se o óvulo não for fertilizado, cerca de 2 dias antes do final do ciclo mensal, o corpo lúteo 
no ovário começa subitamente a involuir, e a secreção dos hormônios ovarianos (estrogênio e 
progesterona) diminui. Segue-se a menstruação, causada pela redução de estrogênio e 
progesterona, especialmente progesterona, no final do ciclo ovariano mensal. O primeiro efeito é a 
menor estimulação das células endometriais por esses dois hormônios, seguida rapidamente pela 
involução do próprio endométrio para cerca de 65% da sua espessura prévia. Em seguida, durante 
das 24 horas que precedem o surgimento da menstruação, os vasos sanguíneos tortuosos que 
levam às camadas mucosas do endométrio tornam-se vasoespásticos, supostamente devido a 
algum efeito da involução, como a liberação de um material vasoconstritor – possivelmente um dos 
tipos vasoconstritores de prostaglandinas. 
O vasoespasmo, a diminuição dos nutrientes ao endométrio e a perda de estimulação 
hormonal desencadeiam necrose no endométrio, especialmente dos vasos sanguíneos. 
Consequentemente, o sangue primeiro penetra na camada vascular do endométrio, e as áreas 
hemorrágicas crescem rapidamente durante um período de 24 a 36 horas. Gradativamente, as 
camadas externas necróticas do endométrio se separam do útero em locais de hemorragia até que, 
cerca de 48 horas depois de surgir a menstruação, todas as camadas superficiais do endométrio 
tenham descamado. A massa de tecido descamado e sangue na cavidade uterina, mais os efeitos 
contráteis das prostaglandinas ou de outras substâncias no descamado em decaimento, agem em 
conjunto, dando início a contrações que expelem os conteúdos uterinos. 
Durante a menstruação normal, aproximadamente 40 mililitros de sangue e mais 35 
mililitros de líquido seroso são eliminados. O líquido menstrual normalmente é não-coagulado 
porque uma fibrinolisina é liberada em conjunto com o material endometrial necrótico. Se houver 
sangramento excessivo da superfície uterina, a quantidade de fibrinolisina pode não ser suficiente 
para evitar a coagulação. A presença de coágulos durante a menstruação muitas vezes representa 
uma evidência clínica de doença uterina. 
Quatro a 7 dias após o início da menstruação, a perda de sangue para porque o endométrio 
já reepitelizou-se. 
Durante a menstruação, uma enorme quantidade de leucócitos é liberada em conjunto com 
o material necrótico e o sangue. É provável que alguma substância liberada pela necrose 
endometrial cause tal eliminação de leucócitos. Como resultado desses leucócitos e possivelmente 
de outros fatores, o útero é altamente resistente a infecções durante a menstruação, muito embora 
as superfícies endometriais estejam desprotegidas. Trata-se de um evento extremamente protetor. 
 
REFERÊNCIAS 
Freitas F. Rotinas em Ginecologia. 6ª Edição – Artmed, 2011. 
Guyton A C. Tratado de Fisiologia Médica. 11ª Edição – Guanabara Koogan, 2006.