Perfis de diferenciação dos linfócitos TCD4+

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MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE CELULAR 
 Depois que a célula T recebe os três estímulos da ativação, ela entra em 
proliferação e se expande em clones, todos específicos para o mesmo antígeno. 
As células T auxiliares produzem citocinas que medeiam suas interações com 
macrófagos e células B. Na presença de infecção, a célula T é ativada pelo 
antígeno, entra em proliferação e se transforma em célula efetora. Depois que 
cessa a resposta imune, as células efetoras morrem e ficam as células de 
memória. A cada novo encontro com o antígeno, as células de memória são 
acionadas porque elas reagem mais fortemente e mais rapidamente ao antígeno. 
As células virgens duram em torno de três meses de vida, enquanto que 
as células de memória apresentam um período longo de sobrevivência, em torno 
de vinte anos. Mesmo sem receber imunização, as células de memória 
sobrevivem e são mantidas por contato e citocinas. Elas existem sob proliferação 
basal, num constante processo de produção e morte 
Relembrando: Três estímulos são necessários para ativar as células T: 1) 
reconhecimento do antígeno, 2) coestímulo, 3) citocinas. 
Os sinais 1 e 2 vão promover sobrevivência, enviando sinais bioquímicos 
para que a célula entre em ciclo celular e aumentando a quantidade de moléculas 
anti-apoptóticas para mantê-la viva. O sinal 3, que são as citocinas produzidas 
no ambiente da resposta imune ou pelas células apresentadoras de antígeno, 
fornecem o sinal necessário para a diferenciação da célula em efetora a fim de 
combater os microrganismos. Dependendo do tipo de microrganismo, surge o 
padrão da resposta imune que vai acionar a célula Th1, Th2, Th17 ou a célula T 
reguladora que controla todas essas outras células. 
 
• O que faz com que um linfócito que está reconhecendo um antígeno vire 
Th1, Th2, Th17 ou uma célula T reguladora periférica? A célula apresentadora 
de antígeno (APC) produz citocinas de acordo com o patógeno por ela 
reconhecido e essas citocinas é que vão determinar o padrão de diferenciação 
da célula T virgem. 
Observação: Existem dois tipos de linfócitos T regulador: um que já sai pronto 
do timo (produzido pelo reconhecimento forte ao peptídeo próprio) e é chamado 
de célula T reguladora natural e o outro tipo é o linfócito T regulador produzido 
na periferia, também por reconhecimento de antígeno próprio. 
As subpopulações de células TCD4+ são induzidas na presença de 
determinadas infecções microbianas. Dependendo do tipo de patógeno, ele vai 
acionar o Th1, o Th2 ou o Th17. As subpopulações Th1 e Th2 foram as primeiras 
a serem descritas no final da década de 80. 
A célula Th1 é induzida por patógenos intracelulares e produz sua citocina 
mestra que é o IFN-γ, que por sua vez auxilia macrófagos a eliminar patógenos 
intracelulares como o Micobacterium tuberculosis. Esta é uma bactéria de difícil 
eliminação por possuírem ricos mecanismos de escape e, para serem 
eliminadas, é necessário que os macrófagos sejam muito bem ativados e 
somente a formação do granuloma é capaz de resolver. Além disso, essas 
células também têm papel nas doenças autoimunes uma vez que estas podem 
levar ao dano tecidual. 
A subpopulação Th2 vai ser acionada na presença de helmintos. Os 
helmintos estimulam o desenvolvimento dos linfócitos T virgens para o padrão 
Th2. O Th2 produz três citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 que vão causar a ativação de 
mastócitos e eosinófilos, produção de IgE e uma ativação alternativa de 
macrófagos reparadores de tecidos. O Th2 também participa das doenças 
alérgicas nas vias respiratórias. 
A subpopulação Th17 foi descrita mais recentemente, no final de 2005, e 
é induzida por bactérias e fungos extracelulares, principalmente fungos. Esse 
tipo celular estimula uma resposta inflamatória monocítica e neutrofílica uma vez 
que neutrófilos e monócitos são extremamente importantes para a captura de 
bactérias e fungos extracelulares. Um exemplo é a Candida albicans, um fungo 
comensal que vive na boca e no trato geniturinário dos seres humanos, mas 
algum desequilíbrio imune pode causar uma infecção por esse fungo ou na 
condição de imunossupressão. Nas células da imunidade inata existem os 
receptores de fungos que podem ser a nolectina ou dectina. Essas células da 
imunidade inata quando reconhecem um fungo ou uma bactéria extracelular, 
através dos seus receptores de reconhecimento de padrão (PRRs), começam a 
produzir grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e IL-1. 
Como o patógeno foi capturado do meio externo, a célula degrada e processa 
os antígenos em nível de MHC classe II. TGF-β, que naturalmente é uma citocina 
pró-inflamatória, vai nesse caso exercer um papel importante para a 
diferenciação em Th17. TGF-β pode advir de uma célula dendrítica ou de outras 
células que estejam no entorno do processo infeccioso, juntamente com IL-1 e 
IL-6 vão enviar os sinais bioquímicos necessários para que o linfócito T virgem 
se transforme em linfócito Th17, produtor de IL-17 e IL-22. A IL-17 vai estimular 
o processo inflamatório e a IL-22 vai estimular a função de barreira através da 
produção de substâncias antimicrobianas. 
A célula T reguladora produz TFG-β (citocina anti-inflamatória). Na ausência de 
uma infecção, as células dendríticas produzem predominantemente TGF-β e 
pouca ou nenhuma citocina pró-inflamatória. Nessa condição, as células T CD4+ 
são ativadas para expressar o fator de transcrição e se transformar em célula T 
reguladora. Numa situação fisiológica sem infecção há um estado regulador e 
isso é extremamente importante a nível intestinal pois o intestino é repleto de 
bactérias que compõe a microbiota normal. É por isso, que o intestino é o órgão 
que apresenta maior quantidade de células T reguladoras no nosso corpo. 
Entretanto, na presença de patógenos, as células dendríticas passam a produzir 
grande quantidade de citocinas pró-inflamatórias (IL-1 e IL-6) que se soma ao 
TGF-β que ela já produz normalmente. TGF-β e as citocinas inflamatórias fazem 
com que as células dendríticas apresentem o antígeno e resulte na ativação das 
células Th17 efetora para auxiliar no combate das bactérias ou fungos 
extracelulares. 
A IL-23 tem o papel de manter a célula Th17 viável, desempenhando o papel de 
fator de crescimento de Th17 para que ela desempenhe sua função de produzir 
IL-17 e IL-22. 
Resumindo: Bactérias ou fungos extracelulares são capturados, processados e 
apresentados aos linfócitos T CD4+ virgens pela molécula do MHC classe II. A 
célula T CD4+ virgem, por ação das citocinas produzidas pela célula 
apresentadora de antígeno, que são IL-6, IL-1 e TGF-beta, enviam sinais 
bioquímicos para se transformem em células Th17 produtoras de IL-17 e IL-22. 
Essa população de Th17 é abundante nas mucosas, principalmente no 
trato gastrintestinal, onde existe alta concentração de TGF-β (molécula 
necessária para ativação de Th17). Quando o IL-17 é produzido, ele vai agir em 
leucócitos e células teciduais. Essas células como fibroblastos, células epiteliais 
e queratinócitos expressam receptor para IL-17 e respondem a esta citocina. IL-
17 estimula essas células a produzirem quimiocinas e outras citocinas (como 
TNF) que recrutam neutrófilos e, em menor quantidade, monócitos para o sítio 
de infecção. O neutrófilo que chega vai fagocitar a bactéria ou o fungo. Isto quer 
dizer que, indiretamente Th17 estimula a migração de neutrófilos para os sítios 
de infecção uma vez que a IL-17 age em células teciduais induzindo essas 
células a produzirem citocinas inflamatórias. IL-22, também produzida pelo Th17, 
juntamente com IL-17 vai estimular a produção de peptídeos antimicrobianos, as 
defensinas pelos queratinócitos eas catelecidinas pelas células do intestino. 
Esses peptídeos antimicrobianos agem na bactéria ou no fungo promovendo a 
sua destruição. Na ausência de receptor para IL-17, o indivíduo acaba morrendo 
por infecção. 
Em humanos, existe uma doença conhecida como síndrome de Jó na qual 
que as pessoas têm deficiência na proteína STAT3 que é um dos fatores de 
transcrição para a indução da citocina IL-17. STAT3 age abrindo o gene para 
que um outro fator de transcrição RORγT estimule o promotor gênico da IL-17. 
Na ausência de STAT3, o indivíduo apresenta diversos abcessos bacterianos e 
fúngicos de pele semelhante as condições bíblicas impostas a Jó. Esses 
pacientes tem uma resposta defeituosa de Th17 e os indivíduos não dispõem de 
migração de neutrófilos para combater as bactérias ou fungos extracelulares. 
Th1 e Th2 também vão precisar de citocinas para que sua diferenciação 
aconteça. Normalmente quem induz a diferenciação dos linfócitos T CD4+ 
virgens em Th1 são patógenos intracelulares de difícil eliminação, os quais 
induzem uma forte produção de IL-12 pelas APCs profissionais. A IL-12 
produzida, por sua vez, vai induzir as células NK a produzirem IFN-γ. Essas duas 
citocinas, IL-12 e IFN-γ, agem na célula TCD4+ virgem fazendo com que essa 
célula se diferencie para o padrão Th1. Uma deficiência em IL-12 ou em IFN-γ 
causa um defeito na produção de Th1. Essas citocinas, IL-12 produzidas pela 
célula dendrítica e IFN-γ produzido pelas células NK, agem induzindo o fator de 
transcrição T-bet, que é o regulador mestre para a diferenciação de Th1. Ele é 
quem vai agir abrindo os promotores gênicos para que estes sejam estimulados 
a produzir IFN-γ, que é a citocina que caracteriza o perfil de resposta imune por 
Th1. O T-bet também pode ser induzido por ação do IFN-I. O IFN-γ produzido 
por NK vai induzir outro fator de transcrição que estimula mais T-bet em um 
mecanismo de amplificação da resposta e o T-bete, por sua vez, vai ativar o 
promotor gênico do IFN-γ, fazendo com que essa célula aja sobre ela própria 
amplificando a resposta. A IL-12 por sua vez contribui com o comprometimento 
estimulando outro fator chamado de STAT4 que intensifica a produção de IFN-
γ. Estas citocinas agindo cooperativamente vão fazer com que todos os sinais 
bioquímicos necessários para a intensa proliferação de IFN-γ aconteça. 
 Assim como a IL-23 mantém as células Th17 viáveis, a IL-12 mantém a 
subpopulação Th1 viável para exercer suas funções efetoras. Quais são as 
funções efetoras das células Th1? Principalmente produzir IFN-γ que, por sua 
vez, vai agir em macrófagos e nos linfócitos B. No linfócito B, o IFN-γ age 
induzindo a troca de isotipo de anticorpo e no macrófago age aumentando a 
capacidade microbicida deste. Portanto, os dois papeis mais importantes do IFN-
γ é a ativação eficiente de macrófagos e a troca de isotipo de anticorpo pela 
célula B, produzindo anticorpos opsonizantes. Estando eficientemente ativado, 
o macrófago aumenta seu potencial microbicida, passando a produzir espécies 
reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO) que permitem a destruição do 
patógeno fagocitado. Além disso, aumenta a expressão de moléculas de MHC 
classe II e moléculas coestimulatórias, aprimorando sua capacidade de se 
comportar como APC. 
Desenvolvimento das células TH2 
As células Th2 são produzidas em um ambiente em que não há presença de IL-
12 e aonde prevaleça a produção de IL-4. Normalmente, os antígenos de 
helmintos são produzidos em grandes quantidades por se tratar de um patógeno 
grande, incapaz de ser fagocitado. A grande quantidade de antígeno de 
helmintos causa uma estimulação persistente ou repetidas das células T CD4+ 
virgens, porém com pouca inflamação. A grande quantidade de antígenos faz 
com que células do ambiente imune (mastócitos e eosinófilos) produzam IL-4 e 
faz ainda com que as células T CD4+ virgens se diferenciem no padrão Th2 
produtor de IL-4. No caso de Th1 e Th17, a célula apresentadora de antígeno 
produz a citocina que vai induzir o padrão de resposta imune. Diferentemente, 
no caso de Th2, não é a APC quem desempenha este papel, mas sim as células 
do ambiente da resposta imune, normalmente mastócitos ou eosinófilos ou o 
próprio linfócito T no início da ativação pelo antígeno. Portanto, a IL-4 pode ser 
proveniente de duas fontes: 1) o próprio linfócito T reconhecendo o antígeno de 
forma repetida (estimulação persistente), 2) mastócitos e eosinófilos ativados 
nas respostas contra helmintos ou alérgenos. A IL-4 produzida induz a 
diferenciação da célula T CD4+ virgem no padrão Th2 produtor de IL-4, IL-5 E il-
13. 
A IL-4 induz a células T CD4+ virgem a diferenciar-se em Th2 e essa 
diferenciação acontece uma vez que a IL-4 ativa o fator de transcrição STAT6, o 
qual por sua vez, induz outro fator de transcrição, o GATA3. GATA3 é quem vai 
estimular a expressão das citocinas do padrão Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Além 
disso, uma vez expresso, GATA3 inibe a expressão de IL-12, o que configura 
um mecanismo de inibição da resposta de Th1. 
Funções efetoras do Th2: 
• A IL-4 estimula a produção de IgE: Quando a IL-4 é produzida, ela vai agir 
na célula B estimulando-a a produzir IgE e IgG. Apesar de não ser boa 
opsonina, a IgE é extremamente importante na ativação de mastócitos, os 
quais, quando ativados, iniciam a eliminação dos helmintos pelo processo 
de degranulação. A IgE produzida por estímulo da IL-4 serve como ponte 
entre o eosinófilo e o helminto. 
• IL-5 promove a ativação dos eosinófilos: Os eosinófilos, ativados pela IL-
5, chegam ao sítio da infecção no intestino por meio de quimiocinas 
produzidas por Th2. No local da infecção, os eosinófilos agem eliminando 
os helmintos por liberar grânulos tóxicos. 
• A IL-13 faz a secreção mucosa: Aumentam a secreção do muco intestinal 
e o peristaltismo. É por isso que as infecções por helmintos causam 
diarreia, com a finalidade de eliminar esses parasitas. 
 
As células Th2 também fazem a ativação alternativa de macrófagos. A liberação 
de grânulos de eosinófilos e mastócitos, como consequência da ativação de Th2 
acaba por causar dano ao tecido. Nesse aspecto, há ativação de um grupo 
especial de macrófagos que não tem caráter inflamatório e serve unicamente 
para fazer o reparo tecidual. Essa população de macrófago é ativada por IL-13 
e IL-4 e produz IL-10 e TGF-β, controlando o excesso de inflamação. Estes 
macrófagos produzem ainda substâncias que causam cicatrização e fibrose.