Unidade 2

Prévia do material em texto

Unidade 2
Introdução à Farmacocinética
Para compreendermos como os fármacos agem em nosso organismo, necessitamos conhecer os mecanismos de absorção, distribuição, o metabolismo (biotransformação) e a excreção deles, sendo esses processos conhecidos como farmacocinética (Figura 11). O conhecimento da farmacocinética de determinado fármaco permite a utilização  de fármacos com sucesso terapêutico de fármacos e reduz a ocorrência de efeitos adversos. Desse modo, estudaremos como um fármaco consegue permear as membranas celulares e atingir seu sítio de ação, as transformações químicas sofridas pelo medicamento em consequência do seu metabolismo e as formas pelas quais esses metabólitos podem ser eliminados do organismo. 
 
FIGURA 11 - Correlações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um fármaco e sua concentração nos locais de ação 
 
  
Fonte: BUXTON; BENET, 2012, p. 18. 
 
1.Transporte de fármacos através de membranas 
O mecanismo de absorção, distribuição, metabolização, excreção e ação de um fármaco depende de seu transporte por meio das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os fármacos atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que influenciam essa transferência são essenciais para a compreensão da disposição dos fármacos no organismo.  
 
As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: peso molecular e a conformação estrutural, o grau de ionização, a lipossolubilidade relativa dos seus compostos ionizados e não ionizados, que se ligam às proteínas séricas e teciduais (FARMACOLOGIA..., [2017], on-line).  
  
Segundo Buxton e Benet (2012, p. 17), 
 
Na maioria dos casos o fármaco precisa atravessar as membranas plasmáticas de muitas células até alcançar seu local de ação. Embora, os obstáculos ao transporte de fármaco possam se constituir de uma única camada de células (epitélio intestinal), ou de várias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele), a membrana plasmática representa a barreira comum à distribuição do fármaco.  
  
As membranas celulares são relativamente permeáveis à água, seja por difusão ou fluxo resultante dos gradientes hidrostáticos ou osmóticos existentes na membrana, sendo o fluxo volumoso de água capaz de levar consigo algumas moléculas dos fármacos. A transferência de um fármaco através da membrana geralmente se limita as suas formas livres; por essa razão, os complexos formados por fármacos e proteínas constituem um reservatório inativo, que pode influenciar os efeitos terapêuticos e, também, os adversos de determinado fármaco. A transferência paracelular (entre células) pelos espaços intercelulares é bastante ampla, de modo que a passagem pelo endotélio capilar, geralmente, é limitada pelo fluxo sanguíneo, mas não por outros fatores (BUXTON; BENET, 2012). 
  
Os fármacos precisam atingir uma concentração adequada no tecido-alvo, movendo-se pelo organismo por meio da corrente sanguínea e por transferência através do processo de difusão, isto é, molécula por molécula, por curtas distâncias. Se considerarmos o corpo como uma série de compartimentos no interior dos quais a concentração de substância é uniforme,  
  
as membranas celulares formam as barreiras entre os compartimentos aquosos do corpo. O compartimento intracelular é separado do compartimento extracelular por uma única camada de membrana. A barreira epitelial, como a mucosa gastrintestinal ou o túbulo renal, consiste numa camada de células estreitamente unidas umas às outras, de modo que as moléculas devem atravessar pelo menos duas membranas celulares (a interna e a externa) para passar de um lado para outro (FARMACOCINÉTICA, 2012, on-line).   
  
As lacunas entre as células endoteliais são preenchidas por uma matriz frouxa de proteínas que atuam como filtros, retendo moléculas grandes (80.000-100.000 Da) e deixando passar as menores, como a água. No sistema nervoso central e na placenta, existem junções estreitas entre as células, o que impede o extravasamento de moléculas potencialmente nocivas do sangue para esses órgãos e influencia a distribuição do fármaco. Em outros órgãos, como fígado e baço, o endotélio é descontínuo, permitindo livre passagem entre as moléculas. 
  
Existem 4 maneiras principais pelas quais  pequenas moléculas atravessam as membranas celulares (Figura 12). 
Por difusão direta através dos lipídios.
Por difusão através de poros aquosos formados por proteínas especiais, as aquaporinas, que atravessam  a membrana.
Por combinação com uma proteína transportadora transmembrana, que se liga a uma molécula em um dos lados da membrana, modifica  a sua conformação e a libera no outro lado.
Por pinocitose (invaginação de parte da membrana celular e a captação, no interior da célula, de uma pequena vesícula contendo os constituintes extracelulares, os quais podem ser liberados no interior da célula ou eliminados pelo outro lado).
 
FIGURA 12 - Mecanismos usados pelos fármacos para atravessar as barreiras celulares durante sua distribuição por todo o corpo 
 
 
Fonte: BUXTON; BENET; 2012, p. 18. 
 
Substâncias apolares se dissolvem livremente em solventes apolares, como os lipídios, e, assim, penetram livremente nas membranas celulares por difusão. O número de moléculas que atravessam a membrana por unidade de área, em certo período, é determinado pelo coeficiente de permeabilidade (P) e pela diferença de concentração através da membrana. Desse modo, dois fatores contribuem para P, a solubilidade na membrana (que pode ser expressa como coeficiente de partição para a substância distribuída entre a fase da membrana e o ambiente aquoso) e a difusibilidade (medida da mobilidade das moléculas no interior do lipídio, sendo expressa como coeficiente de difusão). O fluxo volumoso de água pode levar consigo pequenas substâncias hidrossolúveis, mas a transferência de fluxos volumosos junto com a água é limitada quando o peso molecular do soluto passa de 100-200 Da. Por essa razão, a maioria dos fármacos lipofílicos grandes precisa atravessar a membrana celular sem a ajuda da água (BUXTON; BENET, 2012). 
  
Para Buxton e Benet (2012, p. 13), 
  
no transporte passivo, a molécula do fármaco em geral penetra por meio de difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude da sua solubilidade na camada lipídica dupla. Essa transferência é diretamente proporcional à amplitude do gradiente de concentração através da membrana, ao coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco e à área da membrana exposta ao fármaco. Depois que o estado de equilíbrio for atingido, a concentração do fármaco livre é igual nos dois lados da membrana, desde que ele não seja um eletrólito. No caso dos compostos iônicos, as concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico do íon e das diferenças de pH através da membrana, que influenciam de maneira diversa o estado de ionização da molécula em cada lado da membrana e podem reter de forma eficaz o fármaco em um dos seus lados.  
  
Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, presentes em solução sob a forma ionizada e não ionizada. As não ionizadas são mais lipossolúveis, o que facilita sua difusão através da membrana celular, enquanto fármacos ionizados são pouco solúveis na membrana, sendo sua transferência dependente da permeabilidade da membrana, que é determinada por sua resistência elétrica. Assim, a distribuição transmembrana de ácidos e bases fracas depende do pKa da molécula e do pH do meio. O pKa é o pH no qual a metade do fármaco (ácido ou base fraca) está em sua forma ionizada. A relação entre as formas não ionizada e ionizada do fármaco em determinado pH é calculada pela equação de Henderson-Hasselbalch: 
 
log [forma protonada]/[forma não protonada] = pKa - pH 
 
Em que: HA ↔ A- + H+ (Ka = [A-].[H+]/[HA]) descreve a dissociação de um ácido e BH+ ↔ B + H+ (Ka = [B].[H+]/[BH+]) representa a dissociação da forma ionizadas de uma base. No estadode equilíbrio, um fármaco ácido acumula-se no lado mais básico da membrana, enquanto um fármaco básico concentra-se no lado mais ácido da membrana (Figura 13). 
 
FIGURA 13 - Partição teórica de um ácido fraco (aspirina) e de uma base fraca (petidina) entre os compartimentos aquosos (urina, plasma e suco gástrico), de acordo com a diferença de pH entre eles. (Os números representam concentrações relativas, concentração plasmática total =100). 
  
 
Fonte: RANG; DALE, 2004, p. 106.
 
O pH da urina pode variar de 4,5 a 8,0 e influenciar a eliminação de substâncias, quando o pH urinário diminui (e a [H+] aumenta), os ácidos fracos (A-) e as bases fracas (B) estão em sua forma protonada (HA e BH+); mas, quando o pH aumenta, são predominantes A- e B. Nos túbulos renais, em que um fármaco lipossolúvel (apolar) pode ser reabsorvido por difusão passiva, a excreção desse mesmo fármaco pode ser facilitada, alterando-se o pH da urina em favor do estado ionizado (A- ou BH+). Desse modo, a urina alcalina facilita a excreção das bases fracas. O aumento do pH (por administração de bicarbonato de sódio) estimula a excreção urinária dos ácidos fracos, como o ácido acetilsalicílico (pKa de cerca de 3,5) e  o urato (pKa de cerca de 5,8). Os grupos ionizáveis comuns de fármacos são ácidos carboxílicos (pKa de cerca de 4,5) e grupos amina primários (pKa de cerca de 9,5) (Figura 13). 
  
O transporte ativo de fármacos pela membrana necessita de energia (ATP), sendo realizado contra um gradiente eletroquímico, é seletivo e apresenta inibição competitiva por compostos cotransportados. Como exemplo de transporte ativo, temos a Na+, K+-ATPase, que transporta a digoxina, um medicamento para o tratamento da insuficiência cardíaca. O transporte ativo secundário utiliza a energia eletroquímica armazenada em um gradiente para mover outra molécula contra um gradiente de concentração, por exemplo, os transportadores de glicose dependentes do Na+ (SGLT1 e SGLT2) transferem a glicose pelas membranas do epitélio gastrointestinal e dos túbulos renais, combinando o transporte da glicose com o fluxo descendente de Na+. 
 
Na difusão facilitada, o transporte é mediado por carreadores, em que não há gasto de energia, segue um gradiente químico e é seletivo com relação à estrutura da molécula transportada, por exemplo, a captação da glicose nas células musculares pelo transportador de glicose sensível à insulina, a proteína GLUT4. A difusão facilitada também pode transportar para fora da célula moléculas, evitando o acúmulo intracelular de substâncias tóxicas. Um transportador de eliminação importante é a glicoproteína-P codificada pelo gene 1 de resistência a múltiplos fármacos, presente nos enterócitos, a qual limita a absorção oral dos fármacos transportados, pois expulsa os compostos de volta ao interior do trato gastrointestinal após sua absorção por difusão passiva.
2. Mecanismos de absorção de fármacos 
 
Após absorção ou administração, na corrente sanguínea (intravenosa ou intra-arterial), de um fármaco, este se distribui para os líquidos intersticiais e intracelulares, de acordo com suas propriedades físico-químicas e fatores fisiológicos, como débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual. Inicialmente, órgãos bem irrigados, como fígado, rins e cérebro, recebem a maior parte do fármaco, seguido pela liberação em músculos, vísceras, pele e tecido adiposo (Figura 14). A distribuição tecidual do fármaco é determinada pelo seu fracionamento entre o sangue e os tecidos específicos, sendo o fracionamento influenciado pela lipossolubilidade do fármaco, pela diferença de pH entre as membranas (entre os compartimentos corporais) e pela ligação do fármaco com proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, sendo essa ligação fator limitante da concentração do fármaco livre. Geralmente, fármacos ácidos ligam-se à albumina, enquanto os básicos ligam-se à glicoproteína ácidaa1, podendo, também, unir-se a agentes alquilantes e a proteínas que funcionam como carreadoras de hormônios específicos, por exemplo, a ligação do estrogênio ou da testosterona à globulina de ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do hormônio da tireoide à globulina de ligação da tiroxina. 
 
FIGURA 14 - Principais vias de administração, absorção, distribuição e eliminação de fármacos 
 
 
Fonte: RANG; DALE, 2004, p. 110.
 
A quantidade do fármaco ligado às proteínas plasmáticas é determinada pela concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação dele na proteína. Em baixas concentrações do fármaco, sua ligação com as proteínas depende de sua concentração nos locais de ação e da constante de dissociação (força de ligação entre o fármaco e a proteína). Já em altas concentrações, acima da constante de dissociação, a fração ligada depende do número de locais de ligação na proteína e da concentração do fármaco. 
  
A presença de patologias pode levar a alterações na ligação do fármaco com as proteínas plasmáticas, por exemplo, a hipoalbuminemia secundária à doença hepática grave ou à síndrome nefrótica, que acarreta com uma redução na ligação proteica e aumenta a fração livre. Distúrbios que causam uma resposta da fase aguda (por exemplo, câncer, artrite e infarto do miocárdio) aumentam os níveis de glicoproteína ácidoa1 e ampliam a ligação do fármaco básico. Apenas a fração livre está em equilíbrio nos dois lados da membrana, assim, quando se atinge o equilíbrio, a concentração plasmática é igual a intracelular, exceto quando há transporte mediado por carreadores. A secreção tubular renal e o metabolismo do fármaco livre fazem que o fármaco ligado à proteína plasmática se solte, restabelecendo as concentrações sanguíneas. 
  
Alguns fármacos acumulam-se em altas concentrações nos tecidos, como exemplo, o antimalárico quinacrina, que, após administração prolongada, acumula-se no fígado, em uma concentração milhares de vezes maior do que a da corrente sanguínea. Essa acumulação deve-se ao transporte por carreadores e à afinidade e ligação tecidual com proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares; essa ligação geralmente é reversível e pode ser utilizada como mecanismo de reservatório do fármaco, prolongando sua ação. Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra, sendo esse armazenamento estável, visto que a irrigação sanguínea do tecido adiposo é relativamente escassa. Esse acúmulo nos tecidos também pode causar efeitos tóxicos locais, como quando há a acumulação do antibiótico aminoglicosídeo gentamicina nos rins e no sistema vestibular. 
  
Os ossos podem se tornar reservatórios e liberar, de forma lenta, fármacos ou agentes tóxicos, como antibióticos do grupo da tetraciclina (e outros agentes quelantes de íons metálicos divalentes) e os metais pesados, que  acumulam-se  por adsorção à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final a sua estrutura cristalina, sendo essa característica vantajosa, quando são administrados fármacos para o tratamento da osteoporose. 
  
A cessação do efeito farmacológico após interrupção de sua administração ocorre devido ao metabolismo, à excreção e à redistribuição nos tecidos. Por exemplo, após administração do anestésico intravenoso tiopental, são atingidas altas concentrações dele no cérebro, devido a alta lipossolúvel do fármaco e, também, ao grande fluxo sanguíneo cerebral, com concentração máxima após 1 minuto da injeção intravenosa. Posteriormente, há redistribuição do tiopental nos tecidos, reduzindo sua concentração cerebral, o que faz que o início e o término da anestesia sejam rápidos. 
  
A penetração do fármaco no cérebro depende do transporte transcelular pela barreira hematoencefálica, pois as células endoteliais dos capilares cerebrais têm junções de oclusão contínuas, assim, quanto mais lipofílica a forma não ionizada do fármaco for, maior a probabilidade de que atravesse a barreira hematoencefálica. Os fármacos também podem penetrar no sistema nervoso central por transportadoresde captação específica, que, normalmente, estão envolvidos no transporte de nutrientes e compostos endógenos do sangue para o cérebro e para o líquido cerebroespinhal. 
 
A placenta também é uma barreira aos fármacos, sendo a lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização do fármaco determinantes gerais importantes para sua transferência pela placenta. O plasma fetal é ligeiramente mais ácido do que o materno (pH de 7,0-7,2 versus 7,4) e, por essa razão, há sequestro iônico dos fármacos básicos. Assim como no cérebro, a placenta possui transportadores de efluxo que funcionam no sentido de limitar a exposição fetal aos agentes potencialmente tóxicos, mas isso não é o suficiente e, até certo ponto, o feto está exposto a todos os fármacos utilizados pela mãe.
3. Biotransformação de fármacos 
 
A eliminação de um fármaco pelo organismo é feita por dois processos. Em um primeiro momento, o medicamento é metabolizado, ou seja, sofre uma transformação química devido à ação de enzimas, produzindo metabólitos, sendo essas modificações necessárias para aumentar a solubilidade, reduzir a toxicidade e facilitar a excreção. Posteriormente, tanto o medicamento quanto seus metabólitos são eliminados do organismo por processos de excreção, por exemplo, a excreção renal. 
  
O metabolismo dos fármacos ocorre predominantemente no fígado, principalmente pelo sistema do citocromo P450 (CYP), e envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidas como reações de fase I e de fase II. As reações de fase I são catabólicas (por exemplo, oxidação, redução ou hidrólise), produzindo produtos geralmente mais reativos, assim, mais tóxicos e carcinogênicos que a substância original. Com frequência, as reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, como o grupo hidroxila, na molécula (um processo conhecido como "funcionalização"), sendo esse grupo funcional no ponto de ataque para as próximas reações.  Nas reações de fase II, há a síntese (anabolismo) dessas moléculas, envolvendo processos de conjugação, que resultam em produtos inativos e mais solúveis. As reações de fase I e II também podem ocorrer no plasma, no pulmão e no intestino (Figura 15). 
 
FIGURA 15 - As duas fases do metabolismo das substâncias 
 
 
Fonte: RANG; DALE, 2004, p. 122.
 
As enzimas da família do citocromo P450 (CYP) encontram-se no retículo endoplasmático liso de hepatócitos, sendo, assim, necessário que as moléculas ultrapassem a membrana celular para que possam ser metabolizadas. Essas enzimas formam uma grande família ("superfamílias"), que se relacionam, mas diferem uma das outras na sua sequência de aminoácidos, na regulação por inibidores e agentes indutores na especificidade das reações que catalisam. São em torno de 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais são CYP1, CYP2 e CYP3, dentre essas, a CYP1A2, as quais estão envolvidas no metabolismo das substâncias no fígado humano. 
  
A oxidação das substâncias pelo sistema da mono-oxigenases P450 ocorre com a presença do substrato ("DH"), da enzima P450, de O2, de NADPH e de uma flavoproteína (NADPH-P450 redutase). Ela consiste na adição de um átomo de oxigênio (do oxigênio molecular) ao substrato para formar um grupo OH (produto, "HOD"), enquanto o outro átomo de oxigênio é convertido em água. A NADPH-P450 redutase fornece um ou ambos os elétrons necessários para a oxidação e restabelece o estado redox do P450. 
  
O P450, que contém ferro na forma férrica (Fe3+), combina-se com uma molécula do fármaco (DH), recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz seu ferro a Fe2+, sintetiza água a partir do O2, um H+ e um segundo elétron (da NADPH-P450 redutase ou do citocromo b5), formando um complexo Fe2+OOHxDH. Esse complexo combina-se com outro H+, produzindo H2O e um complexo oxeno férrico (FeO)3+ xDH. O (Fe3+) extrai um átomo de hidrogênio da DH, com formação de radicais livres de vida curta, liberando a substância oxidada (DOH) do complexo e regenerando a enzima P450. 
  
As enzimas P450 e suas isoformas podem ser inibidas de diferentes maneiras. Essa inibição pode ser por competição pelo sítio ativo, feita por compostos que não são substratos da enzima, como a quinidina, um potente inibidor competitivo de CYP2D6. A inibição também pode ser não competitiva e reversível, como o cetoconazol, que forma um complexo firme com a forma Fe3+ do ferro hêmico da CYP3A4. 
  
Nem todas as reações de oxidação de substâncias envolvem, exclusivamente, o sistema P450. Por exemplo, o etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a álcool desidrogenase, além da CYP2E1. Outros exemplos são a xantina oxidase, que inativa a 6-mercaptopurina, e a monoamina oxidase, que inativa muitas aminas biológicas, tais como noradrenalina, tiramina, 5-hidroxitriptamina.  O warfarin é um exemplo de metabolização por redução, na qual ele é inativado por conversão de uma cetona em grupo hidroxila por CYP2A6. As reações hidrolíticas ocorrem no plasma e em muitos outros tecidos, sendo suscetíveis à hidrólise tanto  ligações ésteres quanto  aminas. 
  
Na reação de fase II, moléculas que contenham grupos hidroxila, tiol ou amino são suscetíveis à conjugação, isto é, à fixação de um grupo substituinte, como os grupos glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa, resultando em um conjugado quase sempre farmacologicamente inativo e mais solúvel, sendo excretado na urina ou na bile. A formação de glicuronídio envolve a ligação de  um composto fosfato de alta energia como a uridina difosfato (UDP) e ácido glicurônico (UDPGA), a partir dessa ligação, o  ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons (N, O ou S) no substrato, pela UDP-glicuronil transferase, formando uma ligação amina, éster ou tiol. Várias substâncias endógenas, como bilirrubina e corticosteroides da supra-renal, são conjugados  dessa forma. Há, também, reações de acetilação (acetil-CoA) e metilação (S adenosil-metionina). As reações de conjugação ocorrem tanto no fígado quanto em tecidos como pulmões e rins. 
  
As enzimas microssomais podem ser induzidas, ou seja, ter sua atividade catalítica aumentada, por substâncias como a rifampicina, o etanol e a carbamazepina. A indução enzimática pode tanto aumentar a toxicidade de uma substância quanto diminuí-la. Os agentes indutores mais extensamente estudados são os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. Eles se ligam ao domínio de ligação do ligante de uma proteína solúvel, denominada receptor de hidrocarbonetos aromáticos (Ah-). Esse complexo é transportado até o núcleo por um translocador nuclear do receptor Ah e liga-se a elementos de resposta do receptor Ah no DNA, promovendo, assim, a transcrição do gene CYP1A1. Além do aumento de transcrição, alguns agentes indutores (por exemplo, o etanol que induz a CYP2E1 nos seres humanos) também estabilizam o mRNA ou a proteína P450. 
 
Em alguns casos, a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada, sendo estes fármacos conhecidos como pró-farmacos, por exemplo, a azatioprina, um agente imunossupressor que é metabolizado em mercaptopurina, tornando-se ativo, bem como o enalapril, um inibidor da enzima conversora de angiotensina, que é hidrolisado a sua forma ativa, enalaprilato.
4. Mecanismos de excreção de fármacos 
 
Os fármacos são eliminados do organismo sem qualquer alteração ou após seu metabolismo. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam de forma mais eficaz compostos polares do que lipossolúveis; assim, é necessário que sejam metabolizados em compostos mais polares, facilitando a excreção. As vias de excreção dos fármacos são: renal, fecal, pulmonar e pelo leite materno (BUXTON; BENET, 2012). 
Renal - três processos são responsáveis pela excreção renal das substâncias: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
Os capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas com peso molecular inferior a 20.000 no filtrado glomerular, retendo moléculas como a albumina, com68.000, as moléculas ligadas à albumina (warfarin tem ligação com a albumina em 98%) e as macromoléculas, como a heparina, permitindo a passagem somente de moléculas livres. Apenas 20% do fluxo plasmático renal é filtrado através dos glomérulos, sendo os 80% restantes filtrado nos túbulos renais.
Nos túbulos renais, moléculas são transferidas para a luz tubular por carreadores que as transferem contra um gradiente eletroquímico e, por conseguinte, podem reduzir a concentração plasmática a quase zero. Muitas substâncias competem pelo mesmo sistema de transporte, resultando em interações farmacológicas, por exemplo, a probenecida, que prolonga a ação da penicilina ao retardar a sua secreção tubular.
Nos túbulos proximais e distais, as formas não ionizadas dos ácidos e das bases fracos sofrem reabsorção passiva global. Como as células tubulares são menos permeáveis às formas ionizadas dos eletrólitos fracos, a reabsorção passiva dessas substâncias depende do pH, assim, os ácidos fracos são excretados mais rapidamente na urina alcalina e vice-versa. Pode-se acelerar a excreção de alguns fármacos pela alcalinização ou acidificação da urina, com melhores resultados para ácidos e bases fracas com valores de pKa na faixa do pH urinário (5,0-8,0), por exemplo a alcalinização da urina aumenta 4-6 vezes a excreção de ácidos fortes, como  os salicilatos. As substâncias lipossolúveis sofrem reabsorção passiva por difusão através do túbulo, de modo que não são excretadas eficazmente na urina.  A idade também influencia a excreção renal, nos recém-nascidos a função renal é baixa, nos adultos, há um decréscimo de aproximadamente 1% ao ano da função renal, até que, em idosos, há uma limitação funcional no processo de excreção renal.
A eliminação pelos rins pode ser expressa como depuração renal, que é o volume de plasma que contém uma quantidade da substância removida pelo rim por determinado período. É calculada a partir da concentração plasmática (Cp), da concentração urinária (Cu) e da velocidade do fluxo de urina (Vu), pela fórmula: CLr = Cu.Vu/Cp. A CLr varia de acordo com a substância, desde um valor inferior a 1ml/min até o máximo teórico estabelecido pelo fluxo plasmático renal,  cerca de 700ml/min, medido pela depuração do ácido p-amino-hipúrico (PAH), que tem quase 100% de excreção renal. Os principais fatores que influenciam a depuração renal são a taxa de secreção tubular ativa e a taxa de reabsorção ativa. Para alguns fármacos, a taxa de eliminação renal constitui o principal fator que determina a duração de sua ação. O conceito de depuração também é útil na quantificação do metabolismo das substâncias, expresso em termos do volume de plasma contendo a quantidade da substância que é metabolizada por unidade de tempo. Nesse caso, a CLmet indica a taxa de metabolismo. 
Fezes - excreta predominantemente fármacos ingeridos via oral que não foram absorvidos, ou metabólitos dos fármacos excretados na bile ou secretados diretamente no trato intestinal e que não foram reabsorvidos. Um exemplo de medicamento que é predominantemente excretado pelas fezes é a rifampicina, em sua forma não alterada. Os hepatócitos possuem transportadores de membrana que envolvem a glicoproteína P, os quais secretam ativamente fármacos e metabólitos na bile ou no lúmen intestinal. Vários conjugados de substâncias hidrofílicas (particularmente glicuronídios) concentram-se na bile e são transportados até o intestino, onde o glicuronídio é hidrolisado, liberando a substância ativa, que pode ser reabsorvida (circulação êntero-hepática), produzindo um "reservatório" que prolonga a ação. Outros fármacos com circulação êntero-hepática importante são a morfina e o etinilestradiol.
Além da excreção renal e fecal, os medicamentos e seus metabólitos podem ser excretados pelo pulmão (importante via para excreção dos gases anestésicos e agentes altamente voláteis) e pelo leite materno (substâncias excretadas pelo leite materno podem afetar o lactente).
5. Farmacocinética clínica  
 
A concentração do fármaco no seu local de ação se relaciona com a sua concentração na circulação sistêmica, obtendo o efeito clínico desejado, ou, em alguns casos, uma reação tóxica. Os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são: a biodisponibilidade (fração do fármaco absorvido na forma original para a circulação sistêmica), o volume de distribuição (medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco, de acordo com a quantidade administrada e a concentração presente na circulação sistêmica), a depuração (medida da eficiência do organismo em eliminar o fármaco da circulação sistêmica) e a meia-vida de eliminação (taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica). 
  
Quando administramos um fármaco, desejamos mantê-lo em uma concentração de equilíbrio dentro de faixa terapêutica eficaz e sem efeitos tóxicos. Supondo que a biodisponibilidade de um fármaco seja total, a concentração dele no estado de equilíbrio no organismo será atingida quando a taxa de eliminação for igual a taxa de administração do fármaco. Assim, 
 
frequência de administração = CL. Css 
 
Em que CL é a depuração do fármaco da circulação sistêmica e Css é a concentração do fármaco em estado de equilíbrio. Se soubermos a concentração de equilíbrio, podemos determinar a frequência de administração do fármaco. 
  
Normalmente, a taxa de eliminação de um fármaco está linearmente relacionada com sua concentração no plasma, seguindo uma cinética de primeira ordem, na qual uma fração constante do fármaco presente no organismo é eliminada por unidade de tempo. Quando os mecanismos de eliminação de determinado fármaco ficam saturados, a cinética se aproxima de zero, assim, uma quantidade constante do fármaco será eliminada em determinado período, variando as taxas de depuração. Desse modo, 
 
CL = vm/Km + C 
 
Em que: Km é a concentração na qual se atinge a metade da taxa máxima de eliminação (massa/volume) e vm é a taxa máxima de eliminação (massa/tempo), sendo a depuração em volume/tempo. 
  
A depuração ou clearance é a remoção completa pelo rim de determinada substância de um volume específico de sangue por unidade de tempo, sendo calculada a partir das concentrações plasmática e urinária e da velocidade do fluxo de urina. Assim, os principais fatores são a taxa de secreção tubular ativa e a taxa de reabsorção passiva. A depuração deve ser levada em consideração quando o fármaco não sofrer metabolização, sendo a taxa de eliminação renal o principal fator que determina a duração de sua ação. Denominamos depuração corporal total a soma das depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores, sendo o rim o principal órgão de excreção. A depuração também pode ser definida, de modo mais específico, como depuração sanguínea (CLs), depuração plasmática (CLp) ou depuração baseada na concentração do fármaco livre (CLl), dependendo da determinação efetuada (Cs, Cp ou Cl). 
  
A creatina é um aminoácido presente no metabolismo muscular, que se combina com o ácido fosfórico formando a fosfocreatina. A creatinina, produto final do metabolismo da fosfocreatina, sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas; constitui um índice da função renal a depuração renal dessa substância endógena, sendo utilizada para comparação com a depuração de drogas. A depuração da creatinina é de 120mL/minuto, sendo igual à do antibiótico gentamicina. Os fármacos que são depurados de modo eficaz pelo fígado, como lidocaína, morfina e propranolol, têm sua taxa de eliminação limitada pelo fluxo sanguíneo no fígado. Quando a capacidade de um órgão de metabolizar o fármaco for grande, a depuração será, aproximadamente, igual ao fluxo sanguíneo desse órgão; já quando for pequena, a depuração será proporcional à fração livre no sangue e à depuração intrínseca do fármaco. 
  
O volume de distribuição (V) relaciona a quantidade do fármaco no organismo à sua concentração (C) no sangue ou plasma, dependendodo líquido dosado, não sendo um volume fisiológico determinável, mas sim o volume de líquido que seria necessário para conter todo o fármaco presente no corpo na mesma concentração dosada no sangue ou plasma. Assim, quando  consideramos o corpo um único compartimento*, podemos calcular o volume de distribuição como: 
 
V = quantidade do fármaco no corpo/ C 
 
*Às vezes, devemos utilizar o modelo de múltiplos compartimentos para distribuição dos fármacos, em que é possível dividir o corpo em dois compartimentos: o compartimento composto pelo sangue e os órgãos magros bem irrigados, como coração, cérebro, pulmões e rins, e o compartimento formado pelos tecidos pouco irrigados, como músculo, pele, tecido adiposo e ossos. 
  
Alguns fatores podem alterar o volume de distribuição, como ligação do fármaco a receptores de alta afinidade e a proteínas plasmáticas e teciduais, sua afinidade pelo tecido adiposo e por outros tecidos pouco irrigados, idade, sexo e composição corporal do paciente e a existência de doenças.  
  
O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é o volume em que um fármaco encontra-se distribuído uniformemente nos tecidos no equilíbrio, sendo calculado por: 
 
Vss= Vc + VT, 
 
Sendo Vc o volume de distribuição do fármaco no compartimento central e VT o termo de volume para o fármaco no compartimento tecidual. 
  
Um estado de equilíbrio de um fármaco ocorre quando ele está sendo administrado em uma taxa constante e sua eliminação é igual a sua taxa de disponibilidade. Esse conceito também se aplica às doses administradas a intervalos regulares (por exemplo, 250 mg do fármaco a cada 8h). Durante cada intervalo entre as doses, a concentração do fármaco aumenta quando há absorção e diminui quando ocorre eliminação. No estado de equilíbrio, o ciclo por inteiro é repetido exatamente da mesma forma a cada intervalo. 
  
A meia-vida (t1/2) de um fármaco é o tempo necessário para que a concentração plasmática dele seja reduzida em 50%, podendo ser alterada em função da depuração e do volume de distribuição. A meia-vida pode ser calculada pela fórmula: 
 
t1/2 = 0,0693 . Vss/CL 
 
Em que t1/2 é o tempo de meia vida, Vss é o volume de distribuição no equilíbrio e CL é a depuração do fármaco da circulação sistêmica. 
  
A depuração é a mensuração da capacidade do organismo de eliminar o fármaco, dessa forma, à  medida que a depuração diminui (por exemplo, devido a um processo patológico), a meia-vida, provavelmente, deverá aumentar. Entretanto, essa relação recíproca é válida apenas quando a doença não altera o volume de distribuição. Por exemplo, a meia-vida do diazepam aumenta com o envelhecimento; contudo, não é a depuração que se altera em função da idade, mas o volume de distribuição. 
  
A quantidade da substância que chega à circulação sistêmica depende não apenas da dose administrada mas também da fração da dose absorvida que escapa de qualquer eliminação durante a primeira passagem. Essa fração corresponde à biodisponibilidade do fármaco. Se o fármaco for metabolizado no epitélio intestinal ou no fígado, ou excretado na bile, parte do composto ativo absorvido pelo trato gastrointestinal será eliminado antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuído aos locais de ação. Quando os fármacos são administrados por uma via sujeita à perda na primeira passagem, as equações apresentadas anteriormente, contendo os termos dose ou frequência de dose, também precisam incluir o termo de biodisponibilidade (F), que é a dose disponível ou a frequência de administração usada. Assim, 
 
 F(biodisponibilidade) x frequência de distribuição = CL x Css 
 
Sendo que o valor de F varia de 0 a 1; variando amplamente para fármacos administrados via oral. 
  
A taxa de absorção dos fármacos geralmente não influencia suas concentrações plasmáticas médias no estado de equilíbrio, mas pode interferir com o tratamento farmacológico, porque, se o fármaco for absorvido rapidamente (por exemplo, após uma dose administrada via intravenosa de forma rápida) e apresentar volume "central" pequeno, sua concentração inicial será alta, mas, em seguida, diminuirá, à medida que o fármaco for distribuído no volume "final" (maior). Se o mesmo fármaco for administrado lentamente, uma quantidade expressiva dele será distribuída durante a administração e picos de concentração serão mais baixos e ocorrerão mais tardiamente. Para evitar esses picos durante o intervalo entre as doses, fármacos orais de liberação controlada assegurarão taxas lentas e constantes de absorção, quando comparados com fármacos de liberação imediata. A não linearidade, como alterações nos parâmetros de depuração, volume de distribuição e meia-vida em função da dose ou da concentração do fármaco, também pode ocorrer devido à saturação da ligação proteica, do metabolismo hepático ou do transporte renal ativo do fármaco.  
  
Após administração de uma dose do fármaco, há um período de defasagem seguido pelo início de seu efeito, até que atinja o pico, o qual diminui em seguida, se não for administrada outra dose, e o efeito cessará quando o fármaco for eliminado (Figura 16). Essa evolução temporal reflete as alterações da concentração do fármaco, que são determinadas pela farmacocinética de absorção, distribuição e eliminação. Desse modo, a intensidade do efeito de um fármaco está relacionada a sua concentração acima do nível eficaz mínimo, enquanto a duração do seu efeito reflete o intervalo durante o qual a concentração do fármaco permanece acima desse nível. Assim, a janela terapêutica reflete a variação das concentrações capazes de assegurar a eficácia do produto sem os efeitos tóxicos. 
 
FIGURA 16 - Características temporais dos efeitos dos fármacos 
 
 
(CEM = concentração eficaz mínima, Cp = concentração do fármaco)
 
Fonte: BUXTON; BENET, 2012, p. 35.  
 
O objetivo do tratamento é atingir e manter concentrações dentro da janela terapêutica para a resposta desejada, com um mínimo de efeitos tóxicos. Doses abaixo da CEM terão uma resposta subterapêutica, acima, aumentarão a probabilidade de ocorrerem efeitos tóxicos. O aumento da dose de um fármaco também pode prolongar a duração de seu efeito, embora aumente a probabilidade de efeitos adversos. Ao invés disso, várias doses do fármaco devem ser administradas, no tempo programado, para manter as concentrações dentro da janela terapêutica.  
 
Chegando ao fim desta unidade, foi possível compreender como os fármacos são transportados através das membranas para que possam atingir o local de ação e as características, tanto do fármaco quanto do local de absorção, as quais influenciam esse processo. Estudamos os mecanismos de distribuição do fármaco através dos tecidos e como eles são biotransformados para facilitar sua eliminação. Vimos, também, os mecanismos pelos quais os fármacos podem ser eliminados, além de algumas características da ação dos fármacos em nosso organismo.
Estudo de caso 
 
Interações medicamentosas 
 
Aprender sobre  fatores que influenciam a biodisponibilidade de fármacos. 
 
Um paciente com problemas de má circulação e trombose  utiliza  fármaco anticoagulante, como a Varfarina, continuamente. Após sentir dores musculares, rigidez e inchaço nos membros inferiores, o paciente se automedica com cetoprofeno (um anti-inflamatório e analgésico). Logo após o uso do anti-inflamatório, o paciente apresentou pequenas hemorragias. Como você poderia explicar os sintoma do paciente após ingerir cetoprofeno? (Golan e colaboradores, 2009).
 
Conceitos e/ou teorias trabalhadas no estudo de caso:
 
Biodisponibilidade e transporte de fármacos pelas proteínas plasmáticas.
 
Questionamentos deste estudo de caso:
 
Como que os medicamentos varfarina e cetoprofeno são distribuídos pelo organismo?
 
Qual é a biodisponibilidade desses medicamentos quando são os únicos medicamentos administrados?
 
A administração conjunta dos medicamentos pode alterar a biodisponibilidade de algum deles? Como isso ocorre?
 
Dicas 
Quais alteraçõesocorrem em nosso organismos com o envelhecimento e como essas alterações influenciam nos processos farmacocinéticos? 
 
Com o passar dos anos, nosso organismos apresenta alterações fisiológicas importantes.  O trato gastrointestinal tem reduzida sua taxa de absorção, devido à diminuição das vilosidades intestinais, e há um aumento do pH estomacal, devido à redução da secreção de pepsina e ácido clorídrico. Essas alterações podem diminuir a biodisponibilidade de fármacos que necessitem de um pH baixo para sua absorção, por exemplo.
 
A massa muscular diminui e aumenta o tecido adiposo, o que influencia na distribuição dos medicamentos, pois fármacos lipofílicos poderão se acumular no tecido adiposo e pode levar a uma intoxicação. Há, também, uma redução da filtração glomerular, assim, fármacos com excreção renal podem ter seu perfil de eliminação alterado. 
 
O fígado também sofre com o envelhecimento, apresentando uma redução da perfusão sanguínea em até 40%, acompanhada de uma redução de 30% de massa hepática (diminui hepatócitos). Assim, há uma diminuição no metabolismo de primeira passagem, o que pode levar a uma maior concentração de fármaco disponível de um modo geral, mas, em alguns casos, como pró-fármacos, que necessitam do metabolismo de primeira passagem para se tornar ativos, há uma redução da atividade. Assim, é de suma importância que todos os medicamentos administrados em idosos tenham suas doses ajustadas de acordo com essas alterações fisiológicas. 
  
Fonte: Adaptado de: Farmacoterapia no idoso e erros de prescrição. Portal da Educação.  Disponível em: <https://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/41653/farmacoterapia-no-idoso-e-erros-de-prescricao>. Acesso em : 13 jan. 2017.
 
Notícias 
Sonolência, tontura e náusea estão entre os efeitos colaterais do medicamento 
 
Como foi discutido nesta unidade, os fármaco sofrem várias alterações quando entram em nosso organismo, o que pode vir a produzir vários subprodutos, que, juntamente com o fármaco original, podem agir em várias partes de nossos corpos, além do seu sítio de ação,  quase sempre resultando em efeitos adversos, como pode ser observado, no novo fármaco desenvolvido para aumentar a libido em mulheres,  a flibasterina. No texto extraído da revista on line Veja.com, há a descrição dos diversos efeitos adversos desse medicamento. Após a leitura do texto  e dos conhecimento adquiridos durante nossos estudos, cabe a nós a reflexão do custo benefício do emprego de determinado medicamento para o benefício de nossa saúde. Além disso, mostra-nos a importância de não realizarmos a automedicação, pois podemos sofrer graves consequências. 
 
Leia a matéria em: <http://veja.abril.com.br/saude/sonolencia-tontura-e-nausea-estao-entre-os-efeitos-colaterais-do-medicamento>. 
 
Fonte: Revista Veja.com [on-line], Coluna Saúde. 2015. Disponível em:  <http://veja.abril.com.br/saude/sonolencia-tontura-e-nausea-estao-entre-os-efeitos-colaterais-do-medicamento/>. Acesso em: 13 jan. 2017.