Hiperadrenocorticismo ou Síndrome de Cushing

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

HIPERADRENOCORTICISMO ou SÍNDROME DE CUSHING
É muito mais comum a doença de Cushing canina do que felina. 
São duas adrenais, que estão próximas do rim, porém não acima dele como é em humanos. Usamos o rim para localizar as adrenais no ultrassom. 
Se fizermos um corte histológico, vemos que é dividida em cortéx e medula, o cortéx é dividido em três grandes regiões que é a zona glomerulosa, mais externa, produz os mineralocorticóides e a aldosterona. Temos também a zona fasciculada, do meio, maior delas, 75% da glândula, produz os glicocorticoides e por fim temos a zona reticular, que é a mais interna, produz os esteróides sexuais. A medula produz as cartecolaminas (adrenalina, noradrenalina). 
FISIOLOGIA NORMAL: temos a hipófise que produz uma série de hormônios e dentre eles, vai produzir o ACTH (hormônio adrenocorticotrofico). A função dele é ir nas adrenais e estimular a produção de cortisol no cortéx da adrenal. Durante o dia o organismo, pela hipófise vai interpretar a concentração de cortisol, começou a cair, ele diminuido a hipofise consegue interpretar que a concentração dele está baixa e ela começa a prouzir o ACTH, que vai nas adrenais e estimulam a produção de cortisol, este faz o feed back positivo. E a concentração de cortisol começa a aumentar na circulação do animal, ela aumentada faz um feed back negativo na hipófise e ela interpreta que tem concentração de cortisol demais e diminui a produção de ACTH. Menos ACTH, menos estímulo para as duas adrenais a produzir cortisol.
Cortisol tem várias funções, mas a grande função é aumentar o metabolismo de carboidrato, aumenta o metabolismo de proteína e de lipidios, com o objetivo de fazer a gliconeogênese. 
Os efeitos no organismo do animal: estimula a gliconeogênese hepática (produção de nova glicose no fígado); vai fazer lipolise, se o cortisol estimula a lipolise, aumenta a liberação de ácidos graxos de colesterol para que seja matéria-prima para a produção de nova glicose; além disso aumenta o catabolismo proteíco para fazer a nova glicose. Tudo que ele faz é objetivando aumentar a concentração de glicose na corrente sanguínea. E reduz a taxa de utilização de glicose pela células para aumentar a concentração de glicose na corrente sanguínea. Só que isto tem um custo, o fato dele estímular a gliconeogênese hepática, vai induzir a liberação de enzimas hepáticas. Por isso que uma dss principais alterações laboratoriais do hiperadreno é aumento de ALT, AST E FA. Se ele reduz a utilização de glicose pelas células em geral, este animal vai ter uma hiperglicemia. Além de estimular a produção de insulina pelo pâncreas. E o catabolismo proteíco faz com que o animal tenha uma fraqueza e uma atrofia abdominal, por isso que animal com hiperadrenocorticismo tem abdomên abaolado, fraqueza e atrofia de músculos abdominais. Animal também faz poliuria e polidipsia, faz muito xixi e bebe muita água, pois cortisol aumenta a taxa de filtração glomerular e além disso ele interfere com o ADH, impede com que o ADH atue. O cortisol também reduz a resposta inflamatória e causa uma supressão do sistema imune. Gera um leucograma de estresse, leucocitose sem desvio para esquerda com linfopenia, eosinopenia e monocitose.
Existem 3 tipos de hiperadrenocorticismo:
HIPERADRENOCORTICISMO HIPÓFISE DEPENDENTE:
São animais que vão desenvolver um tumor na hipófise (adenoma corticotrófico funcional), é um tumor secretor, que acaba aumentando a secreção de ACTH. O ACTH em execesso vai para as adrenais e faz com que produza mais cortisol, primeiro elas hipertrofiam, pois tem o tempo inteiro algo fazendo elas produzirem cortisol. Não consegue fazer o feed back negativo na hipófise, porque tumor não responde a nínguém.
A causa mais comum 80 – 85% estão relacionados a tumor na hipófise, não necessariamente um tumor maligno. Esses tumores são secretores de ACTH, geralmente são pequenos, medem de 3 – 10 mm. Só que em algumas situações, em 10 – 20% dos casos, esse tumor cresce demais, desenvolvendo um quadro do macro tumor pituitário, e esse tumor começa a comprimir regiões do SNC próximas a hipófise (hipotálamo, tálamo) tendo sinais neurológicos. 
HIPERADRENOCORTICISMO ADRENAL DEPENDENTE:
O tumor agora esta na adrenal, são animais que vão desenvolver tumores na adrenal. Também são secretores, que vão secretar cortisol. DETALHE: o tumor tem que estar localizado na região do cortéx da adranal, porque se estiver na medula é outra doença e tem um aumento de produção de catecolaminas, quadro totalmente diferente. E tem que ser na região que produz os glicocorticóides (zona fasciculada). O cortisol em excesso vai lá na hipófise e faz um feed back negativo, a hipófise interpreta que não precisa produzir ACTH. A outra adrenal que está normal, vai responder a esta diminuição, ela vai atrofiar. O que se vê neste animal é uma adrenal muito aumentada e irregular e outra bem pequena.
Ocorre em 10 – 20% dos casos, pode ser um adenoma ou um carcinoma. Sendo os adenomas mais frequentemente encontrados. Os adenomas corticais são bem definidos, nódulos únicos em uma das glândulas adrenais, mas podem ser bilaterais também. Podem ter a coloração de amarelo a vermelho. Já os carcinomas são maiores que os adenomas, frequentemente bilaterais, são compostos de um tecido amarelo avermelhado e friável.
HIPERADRENOCORTICISMO IATROGÊNICO:
Animal que se coça muito, aplicação de corticóide, que diminui a resposta inflamatória e animal para de coçar. Este tipo de hiperadrenocorticismo resulta de aplicações excessivas de corticóide, ou pelo veterinário ou pelo proprietário. A vida do animal é receber corticóide, só que ele é um análogo isogêno do cortisol. Então toda vez que o proprietário faz este análogo, ele está aumentando a concentração de cortisol no sangue do animal. Cortisol em excesso, feed back negativo na hipófise, ACTH diminuí e o estímulo das duas adrenais a produzir cortisol endogêno cai também. O problema é quando para o corticóide de uma forma abrupta. O animal não tem cortisol endogêno, o sistema hipófise-adrenal não está preparado para está diminuição abrupta de cortisol. As duas adrenais estão atrofiadas, animal vai ter uma crise de hipoadrenocorticismo, que é uma emergência. Mas em doenças auto imunes, pode se fazer um hiperadreno iatrogênico, mas que é desejado, pois é tratamento. Não é só o corticóide que induz essa doença, o tópico também, a longo prazo induz. Os sinais clínicos são de hiperadrenocorticismo, mas os testes laboratoriais são condizentes de hipoadrenocorticismo. 
O poodle é a raça que mais tem hiperadrenocorticismo, principalmente o hipófise dependente. É uma doença de animal velho, 7 – 9 anos, para o hipófise dependente. 11 – 12 anos para o adrenal dependete. Não tem diferença de sexo, mas cadelas tem mais tumor na adrenal do que machos.
Sinais Clínicos: em todas situações o animal vai ter uma hipercortisolemia e isso que causa os sinais clínicos. Que são, primeiro, poliúria e polidipsia; sinais neurológicos podem acontecer (se for o hipófise dependente, se desenvolver o macro tumor pituitário). Os sinais neurológicos são os mais diversos, apatia, estupor, pressão de cabeça, etc. A distenção abdominal, poliúria, polidipsia e polifagia são os grandes sinais clínicos de animal com hiperadreno. A distenção abdominal além de ser pelo catabolimo proteíco gerando fraqueza e atrofia muscular, tem também redistribuição de gordura corporal, tendo um aumento de gordura na cavidade abdominal e ainda faz hepatomegalia, devida ao aumento da deposição de gordura. E a polifagia é por um efeito direto dos glicocorticoides ou pelo envolvimento do centro do apetite no hipotálamo pelo macro tumor pituitário.
Sinais clínicos um pouco menos comuns → alteração do ciclo estral; macho sem interesse sexual; fraqueza, letargia e intolerância ao exercício (metabolismo protéico); dispneia principal causa de morte de animal com hiperadreno, pois são mais predispostos a desenvolver tromboembolismo, que pode parar no pulmão; hipertensão ocorre em mais de 50% dos animais com hiperadrenocorticismo,
por causa da ativação do sistema renina/angiotensina/aldosterona. 
Sinais dermatológicos: atrofia epidermica, pele fica mais fina; hiperpigmentação e infecção de pele (por causa da baixa da imunidade); comedos (obstrução de folículo piloso por secreção sebácea) e telangiectasia, fato de conseguir ver as veias através da pele do animal, pois a pele está muito fina. O mais comum é alopsia endócrina, é quando existe uma alopesia simétrica, bilateral no dorso, poupa cabeça e poupa membros. Posição plantigrada, comum em diabetes também. Animal não se coça, só se tiver uma infecção de pele secundária. 
SINAIS LABORATÓRIAIS: primeiro que se vê é o leucograma de estresse, a linfopenia é porque ele faz linfolise, cortisol em excesso destrói linfocitos. Existe uma destruição intravascular de eosinófilos e sequestro de eosinófilos circulantes no pulmão e baço, que leva a uma eosinofilia. Neutrofilia, tem os neutrofilos que estão circulantes, que estão andando pelo sangue e os netrofilos marginais, que estão aderidos na parede do vaso, quando o animal precisa de mais leucocitos, esses netrofilos que estão na marginal, vão para a circulação e vão para o problema do animal. Quando o animal tem um excesso de cortisol, esses netrofilos marginais, vão para a circulação virando neutrofilo circulante. Em cães tem um netrofilo marginal, para um netrofilo circulante; em gatos tem três neutrofilos marginais para um netrofilo circulante, tendo neutrofilia muito maior. Pode ter um aumento no hematócrito, o corticóide é um estimulante para a medula óssea produzir mais hemácias; aumento da fosfatase alcalina em 90% dos casos, mas ocorre somente em cães. Discreto aumento de ALT, pois o fígado está trabalhando o tempo todo, tendo um ácumulo de glicogênio hepático e pode ter alguma lesão de hepatócito com aumento de ALT. Glicose esta aumentada, colesterol e triglicerides estão aumentados também (lipolise); densidade urinária baixa, animal não consegue mais concentrar a urina, por causa da poliuria; tem infecção do trato urinário pode ver bacterias e glicose na urina.
DIAGNÓSTICO: Faz um ultrassom, na hipófise dependente as duas adrenais estão aumentadas, acima de 0,7 cm. Pode fazer também uma tomografia, mas só faz sentido fazer em animais com as duas adranais aumentais e com sinais neurológicos, que provavelmente pode ter o macro tumor pituitário. No hiperadreno adrenal dependente, se vê uma adrenal bem aumenta e irregular e a outra hipotrofiada. No raio – x pode ver mineralização da adrenal, se ela for maligna.
Existe um grupo de testes que faz o diagnóstico do hiperadreno e existe um grupo de testes que conseguem diferenciar entre hipófise dependente e o adrenal dependete. 
O primeiro teste que se faz é a relação cortisol/creatinina urinária, proprietário cole a urina sem estresse, manda para o laboratório e vai dosar a concentração de cortisol na urina e a concentração de creatinina na urina e faz uma relação entre eles. Se essa relação estiver aumentada é sinal que o animal tem excesso de cortisol na urina. Esse teste é sugestivo de hiperadreno, usa-se outro teste para confirmar. Se deu negativo, esse animal não tem hiperadreno. É um teste de triagem, é mais barato. 
Para confirmar faz o teste de supressão com baixa dose de dexametasona, vai fornecer para o animal dexametasona em uma baixa dose (0,01 ml/kg, IV). Animal normal, quando faz essa dose nele, a dexametasona vai na hipófise e suprime a secreção de ACTH, diminuindo a secreção de cortisol.
Coleta-se o sangue, para mensurar as concentração sérica de cortisol em T0, faz a aplicação de dexa logo em seguida e depois coleta o sangue 4h depois e depois 8h depois. 
ANIMAL NORMAL: no T0 a concentração de cortisol vai estar normal, 4h depois da aplicação de dexa a concentração vai estar baixa e 8h depois continua baixa. Pois a dexa tem a capacidade de suprimir esse eixo de forma prolongada, que volta no dia seguinte.
ANIMAL COM HIPERADRENO ADRENAL DEPENDENTE: T0 vai estar bem alto, depois que faz a dexa e suprime o ACTH, não vai ter nenhuma interferencia, então 4h depois vai estar alto, 8h continua alto. Sempre vai estar alto.
ANIMAL COM HIPERADRENO HIPÓFISE DEPENDENTE: T0 cortisol alto, faz a infusão de dexa, 4h continua alto, 8h depois continua alto também, pois é um tumor e não responde a nada. 
Não tem diferença entre o adrenal e hipófise, mas tem diferença entre animal normal e com hiperadreno, teste serve para diagnósticar o hiperadreno.
Para se diferenciar os dois, pode fazer um ultrassom, mas as vezes o ultrassom não dá uma resposta confiável. 
Teste que usa muito fora do Brasil é o de concentração de ACTH, no hipófise dependente vai estar alto e no adrenal baixo. Mas o problema é que a meia vida do ACTH é muito baixa, então precisa coletar o sangue e já ir direto fazer o teste. Por isso não se faz.
O teste que se faz é com supressão de dexametasona, mas com dose alta. É a mesma ideia, mas agora vai infundir 0,1 ml/kg IV. Se faz este teste na adrenal dependente, pode ser a dose que for não vai mudar em nada a concentração de ACTH, já esta baixa. Sempre vai estar alto! Já no hipófise dependente, quando faz uma concentração de dexa um pouco mais alta, ela é capaz de suprimir por algumas horas a secreção de ACTH por esse tumor. Então 4h depois, ela está um pouco mais baixa, 8h depois volta ao normal, ou seja, alta.
Para diagnósticar o iatrogênico é através do teste de estimulação pelo hormônio adrenocorticotrofico (ACTH). Mensura a concentração de cortisol em T0 e depois faz a aplicação de ACTH, em um animal normal, se fizer a aplicação de ACTH, a concentração de cortisol aumenta. Já no animal com hiperadrenocorticismo iatrogênico, faz ACTH a concentração de cortisol vai continuar a mesma, ou seja, não vai acontecer nada. Serve para fazer o diagnóstico também do hipoadrenocorticismo, e também do hiperadreno espontâneo (adrenal ou hipófise dependente).
TRATAMENTO: hoje usa-se o trilostano, ele simplemente inibe a produção de cortisol, seja por um tumor na adrenal, seja por adrenais normais. Mas tem que mandar manipular.
Se tiver um tumor na adrenal, pode fazer uma adrenalectomia e se tiver um tumor na hipófise, pode fazer uma radioterapia ou uma hipofisectomia. 
Cães com hiperadreno hipófise dependente fazem o uso do mitotano, o TTO inicial recomenda a dose de 50 mg/kg/dia por 5 a 10 dias. Se o cão apresenta polidipsia, a monitoração do consumo de água é útil na regulação da dosagem. Quando o consumo de água diminuir acentuadamente, a administração diária da droga é interrompida, e a dose de manutenção de 50mg/kg é administrada 1x por semana para evitar reincidiva dos sinais clínicos.
Porém existe uma considerável sensibilidade ao mitotano por alguns cães. Os proprietários tem que estar cientes que o animal pode desenvolver um hipoadrenocorticismo após vários meses de tratamento, eles tem que ficar atentos aos sinais, como vômito e diarréia. Alguns cães precisam de um aumento gradual da droga, mas outros parecem se tornar progressivamente mais sensivéis a administração prolongada, deste modo o paciente deve ser rigorosamente monitorado durante a terapia.
Os sinais do excesso de cortisol são rapidamente revertidos pelo medicamento, sendo os primeiros a amenizarem a poúria, polidipsia e polifagia.
As doses semanais do mitotano devem ser aplicadas durante toda vida do animal para prevenir a reincidiva dos distúrbios funcionais e lesões decorrentes do excesso de cortisol. Sempre avisar ao proprietário que se as doses semanais foram desrreguladas os destúrbios podem retornar.
Os efeitos colaterais do mitotano são suaves, podendo ter irritação gastrointestinal, incluindo vômito e anorexia. Distúrbios do SNC, hipoglicemia suave e aumento moderado dos níveis séricos de fosfatase alcalina tem sido observados. Se ocorrer sinais como depressão e ataxia, a dose administrada deve ser dividida em duas partes iguais, aplicadas a intervalos de 8 – 12h.
Os níveis de mitotano que são efetivamente citotóxicos para o córtex da adrenal hiperplasica, não destruirão
adenomas e carcinomas do córtex. Além de que doses mais elevadas da droga são tóxicas para o parênquima de vários órgãos.
Quando o tumor for na adrenal o tratamento de escolha é a adrenalectomia, ou seja, a remoção da glândula afetada.
Mesmo que uma adrenalectomia unilateral seja realizada, o cão terá uma insuficiência funcional do córtex adrenal após a cirurgia devido à atrofia prolongada do córtex adrenal da glândula contralateral. Um corticosteróide com alta atividade mineralocorticóide (como o acetato de desoxicorticosterona [DOCA]) e a prednisolona são administrados por 24 a 48h antes da cirurgia. Durante a cirurgia, a administração IV de succinato sódico de prednisolona, dissolvido em 5% de dextrose e 0,9% de solução salina, deve ser realizada. Após a cirurgia, os níveis séricos de sódio e potássio são cuidadosamente monitorados e o DOCA é mantido, se necessário, para preservar a proporção sódio:potássio. O uso contínuo de glicocorticóides ou mineralocorticóides provavelmente não é necessário no estágio pós-cirúrgico agudo, a menos que o paciente tenha sofrido adrenalectomia bilateral.