TUTORIAL FEBRE P1

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TUTORIAL FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO P1
Estudar as malária mais prevalentes no Brasil (falciparum e vivax)
DEFINIÇÃO
A malária é caracterizada por febres recorrentes e calafrios, associados com a lise sincrônica de hemácias parasitadas. Seu nome é derivado da crença presente na Roma antiga de que a doença era causada pelo "mau ar" proveniente dos pântanos que rodeavam a cidade
EPIDEMIOLOGIA
Classificação das regiões endêmicas de malária
Estratificação epidemiológica de risco à malária 
A estratificação epidemiológica de risco à malária consiste no estudo da destruição da Incidência Parasitária Anual (IPA). O IPA é o indicador usado para definição de intervenções {IPA: número de casos de malária numa localidade determinada durante 1 ano/população da localidade nesse mesmo ano x 1.000).
Malária estável e instável
Pode ser considerada como estável, se o nível de transmissão é alto e não sofre oscilação no decorrer dos anos, embora flutuações sazonais possam ocorrer. Nessas áreas, é comum a aquisição de imunidade coletiva, sendo infrequente o aparecimento de epidemia. 
Já nas áreas de malária instável, como é o caso do Brasil, é comum a variação anual da incidência, podendo ocorrer epidemias, já que a maior parte da população exposta permanece vulnerável ao parasito. No Brasil, a malária ocorre predominantemente na zona rural da região da Amazônia Legal, composta pelos estados do Acre, Amazonas, Amapá, Mato Grosso, Pará, Rondônia, Roraima, parte do Maranhão e Tocantins
Fatores contribuintes:
O desmatamento, contribuiu para o aumento da transmissão da doença 
O aumento dos criadouros do mosquito vetor da malária, em função da atividade de piscicultura desordenada, com a construção de tanques artificiais em quintais de domicílios ou nas periferias de diversas cidades da região
Fatores que impeditivos:
Mudança da política nacional de terapêutica da doença, quando em 2005 a mefloquina utilizada para tratamento da malária por Plasmodium falciparum foi substituída pelas drogas antimaláricas associadas aos derivados da artemisinina (artemeter e lumefantrina). 
Outro fator que se soma a esta nova realidade da incidência da malária no Brasil foi a ampliação da rede diagnóstica, a distribuição de mosquiteiros impregnados com permetrina e o fortalecimento nas ações de vigilància e controle vetorial.
A região extra-amazônica não é endêmica para malária, entretanto, tem sido observada a ocorrência de surtos de autoctonia em pequenos focos residuais, sendo os estados do Paraná, São Paulo e Espírito Santo responsáveis por aproximadamente 88% dos casos confirmados, letalidade mais prevalente em 6 meses a 5 anos
TRANSMISSÃO
Condições que favorecem o ciclo de transmissão do parasito no inseto vetor são a alta umidade relativa do ar (acima de 60%) e temperaturas entre 20-30°C. Nessas condições, a esporogonia dura cerca de uma semana apresentando gametócitos circulantes. Outro aspecto relevante é a densidade vetorial que, associada a preferência alimentar do inseto, determina a capacidade vetorial dos transmissores de malária, falar sobre o vetor***
AGENTE ETIOLÓGICO
Protozoários do gênero Plasmodium:
Plasmodium malariae:  febre quartã. Incubação de 30 dias
Plasmodium falciparum:  terçã maligna. Incubação de 12 dias
Plasmodium vivax:  terçã benigna. Incubação de 14 dias
Plasmodium ovale:  malarie ovale. Incubação de 14 dias
	Características
	P.falciparum
	P. vivax
	P.ovale
	P.malarie
	Duração da fase intra-hepática (dias)
	5,5
	8
	9
	15
	N° de mezoítos por hepatócito infectado
	30.000
	10.000
	15.000
	15.000
	Duração do ciclo eritrocitário (horas)
	48
	48
	50
	72
	Preferência eritrocitária
	Células mais jovens (mas pode invadir todas)
	Reticulócitos
	Reticulócitos
	Células mais velhas
	Morfologia
	Anelares, gametócitos em forma de banana
	Grandes trofozoítos e anéis irregulares, eritrócitos aumentados; máculas de Schüffner
	Eritrócitos aumentados, infectados e ovais, máculas de Schüffner
	Faixas ou formas retangulares de trofozoítos
	Cor do pigmento
	Preta 
	Amarela-acastanhada
	Castanha-escura
	Preta-acastanhada
	Capacidade de provocar recidiva
	Não
	Sim
	Sim
	Não
CICLO BIOLÓGICO
O ciclo parasitário da malária envolve dois hospedeiros. Durante o repasto sanguíneo a fêmea do mosquito Anopheles inocula os esporozoítos no hospedeiro humano. 
(1) Os esporozoítos infectam as células hepáticas dando início s reprodução assexuada 
(2) Transformando-se em esquizontes 
(3) rompem e liberam merozoítos 
(4). Na infecção pelo P. vivax e P. ovale. A forma latente (hipnozoíto) pode persistir no fígado e causar recaídas quando invadir e corrente sanguínea semanas ou até mesmo anos depois. Depois do replicação inicial hepática 
A) os parasitas passam por multiplicação assexuada nos eritrócitos (esquizogonia eritrocitária) 
B). Os merozoítos infectam os eritrócitos sanguíneos virando trofozoíto, no P.vivax a fixação é num receptor FyA ou FyB. 
(5). O estágio de anel do trofozoíto amadurece tornando-se esquizonte cuja ruptura libera os merozoítos 
(6). Alguns parasitas se diferenciam para formas sexuadas eritrocitárias (gametócitos) 
(7). A fase sanguínea do parasita é responsável pela manifestação clínica da doença. Os gametócitos masculinos (microgametócitos) e femininos (macrogametócitos) são ingeridos pela fêmea do mosquito Anopheles durante o repasto sanguíneo 
(8). A multiplicação parasitaria dentro do mosquito é conhecido como ciclo esporogônico 
(C). No estômago do mosquito, os microgametas penetram nos macrogametas, gerando os zigotos 
(9). O zigoto toma uma forma alongada e móvel (oocinetos) 
(10) e invade a parede da porção média do aparelho digestivo do mosquito, onde se desenvolve em oocistos 
(11). O oocisto cresce, rompe e libera osporozoítos 
(12) que seguem para a glândula salivar do mosquito. A inoculação dos esporozoítos (1) para o novo hospedeiro humano perpetua o ciclo da malária.
Capacidade de suprimir a interleucina 10, liberam de proteínas que alteram as hemácias sadias, fosfatodiucerina, forma de roseta no capilar causa isquemia, resposta imune tipo 1. 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS sci-hub tw
Malária não complicada
O ataque agudo da malária se caracteriza por um conjunto de paroxismos febris que apresentam três períodos: frio, calor e suor. 
Os sintomas começam repentinamente com período de frio, que, na maioria das vezes, dura de 15 a 60 minutos. 
Podem acompanhar cefaleia, náuseas e vômitos. O pulso está fino e acelerado, a pele, seca, e os lábios, cianóticos. O período de calor dura de 2 a 6 horas e se inicia quando terminam os calafrios. 
O paciente começa a sentir calor que pode se tornar "insuportável': a face fica hiperemiada, o pulso cheio e a pele seca e quente. 
Nesse período, o paciente pode apresentar delirio e/ou convulsões, principalmente em crianças. 
Segue o periodo de sudorese intensa com duração de 2 a 4 horas. A febre cede rapidamente, com melhora do desconforto. 
Após cessar o suor, o paciente experimenta um período de melhora importante, podendo permanecer com sintomas inespecíficos e cefaleia leve. A duração total do paroxismo é de 6 a 12 horas. 
Malária complicada (P.falciparum)
Malária cerebral: O coma é a manifestação comum, manifestando-se após uma convulsão 50% das crianças, encefalopatia simétrica difusa, resistência passiva a flexão da cabeça, olhos podem estar divergentes e com reflexo de muxoxo. O tônus muscular pode estar aumentado ou diminuído, reflexos tendíneos variáveis, sendo que os plantares podem ser flexores ou extensores, os reflexos abdominal e cremastéricos estão ausentes, 15% hemorragias retinianas, 30 a 60 % manchas de opacificação retiniana, papiledema 8% em crianças, manchas algodonosas menos de 5%
Hipoglicemia: Resultante de falha na glicogênese hepática e de aumento de consumo de glicose pelo hospedeiro e parasita. Desse modo na malária grave quinina e quinidina são utilizados ao invés de cloroquina por serem estimuladores desecreção pancreática e insulina. Nível plasmático de glicose <40 mg/dl
Acidose lática: Resultante da combinação de glicólise anaeróbica nos tecidos onde os parasitas sequestrados interferem com o fluxo microcirculatório, produção de lactato pelo parasito e uma falência da depuração hepática e renal de lactato. pH arterial <7,25 ou bicarbonato <15mmol/l, ou lactato venoso >15 mmol/l. Manifesta-se como respiração profunda trabalhosa denominada angústia respiratória.
Edema pulmonar não-cardiogênico; Pode se desenvolver na malária não complicada por P. vivax. A taxa de mortalidade é maior que 80% e pode ser agravado pela administração de líquidos intravenosos.
Comprometimento renal: Associado ao sequestro de eritrócitos que interfere com o fluxo microcirculatório e metabolismo renal manifesta-se como necrose tubular aguda tendo uma taxa de mortalidade alta na fase inicial hipercatabólica vindo a ter mais chances de sobrevida com diálise ou a hemofiltração. Débito urinário (24hrs) menor que 400ml em adultos ou <12 ml/kg em crianças
Anormalidades hematológicas: A anemia resulta da destruição e remoção dos eritrócitos pelo baço, em conjunto com a eritropoiese ineficaz. Em indivíduos não-imunes é necessário transfusão. Hematêmese pode ocorrer por úlceras de estresse ou erosões gástricas agudas
Disfunção hepática: A icterícia hemolítica resulta de hemólise, lesão do hepatócito e colestase. Nível de bilirrubina sérica >3 mg/dl ou >50mmol/l
Criterios de internação crianças maiores de 5 anos, idosos maior que 60, gestantes
DIAGNÓSTICO
Exames inespecíficos
Hemograma: anemia e/ou trombocitopenia discreta, Leucometria normal ou alterada. A concentração sérica das enzimas hepáticas (aminotransferases) pode estar normal ou discretamente elevada. 
Ureia e creatinina: Na presença de insuficiência renal, observa-se elevação dos níveis de ureia e creatinina séricas, e alterações eletrolíticas com hiperpotassemia. 
Gasometria arterial: Na insuficiência respiratória mostra diminuição da pressão parcial de oxigénio e bicarbonato, a radiografia de tórax pode evidenciar infiltrado difuso. 
Provas de função hepática: a concentração sérica de aminotransferases está elevada ou normal, enquanto as bilirrubinas se elevam na dependência da intensidade de hemólise e do comprometimento hepático. A concentração plasmática de albumina tende a decrescer pelo hipercatabolismo encontrado nos casos mais graves.
Específico direto 
Os métodos diagnóstico padrão-ouro são a gota espessa (GE) e o esfregaço. 
São métodos de realização simples, que necessitam apenas de lâmina na qual se coloca uma gota de sangue, geralmente por punção digital, corando-se por Giemsa (Leishman), e os parasitas corados, nas suas diferentes formas, podem ser observados com objetivo de imersão. Esse método possibilita a identificação da espécie e do estágio do plasmódio envolvido na infecção, bem como a carga parasitária (parasitemia). 
O método QBC (quantitative buffy coat) realizado por meio de punção digital com capilar, que utili.za coloração com acridina orange e visualização em microscopia de fluorescência, tem se mostrado mais sensível que a GE, entretanto não permite identificação da espécie. O custo elevado é a maior limitação desse teste. 
Específico indireto 
Consiste na demonstração da presença de anticorpos específicos contra plasmódio no soro de indivíduos para diagnóstico de infecção ou, mais frequentemente, para inquéritos sorológicos, ou ainda com intuito de triagem de doadores de sangue. A presença de anticorpos específicos não se correlaciona com infecção em atividade, já que estes podem permanecer no soro do paciente até vários anos após a infecção, principalmente em indivíduos semi-imunes. Dentre as provas sorológicas mais empregadas, destacam-se a de irnunofluorescência indireta (TFI), a imunoenzimática, a de aglutinação e a de precipitação. O diagnóstico molecular pela reação da polimerase cm cadeia (PCR) apresenta elevada sensibilidade e especificidade para detecção de plasmódio. Realizada em laboratórios de alta complexidade, tem sido particularmente utilizada para inquéritos epidemiológicos, identificação de portadores assintomáticos, avaliação de padrão de resistência antimalárica, identificação de reinfecção, recaídas e recrudescência
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE AS MALÁRIAS
Preferencia na grave da via endovenosa, arteminisina atua no heme do ferro
TRATAMENTO
Tabela 01. Esquema de tratamento do Ministério da Saúde 
PREVENÇÃO
Quimioprofilaxia 
Droga utilizada para quimioprofilaxia devem ser seguras porque são administradas a pessoas saudáveis por longos períodos de tempo. Com base. Nestes critérios, a cloroquina é uma excelente droga para quimioprofilaxia cm áreas livres de P. falciparum resistente a ela (Tabela 366-3). Ela é o único quimioprofilático sabidamente seguro para mulheres grávidas e não produz toxicidade retiniana nas doses utilizadas para quimioprofilaxia antimalárica.
Controle de Vetores 
Estratégias bem-sucedidas que devem ser consideradas são o uso de mosquiteiros impregnados de piretrina (inseticida) e repelentes de insetos que contém dietiltoluamida (DEET) ou picaridina. O DDT não tem mais eficácia na maioria das regiões com transmissão de malária em virtude da resistência do mosquito ao produto. 
Imunoprofilaxia 
Desenvolvimento de Vacina Antimalárica: Um estudo recente e encorajador alcançou eficácia de 35% e 49% na proteção de crianças contra malária não complicada e severa. No entanto, uma vacina não precisa ser 100% eficaz para ser válida. Por exemplo, uma vacina que requer doses de reforço poderia ser bastante eficaz em residentes de áreas endêmicas devido à exposição repetitiva à infecção natural. 
REFERÊNCIAS
GOLDMAN L, AUSIELLO D. Cecil: Tratado de Medicina Interna. 23ªEdição. Rio de Janeiro: ELSEVIER, 2009.
KASPER, DL, et al. Harrison: Medicina Interna, v.1. 15ª. Edição. Rio de Janeiro: McGraw Hill, 2002
NEVES, D. P. Parasitologia Humana. 11 ed. São Paulo: Atheneu, 2004.
MARTINS, M.A, et al. Clínica Médica, v. 7. 2° Edição. São Paulo: Manole, 2016