Aula 4 – Bloqueadores Colinérgicos

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Aula 14/09/2017- Farmacologia – Bloqueadores Colinérgicos – Receptores Muscarínicos e Nicotínicos
Introdução: A partir da fisiologia, é importante relembrar as divisões do sistema nervoso em SNP e SNC. O que será estudado hoje uma parte do SNP que é o Sistema Nervoso Autônomo que se divide em Sistema Nervoso Simpático (Toraco-Lombar) e Parassimpático (Cranio-Sacral). Hoje, antes da prova, aprenderemos sobre Sistema Nervoso Parassimpático. 
Sistema Nervoso Simpático e Parassimpático: O Sistema Nervoso Parassimpático ou Sistema Cranio-Sacral está relacionado à localização das raízes do Sistema Nervoso, o que dá nome ao Sistema também. A diferença entre Sistema Nervoso Simpático para o Parassimpático é que no Simpático ocorre funcionamento de resposta às diferenças no ambiente, regulando o nosso organismo em razão das diferentes respostas do ambiente, como ao calor e frio. Já com o Sistema Nervoso Parassimpático é responsável pelas funções basais, controla as diferentes reações em nosso organismo, exemplo, se vivêssemos em uma bolha, só utilizaríamos o Parassimpático. 
No Parassimpático, se acham fibras longas que sairão do SNC que vão se encontram no gânglio e partir dele é liberado um neurotransmissor que é a acetilcolina e as fibras pós-sinápticas são fibras curtas. No Simpático, é diferente, a fibra pré-sináptica é curta e a pós-sináptica é longa. No gânglio, sempre que vai ser liberado é acetilcolina para fibra pós-sináptica ser ativada tanto nos Sistemas Nervosos Simpático e Parassimpático. O receptor a ser ativado é o muscarínico. Ainda no Parassimpático, o gânglio que ativa os órgãos efetores são ativados por meio da liberação de acetilcolina (neurotransmissor produzido pelo meu organismo), as fibras dos órgãos efetores vão liberar dependendo do local noradrenalina, adrenalina ou dopamina em alguns lugares do cérebro. A adrenalina é produzida especificamente na suprarrenal. O Parassimpático libera adrenalina e acetilcolina, Simpático libera noradrenalina, dopamina e em alguns pontos acetilcolina.
Em relação aos receptores, há dois grupos diferentes no Parassimpático: receptores nicotínicos e muscarínicos. Eles estão espalhados em todo o organismo e vão ter funções específicas. O Sistema Nervoso Parassimpático, em geral, tem efeitos contrários aos Simpáticos. 
No Sistema Nervoso Simpático, há liberação de adrenalina, como quando se está com medo, que faz com que aumenta a frequência cardíaca da pessoa, aumenta taxa de disparo da frequência respiratória, aumenta força de contração, broncodilatação, pupila dilatada, esfíncteres vão fechar, atividade intestinal diminui e entre outros. O funcionamento do Parassimpático é contrário a tudo dito na frase anterior, libera acetilcolina (neurotransmissor principal do Parassimpático e tem predominância quando a gente dorme) que fará frequência cardíaca diminuir, broncoconstrição, pupila vai contrair, motilidade intestinal é estimulada, relaxamento dos esfíncteres e etc.
Acetilcolina: No Parassimpático, a acetilcolina é produzida a partir da Acetil-CoA (a partir do metabolismo da célula das mitocôndrias da respiração celular) + Colina (vem a partir da receptação de Colinas antigas e da degradação de aminoácidos) unidas pela enzima acetil-CoAtransferase e colocada dentro de uma vesícula sináptica. A liberação da acetilcolina se dá por um estímulo nervoso que gera potencial de ação que muda o potencial de membrana, estimulando abertura de canais iônicos dentre eles os canais de cálcio. Ao entrar o cálcio, estimula liberação das vesículas de acetilcolina na fenda sináptica o que ligar aos receptores na região pós-sináptica que podem ser nicotínicos ou muscarínicos. Normalmente, ainda que não haja potencial de ação, tem-se fluxo normal de canais para manter equilíbrio celular mesmo que canal não fique totalmente aberto, mas que haja um mecanismo que mantenha o equilíbrio basal, esse permite que acetilcolinas (é responsável também pela contração muscular, um exemplo é, ao pensar em levantar braço, libera-se acetilcolina na placa motora e estimula o nervo ligado ao músculo e a placa motora vai contrair e ocorre contração muscular. Porém, o músculo não é completamente relaxado, tem um contração base que é mantida por pequenas quanta do neurotransmissor acetilcolina liberados constantemente), ainda que em quantidades baixas, sejam sempre liberadas. Quando entra o cálcio na célula vai estimular a liberação da vesícula com acetilcolina que vai se fundir à parede da fibra pré-sináptica e libera acetilcolina que então vai se ligar ao receptor. Ao ligar-se ao receptor, perde a função dela ou perde-se no espaço, é degradada ou perde sua função. Na degradação, a enzima acetilcolinesterase a degrada em colina (recaptada para depois ser transformada em nova acetilcolina) + acetato (excretado). 
Anticolinesterásico: Existem substâncias conhecidas como anticolinesterases que tem capacidade de inibir a função da enzima que quebra a acetilcolina. Assim, um fármaco que seja anticolinesterase, ele inibe quebra de acetilcolina e provoca aumento da quantidade de acetilcolina na fenda sináptica com maior efeito na pessoa.
A enzima acetilcolinesterase degrada sua acetilcolina, e ai degradou a acetilcolina, não tem acetilcolina então acabou o efeito, não contrai, não acontece nada. Se eu tenho anticolinesterásico vai bloquear a enzima. E aí, o sistema elétrico vai se ligar ao receptor da acetilcolina. 
Quando eu uso anticolinesterásico eu tenho maior efeito da acetilcolina. O que acontece na prova são pessoas confundirem anticolinesterásico com antagonista colinérgico. O antagonista vai bloquear o efeito da acetilcolina e o anticolinesterásico vai aumentar o efeito da acetilcolina. O anticolinesterasico tem um efeito agonista, ele aumenta o efeito da acetilcolina. O antagonista vai bloquear o efeito da acetilcolina. 
Hemicolínio: Existem algumas substancias que tem a capacidade de interferir nesse mecanismo. Tem uma substancia chamada hemicolínio que impede que a colina seja capitada. Então eu não consigo fazer com que essa colina que foi liberada pela degradação de acetilcolina seja degradada, então eu não vou conseguir fazer mais acetilcolina.
Complexo de Proteínas SNARE: A composição basal é que faz aparecer rugas na pele e ao injetar toxina botulínica ela faz o seguinte: existe um complexo de proteínas na membrana chamado complexo de proteínas snare e esse complexo de proteínas impossibilita que a minha vesícula se funda na membrana celular. É esse complexo que vai permitir que a minha vesícula seja fundida e libere acetilcolina, a toxina botulínica se liga a esse complexo e impede que a vesícula se funda e aí eu não consigo liberar acetilcolina.
Por isso que quando a gente usa botox acontece que se fizer mais exercício, quanto mais estimular a contração, mais rápido o efeito da toxina vai passar.
As utilidades da toxina botulínica é diminuir rugas, inibir secreção de quem tem sudorese em excesso porque a acetilcolina é responsável pelo estimulo da secreção então muita gente faz aplicação nos pes/mãos/axilas, tratamentos de paralisia facial.
Obs: complexo de snare é o complexo de proteínas onde a vesícula se liga na membrana para que ela seja liberada. 
Receptores:
- Muscarínicos: São receptores acoplados a proteína G são da família dos receptores metabotropicos. Esses receptores vão ter 7 alfas hélices que atravessam a membrana celular, aí você tem alfas do lado interior e exterior da célula e essa estrutura vai se ligar a proteína G e a proteína G tem unidades alfa, beta e gama e essas unidades tem funções
Então, o que e importante? Eu tenho 5 tipos de receptores Muscarínicos M1, M2, M3, M4 e M5. A gente vai ver os principais M1, M2 E M3 por causa da função e do local onde eles se encontram é importante saber que terão funções no geral. Os outros tipos estão mais ligados ao cérebro e não tem muito o que estudar, são mais difíceis.
 Receptores M1 e M3: Vão estar ligados a proteína Gq e essa proteína Gq uma vez que um agonista ou outro tipo de remédio se ligaao receptor muscarínico a gente vai ativar a PTN Gq e ela ativada vai liberar a subunidade alfa da subunidade beta e gama. A subunidade alfa é uma subunidade efetora que vai se ligar na fosfolipase C, a fosfolipase C vai quebrar o fosfolipídio de membrana transformando-o em IP3 (Inositol Trifosfato) e em DAG (diacilglicerol). Receptor M1 atua principalmente no SNC, gânglios autônomos, ele vai estar ligado a proteína G.
O IP3 vai até o reticulo endoplasmático e estimula a liberação de cálcio dentro da célula. Enquanto o diacilglicerol vai ativar a PKC. A PKC ela estimula mais a produção de cálcio nas células, em algumas células a subunidade beta-gama vai ser responsável por ativar canal de potássio, em alguns casos.
Resumo função da Proteína Gq: Agonista chega ao receptor, ativação da proteína G que se divide em subunidade alfa e subunidade beta-gama. Subunidade alfa se liga à fosfolipase C que quebra fosfolipídio de membrana transformando em IP3 (inositrol trifosfato) e em DAG (diacilglicerol). IP3 vai para o reticulo endoplasmático estimulando a liberação de cálcio dentro da célula. O diacilglicerol ativa a PKC que também vai estimular a entrada de cálcio na célula. Esse cálcio todo serve para estimular várias funções do organismo.
---> O que faz a proteína G inibitória?
Ela bloqueia a adenilatociclase fazendo com que a concentração de cálcio diminua. No coração tem muito receptor M2 e isso faz com que diminua a frequência, força de concentração e impulsos elétricos.
 Receptor M2: Receptor M2 atua no coração através da ativação de canais de potássio (nas suas porções beta e gama, porém apenas quando está ligado a proteína g inibitória), ocorrendo assim, uma hiperpolarização. Ocorre assim o cronotropismo negativo (diminuição da frequência cardíaca), inotropismo (força de contração do coração) e dromotropismo (taxa de disparo do nodo sinoatrial e nodo atrioventricular).
 Receptor Nicotínico: É um canal iônico formado por 5 subunidades diferentes que podem ser combinadas de formas diferentes. Tem o receptor neuronal (NN) e o muscular(NM) e ambos tem 2 locais de ligação com acetilcolina. O receptor agonista se liga ao nicotínico abrindo o canal, deixando o sódio passar, entrar na célula, fazendo com que ocorra a contração muscular pela despolarização da célula. No caso do NM ocorre despolarização na placa motora. No NN ocorre nos gânglios autônomos, na medula também pode estar, estimulando a produção de adrenalina.
Obs: Junção neuromuscular: o neurônio vai fazer sinapse com placa motora (conjunção de nervos que estão envolvidos com músculos, estimulando efeitos no tecido muscular, permitindo a contração).
Temos 2 tipos de agonistas: Muscarínicos e nicotínicos que podem ter ação direta (atua no receptor) e indireta (não se liga ao receptor, só aumenta a concentração de acetilcolina).
Obs: A acetilcolina atua nos 2 receptores
 Agonista de ação direta: Principal é acetilcolina, mas não pode ser usada como fármaco, pois é um neurotransmissor e é degradada por enzimas (acetilcolinesterase é um exemplo).
---> Outros agonistas de ação direta:
 Carbacol - Tem mais efeito nicotínico do que muscarínico
 Metacolina- tem mais efeito muscarínico, pouco degradada. Tem mais efeito cardíaco.
 Muscarina, pilocarpina, betanecol- Não tem nenhum efeito nicotínico, apenas muscarínico. É resistente para ser degradada.
Obs: No sistema cardiovascular ocorre a diminuição da frequência cardíaca, da força de contração e impulsos nervosos), no sistema gastrointestinal tem o aumento da motilidade (M3) e secreção (M1). No trato urinário, ocorre a contração do músculo da bexiga, aumento da peristalse renal. Nas glândulas tem o aumento das secreções. No aparelho respiratório ocorre aumento da broncoconstrição. No olho gera miose.
Quanto aos agonistas de ação direta, que são os que se ligam nos receptores, temos substancias naturais, como a nicorina, muscarina, licorina, e tem os derivados sintéticos, o problema em geral é que são sedativos, não tem um efeito especifico, fazendo com que sejam pouco utilizados. Em geral as substâncias tem mais efeitos histamínicos e mais efeitos nicotínicos.
As propriedades farmacológicas: 
Cardíaca: diminuição de frequência, taxa de disparo 
Glândulas: aumenta a secreção das glândulas
Respiratório: broncoconstrição, pessoas asmáticas não podem usar esses medicamentos
Suscetibilidade das colinesterases varia de uma substância pra outra. A acetilcolina é rapidamente degradada, por exemplo, usam-se então outras substancias com efeito mais duradouro, resistentes as colinesterases.
Usos terapêuticos: 
Uso no pós-operatório da região gástrica; infecção urinaria no pós operatório, ou seja, problemas de retenção;
Em caso de “boca seca” devido à radiação que age nas células das mucosas, degradando-as e gerando diminuição na saliva do paciente. Ex: radioterapia, células produtoras são inibidas.
Diagnostico de hipoatividade brônquica; 
Não é usado para casos de hipertensão! Por não serem seletivas, podendo ter efeitos maiores e causar problemas ao organismo.
Contração da pupila estimula adrenalina do olho.
Contraindicações: asma, hipertireoidismo (relação com os hormônios da tireoide, acetilcolina interage diretamente com a produção desses hormônios), insuficiência coronariana (por diminuir frequência, forca de contração) e doença do ácido sintético (por estimular a produção de ácido clorídrico).
Efeitos adversos: rubor, sudorese, cólicas abdominais, salivação, cefaleia, dificuldade na acuidade visual.
A acetilconinesterase é a enzima que degrada a acetilcolina, o que acontece: a acetilcolinesterase tem uma interação química para poder degradar a acetilcolina, a afinidade é X, existem substancias que tem uma maior afinidade, se ligando a enzima no lugar da acetilcolina e, dependendo do tipo de afinidade podemos classificar esses anticolinesterases. 
Reversíveis: a interação é relativamente estável que dura cerca de 10 a 15min, dando um efeito que dura algumas horas.
Irreversíveis: se ligam a enzima e a afinidade é tão grande que ela não se desliga. Por exemplo, inseticidas. Existe como liberar essa ligação, mas leva muito tempo, organofosforados se ligam no lugar dessa enzima, mas só ocorrem horas depois, e, também, sofre envelhecimento, o que faz essa outra substancia perder força.
Propriedades farmacológicas: mesmos efeitos da acetilcolina, mas são os mesmos do sistema muscarínico e nicotínico.
Efeitos Nicotínicos: Os organofosforados são altamente lipossolúveis, tende a se depositar nos tecidos, são absorvidas por mucosas, pele, etc. a intoxicação por eles é fácil de reconhecer, bloqueia a transmissão da acetilcolina, aumenta a concentração na fenda sináptica.
Doença de Alzheimer; morte de colinérgicos buscamos burlar isso e aumentar a síntese de acetilcolina
Miastenia gravis: Produz anticorpos contra os receptores nicotínicos, esses anticorpos destroem os receptores e a pessoa não tem contração muscular normal. Geralmente no início do dia ela fica normal e no restante dos dias e como os receptores fossem degradados, deixando ela fraca. Pálpebra caída, cansaço, dores musculares.
** Intoxicação por fármacos anticolinérgicos: substancia muito lipossolúvel, pode atingir sistema respiratório, olhos, diarreia, broncoconstrição, efeitos gastrointestinais, alta produção de saliva, etc.
Lembrando: 
M1: Célula parietal produz ác. Clorídrico / Ptn Gq
M2: atuar na função cardíaca / Ptn inibitória 
M3: contração músc. Lisos, produção de secreção 
Os antagonistas muscarínicos, vão ter os efeitos de ação baseado no antagonismo competitivo dos receptores muscarínicos. >> “Se eu aumento a concentração de acetilcolina eu desloco o meu antagonista, e consigo ter efeito do meu antagonista”. Nos antagonistas também vão ter os antagônicos naturais e os semi-sintéticos.
Antagônicos naturais:
Ex: Chá de Tropeta - ”Sana”, uma flor, assim como o cogumelo causa alucinação. Atravessa a barreira encefálica> SNC> ativando os receptores muscarínicos, causando as alucinações (alteraçãodo reflexo). Problema: não saber a concentração que estará ali, podendo produzir mais ou menos metabólicos- efeito farmacológico.
Chá de beladona - Dilatação das pupilas (antigamente) - uso pelas mulheres /Atropina (Atropa belladona [substância]).
Escopolamina : Uso no Buscopan (cólica)- Vale ressaltar: escopolamina não tem ação direta no útero, ação no trato gastrointestinal. O buscopan composto ou buscofem (dipirona+ escopolamina= ação para cólicas. // Efeito alucinógeno e amnésia (atravessa a barreira hematoencefalica).
2)Semi-sintéticos:
Ipátrópio que tem subst. análoga a ele que é o tiotrópio 
Pirenzepina: uso em casos de gastrite. Análogo específico, antagonista especifico do receptor M1(um dos responsáveis pela prod. de HCl no estômago)
Propriedades farmacológicas, vão ser de antagonismo dos efeitos da acetilcolina, o que vai acontecer com as secreções glandulares? Vão aumentar ou diminuir? Diminuir, ele é o antagonista= diminuir as secreções.
No sistema cardiovascular, vai ser um pouco mais complexo. O efeito da acetilcolina é diminuir a freq. Cardíaca, função etc... Quando eu uso atropina o efeito final (dose de medicamentos normal) é a taquicardia (o que se espera), mas inicialmente você vai ter a bradicardia também. Pq isso acontece? 
O coração é rico em M2, o q a gente espera: acetilcolina ativa M2, diminui freq. Cardíaca. Atropina bloqueia M2, aumenta a frequência cardíaca.
Por que acontece a bradicardia no início e depois a taquicardia?
Pq o coração tem o neurônio inibitório, que tem o receptor M1.
O que a atropina faz? Ela bloqueia primeiro esse receptor (qual?), causando o mesmo efeito do receptor muscarínico, com o aumento da dose, ela vai bloquear também o receptor M2, quando ela bloqueia os dois (M1 e M2) , tendo o efeito da bradicardia que a gente espera.
“Bloqueia primeiro M1 e depois M2.”
Olhos: causa Midríase
Músculo liso: relaxamento/ broncodilatação. Pessoa com asma pode usar esse medicamento? Pode.
Trato gastro intestinal: Diminuição de motilidade intestinal e secreção gástrica/Posso usar se estiver com dor de barriga? Posso.
SNC: pode levar a leve excitação, dependendo da dose.
Escopolamina: gera sonolência e amnésia, em dose mais altas excitação (agitação-SNC), comum para algumas substâncias.
Exemplo do mecanismo já apresentando:
Receptor, no caso M3(musc. Liso): M3 ligado a PTN Gq> ativa a fosfolipase C> > quebra fosfolipídio de membrana> produz IP3 e DAG >vai p o R.E> estimula a liberação de Ca+2> sai Ca+2 da cél > o DAG ativa PKC>PKC estimula também a entrada de Ca+2 na cél.
Esse Ca+2( um monte dentro da cél) vai se ligar a calmodulina> vai estimular a adesina de cadeia leve> fosforila a miosina> interação entre miosina e actina possibilitando a contração muscular . Isso acontece nos músculos lisos em geral.
Ex: Tratamento da asma: pessoa com asma pode utilizar antagonista muscarínico: Usamos! Ipatrópio e tiotrópio são usados no tratamento da asma. Vão bloquear esse receptor (vão ser antagonistas desse receptor) e ao antagonizar esse receptor, ele vão ser inibidor dessa cascata. Assim, não vai ter broncoconstrição, não vai ter contração. Tendo broncodilatação.
Em relação à farmacocinética
Alcalóides naturais: Rápida absorção V.O. : Atropina, Escopolamina.
*Importante! Derivados de amônio quaternário: Ipatrópio e tiotrópio- são usados no tratamento da asma, mas essas substâncias agem em vários locais. Ex: Uma pessoa que tem asma ela pode ter taquicardia? Não, já tem naturalmente. Tais subst. podem causar diversos efeitos colaterais. Então pq usamos? São subst. do amônio quaternário, tem o NH4(cátion amônio) na molécula.
Moléculas que tem carga são facilmente absorvíveis? São lipossolúveis? Não. Então a ação deles será local. Você administra, inala, e ele não é absorvido. Não tendo efeito sistêmico, somente local. Pouca absorção V.O., penetram imediatamente na conjuntiva ocular. Não há efeito no SNC com derivados de amônio quaternário , porque não atravessam a barreira hematoencefálica.
Atropina: T1/2( meia –vida) = 4 horas .Metabolismo hepático. Eliminação renal de 50% inalterada. Atropina, principal antagonista muscarínico.
Ipatrópio e tiotrópio: vão ter aerossol ou solução para inalação (90% da dose engolida, mas não são absorvidos pelo trato gastro intestinal, no caso desses.)
Duração ipatrópio: 4-6 horas já no tiotrópio: 24 horas.
Usos Terapêuticos
Bradicardia após infarto agudo do miocárdio
Exames oftalmológicos. Pq? Quando temos dilatação de pupila, conseguimos fazer o exame de fundo de olho. Exemplos do tempo que leva para causar dilatação(latência), e o tempo midríase e ciclopegia (tempo em que eu fico com a pupila dilatada e eu perco o reflexo, vê a luz e a pupila não contrai.)
Qual utilizaria? Tropicamida, efeito com menor tempo. 
Asma e DPOC (Ipatrópio e Tiotrópio)
Antagonistas Muscarínicos
Usos terapêuticos 
Intoxicação com anticolinesterásicos
Prevenção da cinetose (Escopolamina)
Doença ácido-péptica (Pirenzepina)
Pré- anestésico (Atropina): USADA PRINCIPALMENTE PARA INIBIR AS CONTRAÇÕES DO TRATO GASTRO INTESTINAL
Incontinência urinária (Tolterodina)
Aqui são os Antagonistas Muscarínicos e os Efeitos dose- dependentes da atropina. A atropina tem a mesma afinidade com todos os mesmos receptores do M1 à M5. O que vai variar o efeito dela de acordo com a dose não vai ser porque ela se liga mais em receptor ou em outro e sim da influência do Sistema Nervoso Simpático ou Parassimpático daquele tecido.
A atropina pode levar a intoxicação por ingestão em geral e ela se converte utilizando anticolinesterásicos, ou seja, vai aumentar a presença de acetilcolina na fenda sináptica e vai deslocar o receptor, pois essas substâncias são antagonistas competitivas. 
Tratamento na intoxicação por atropina
Lavagem gástrica 
Fisostigmina: TIPO DE ANTICOLINESTERÁSICO
Anticonvulsivante: SUBSTÂNCIA MAIS UTILIZADA É O DIAZEPAMM A FIM DE REDUZIR A CONVULSÃO.
Contra-indicações
Glaucoma (principalmente de ângulo fechado)
Hiperplasia prostática
Efeitos adversos
Xerostomia
Aumento da temperatura corpórea
Rubor
Fotofobia
Bloqueadores Neuromusculares
São substâncias que irão atuar em receptores nicotínicos. O receptor nicotínico é um canal iônico, onde são Nm e Nn.
 
Transmissão neuromuscular
Bloqueadores Neuromusculares
Existem várias substâncias que podem atuar em diversos mecanismos que agem como bloqueadores neuromusculares.
Bloqueio da transmissão neuromuscular
Inibição da síntese de acetilcolina
bloqueio no transporte de colina (hemicolíneo, trietilcolina)
bloqueio no transporte de Ach para vesícula (vesamicol - impede que a acetilcolina seja vesiculada) 
Inibindo a liberação
inibidores do impulso nervoso (anestésicos locais)
bloqueio do Ca++
toxinas (botulínica e β-bungarotoxina-najas)
Interferindo com a atuação pós-sináptica nos receptores
bnm
despolarizantes 
adespolarizantes
Existem dois tipos de bloqueadores neuromusculares: Competitivos e Despolarizantes.
O Competitivo irá competir pelo sítio de ligação da acetilcolina, já o Despolarizante terá um efeito mais complexo. Os bloqueadores Competitivos são os, não despolarizantes.
compostos aminoesteróides compostos benzilisoquinolinas 
pancurônio (Pancuron®) atracúrio (Tracrium®)
vecurônio doxacúrio
pipecurônio 		 mivacúrio
rocurônio (Esmeron®) cisatracúrio 
galamina (Flaxedil®)
d-tubocurarina
galamina (Flaxedil®)
 
Agentes Competitivos
 Antagonistas nos receptores nicotínicos da placa terminal, ou seja, placa motora, ligando-se a uma ou ambas unidades do receptor. Todos os receptores nicotínicos por mais que apresentem sub-unidades diversas, irão apresentar uma ou duas sub-unidades que é onde a acetilcolina irá se ligar podendo bloquear canais.
 Bloqueio do canal:
 canal aberto
 canal fechado
Se ocorrer o aumento de acetilcolinaessa substância será deslocada e assim, a acetilcolina terá sua atividade normalmente.
Agentes Despolarizantes
- Ligam-se ao receptor nicotínico e atuam como um agonista, despolarizando-o:
Obs: Atuam da mesma forma que a acetilcolina ativando o receptor para a passagem dos canais de sódio. Diferente da acetilcolina que liga e desliga rapidamente do receptor, o agente despolarizante ele vai se ligar ao receptor e vai ficar por um longo tempo. O que acontece se eu fico muito tempo segurando peso? O que vai acontecer em determinado momento? A contração falha! O bloqueador despolarizante vai se ligar ao receptor e ficará ligado aí ele mantém o receptor ativo por muito tempo, ou seja, ele vai se ligar ao receptor nicotínico atuando como agonista despolarizando –o. Ele abre o receptor, despolariza a placa terminal, o receptor abre o canal, despolariza o tecido da membrana adjacente aí se terá uma contração muscular generalizada. Tendo um efeito primário igual ao da acetilcolina.
Bloqueio de Fase I
 abertura do receptor
 despolarização placa terminal
 propagação e despolarização membrana adjacente
 contração muscular generalizada e desorganizada 
Obs: Como ele continua ligado se terá uma exposição continuada aí não se consegue repolarizar a membrana porque a substância que está ativando o receptor não se desligou não se conseguirá repolarizar a célula. A acetilcolina liga, polariza, desliga e a célula volta ao seu estado normal. Entra em repouso e repolariza. No caso de uma contração muscular a membrana é incapaz de repolarizar aí se tem o bloquei do canal, ou seja, ele para de funcionar. Se tem um bloqueio chamado de despolarizante porque é como se inativasse o canal aí só quando a substância se desliga finalmente que se consegue ter o efeito de repolarização e de ativação novamente do canal. Quando se chega nessa fase não é fácil evitar ou bloquear o efeito, só quando ele mesmo degrada e deixa de ter o efeito. Na primeira se consegue.
Bloqueio de Fase II
 exposição continuada ao BNM
 repolarização iniciada porém membrana incapaz de repolarizar-se novamente
 bloqueio canal
 Dessensibilização
Efeitos farmacológicos
Sequência de paralisia por agente competitivo:
 fraqueza muscular progressiva paralisia flácida total
 Paralisia dos músculos de contração rápida, olhos, laringe
Mandíbula, membros e tronco
 Músculos intercostais
 Diafragma
Obs: Precisa-se de doses cada vez maiores para suprir a capacidade gradual do Sistema Nervoso Parassimpático de causar bloqueios. Primeiro, se inibirá os músculos de contração rápida o olho, a laringe, mandíbula e depois os músculos intercostais e por último o diafragma. Então, se uma pessoa parar de respirar se terá que dar altas doses de bloqueadores musculares. Em filmes de suspense em que o assassino paralisa a vítima e esta ainda sente tudo, então quem faz isso são os bloqueadores musculares. 
SNC
 Tubocurarina e compostos quaternários não atravessam a BHE (barreira hematoencefalica)
Gânglios:
 Bloqueio ganglionar variável: todas as substâncias irão agir nas junções neuromusculares, mas não necessariamente para bloquear os receptores muscarínicos e gânglios, ou seja, depende muito da substância.
Aumento da liberação de histamina
Diminuição de K+ intracelular
Usos clínicos
Cirurgias 
relaxamento muscular durante cirurgia: ação duradoura e reversível
afecções espásticas 
trisma, tétano
controle das convulsões
epilepsias, intoxicação anestésicos locais, eletroconvulsoterapia
manobras ortopédicas: quando se tem um osso fora do lugar
laringoscopia, broncoscopia, tec.
Controle da ventilação: principalmente, durante um procedimento cirúrgico.
NÃO É NECESSÁRIO SABER, APENAS TER UMA IDEIA PORQUE É MAIS APLICADA NO DIA A DIA DO MÉDICO ANESTESISTA.
Farmacocinética 
Bloqueadores Neuromusculares
Efeitos cardiovasculares comparativos dos BNM a despolarizantes
Efeitos adversos
Bradicardia 
liberação K+ (arritmias)
queimados, traumatismos
aumento pressão intra-ocular
contratura musculatura extra-ocular
paralisia respiratória
paralisia prolongada 
chE geneticamente modificada
antichE (organofosforados, glaucoma)
hepatopatias
hipertermia maligna (congênita rara) : uma alteração em um dos canais do retículo endoplasmático ocorrendo assim um aumento da liberação de cálcio pelos canais sem controle. E esse cálcio leva a diminuição da oxigenação, espasmos musculares e morre. É o terror dos anestesistas, geralmente as pessoas só sabem que tem a doença por alguém que tenha morrido por isso, na família. O diagnóstico é feito a partir da retirada do músculo da perna da pessoa e este é levado para um laboratório. Nem todos os lugares tem esse procedimento de diagnóstico. O único tratamento é o “hidroleno de sódio” e tem que ser administrado 750mlg para uma pessoa, por ser uma substância solúvel ruim, dói e nem todo hospital tem. É muito complicado!
espasmo muscular e aumento súbito To corporal
Succinilcolina : É O ÚNICO ANTAGOSNISTA DESPOLARIZANTE! OS OUTROS TODOS SÃO COMPETITIVOS.
Hipopotassemia
hipercalemia
d-tubocurarina
bloqueio ganglionar (taquicardia)
liberação histamina
hipotensão 
broncoconstrição
galamina
bloqueio muscarínico (taquicardia, hipertensão)
pancurônio
bloqueio ganglionar (taquicardia)
Interações Medicamentosas
inibidores da colinesterase
reversão dos efeitos dos BNM não despolarizantes
prolongamento dos efeitos dos despolarizantes
anestésicos gerais 
ação estabilizadora da junção neuromuscular 
(p. ex. halotano)
antibióticos aminoglicosídeos
 sinergismo ( AUMENTAM O EFEITO) com os BNM competitivos (com o Ca++)
(p. ex. gentamicina, tobramicina)
bloqueadores do canal de Ca++
bloqueio ganglionar (taquicardia)