Aula 11 - Antimicrobianos

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Transcrição de Farmacologia - Aula: 23/11/2017 - Antimicrobianos
Introdução: Antimicrobianos são substâncias químicas produzidas por microorganismos ou sintéticas, que inibem o crescimento ou causam a morte de outros microorganismos. Criadas por outros microorganismos, nós temos a penicilina que inicialmente foi produzida pelo penicilium que é uma bactéria. Os antimicrobianos podem ser bactericidas ou bacteriostáticos, ou seja, podem levar a morte do microorganismo ou inibir seu crescimento.
Eles vão ter propriedades químicas diferentes porque eu tenho várias classes de fármacos que vão ter características estruturais químicas diferentes e espectros diferentes, ou seja, vão agir em microorganismos diferentes, vão ter a capacidade de ter ação antimicrobianas em diferentes microorganismos.
Podem agir em vários momentos da síntese: síntese da parede celular, síntese de proteínas, ou lise da membrana celular; em vários pontos necessários para o desenvolvimento daqueles microorganismos, podem inibir a síntese de ácidos nucléicos, inibir algumas vias metabólicas importantes e dependendo do mecanismo de ação, esse mecanismo de ação vai ser determinar se esse fármaco é bactericida ou bacteriostático. 
Bactérias Gram-Positivas e Gram-Negativas - Temos bactérias gram-positivas e gram-negativas, as bactérias vão ter uma parede celular na sua estrutura que é composta de lipopolisacarídeos e peptídeoglicanos. Os antibióticos vão ter diferentes espectros relacionados à essa parede celular, porque a permeabilidade é diferente. Então eu vou ter antibióticos que vão agir mais em bactérias gram-positivas e outros vão agir melhor nas gram-negativas. Isso tem muito a ver com a estrutura química e com a permeabilidade da membrana.
Ciclo celular - Temos alguns exemplos de fármacos que vão agir em locais diferentes.
Os Beta-lactâmicos: como a penicilina por exemplo, vão agir na síntese da parede celular, inibindo sua síntese, criando poros na estrutura da parede celular, fazendo com que se tenha a morte da bactéria.
Polimixinas e daptomicinas podem agir na membrana celular.
Fármacos que vão agir na síntese protéica , função da produção do DNA e na síntese do Ác. Fólico (essa síntese de ác. Fólico tem a ver com o metabolismo celular).
Formação da parede celular - Temos aqui a síntese da parede celular, onde se tem a junção dos peptideoglicanos (UDP, muramil e mais um açúcar que ela não lembrava o nome). E temos alguns fármacos que vão agir em determinados momentos da síntese. Eles serão pontuados, para ver aonde cada um age.
Inibidores da Síntese da parede celular - Temos a penicilina, que é o primeito antibiótico que foi sintetízado, cefalosporinas e cefamicinas, monobactamas, carbapenens, e outros fármacos como a vancomicina, fosfomicina, bacitracina e ciclosserina,que vão ter também a capacidade agir na síntese da parede celular.
Penicilina - Foram os primeiros antibióticos a serem desenvolvidos, eles foram descobertos por Alexander Fleming, porque ele em uma placa com Staphylococcus e o fungo Penicilium ele viu que tinha um halo de inibição ao redor do Penicilium. Ele começou a estudar porque o Staphylococcus não crescia próximo do penicilium, porque se você for olhar determinadas placas, alguns microorganismos crescem um em cima do outro.A partir disso, ele descobriu que existia uma substância que o fungo sintetizava como um metabólico secundário que era capaz de inibir o crescimento do Staphylococcus. Ele testou nele mesmo à penicilina. Isso se tornou uma revolução no tratamento medicamentoso, porque agora se tinha um antibiótico.
Estrutura Química da Penicilina - A partir disso se observa a presença de antibióticos sintéticos e semi-sintéticos provenientes da penicilina, como por exemplo, Amoxicilina (mais utilizada), Benzilpenicilina e Ampicilina. Todos eles apresentam anel β- lactâmicos. Essa estrutura além de conferir atividade, ela será também o lugar onde se desenvolve resistência, pois há algumas bactérias que tem a capacidade de gerar ou criar enzimasβ- lactamases que irão degradar o anel β- lactâmico e o fármaco deixa de ter efeito. 
Como dito anteriormente, tem a estrutura do antibiótico com o núcleo de penicilina em um anel β-lactâmico. Penicilina, Cefalosporina, Monobactâmico, Carbapenêmico e Ácido Clavulâmico apresentam estruturas semelhantes ou similares e irão variar um pouco em relação ao mecanismo e a ação. As penicilinas e as Cefalosporinas vão sofrer ação das β- lactamases, já o Monobactâmico, Carbapenêmico e o Ácido Clavulâmico não sofrerão ação. Alguns deles, hoje em dia, são os antibióticos que apresentam os maiores espectros, então geralmente só se utiliza esses fármacos em casos bem graves. 
Mecanismo de ação – Penicilinas e Cefalosporinas - Quando se forma uma parede celular, o microorganismo sintetiza os peptideoglicanos. Estes passarão por uma reação de transpeptidação, ou seja, ligação de um peptídeo no outro, interleucina que faz isso. Os antibióticos β- lactâmicos vão impedir essa ligação para poder formar a cadeia que gera a parede celular. Então, eles irão impedir a transpeptidação do peptideoglicano, ou seja, a troca para poder ligar um açúcar no outro. Isso vai levar a formação de enzimas autolíticas na parede celular porque como não se consegue ligar o peptideoglicano não se terá a formação da parede celular, ou seja, se terão poros na parede. Lembrando que o microorganismo como, por exemplo, a bactéria apresenta uma estrutura onde se tem uma célula com membrana celular e uma parede celular com a finalidade de proteção. Mantendo assim, tudo o que está dentro da célula como o citoplasma, as enzimas presos dentro da célula. Então, quando se tem um poro percebe-se a perda do equilíbrio da célula. E aí esse microorganismo começa a sintetizar e liberar substâncias que irão levar a sua morte. A penicilina irá ligar a enzima que realiza a reação de transpeptidação impedindo a ligação de um peptídeo no outro e consequentemente, a montagem da parede celular. 
Mecanismo de Ação - Estrutura semelhante à terminação D-Ala-D-Ala quando se liga, por exemplo, uma estrutura parecida com um quebra cabeça n acetil urânico e n acetil glicosamina são os açúcares presentes e que são ligados aos peptídeos numa reação cruzada que permite e gera a formação da parede celular. A Penicilina vai ter uma terminação semelhante a essa estrutura D-Ala-D-Ala.
Classificação das penicilinas:
Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas (bezetacil está nesse grupo)
Aminopenicilinas
Penicilinas Resistentes às Penicilinases
Penicilinas de amplo espectro, desenvolvidas com o objetivo de evitar a resistência das bactérias.
A penicilina é usada em diversos tratamentos, é importante para doenças graves e é um medicamento extremamente barato. Por ser muito barato, os laboratórios estão diminuindo sua produção. É usada no tratamento de doenças sexualmente transmissíveis graves, como a sífilis e gonorreia, que vem aumentando principalmente pela diminuição do uso de camisinhas e o difícil tratamento.
Penicilinas naturais ou Benzilpenicilinas – Foram as primeiras utilizadas, naturais, a partir dela foram sintetizadas novas moléculas. 
Penicilina cristalina ou G: Administração é intravenosa, tem meia-vida de 30-40 minutos e é eliminada rápida do organismo. Além disso, também ultrapassa a barreira hematoencefálica em concentrações terapêuticas, sendo mais no caso de ocorrência de inflamações.
Penicilina G + Procaína: Intramuscular, retarda o pico máximo e aumenta os níveis séricos por um período de 12h. Farmacocinética mais lenta pela associação com a Procaína.
Penicilina G Benzatina (Benzetacil): Intramuscular, pouco hidrossolúvel, e nota-se formação de sal, formando tipo um depósito, onde esse sal vai ser liberado lentamente. Um exemplo é o Benzetacil.
Penicilina V: Administrada por via oral, absorção de 2x a 5x maior do que os níveis da penicilina G intramuscular, se distribui bem pelos tecidos do corpo e pode ser utilizada na substituição das penicilinas parenterais porque as demais são utilizadaspor via endovenosa e etc, essa é a única por via oral.
Aminopenicilinas – São Penicilinas semissintéticas, tem adição de um grupo na cadeia lateral que permite que elas tenham maior ação, não vão ser degradadas pelas Betalactamases. Espectro de ação mais amplo se comparada a benzilpenicilina. Tem boa absorção, tanto oral como parenteral. É dividida em:
Ampicilinas: Boa distribuição em todos os compartimentos orgânicos, atinge concentrações terapêuticas no LCR, líquido pleural, articulações e fluidos peritoneais (na presença de inflamação e após administração parenteral), tem uma boa distribuição.
Amoxicilina: Um dos fármacos mais utilizados hoje em dia apesar de a gente ter resistência, ter utilização de betalactamase pra infecções simples. A amoxicilina é um dos fármacos mais utilizados. Apresenta hidroxil na cadeia, alcança níveis no LCR inferiores a ampicilina. Ainda funciona muito bem e o que ela tem de diferença estruturalmente é a presença de hidroxil na cadeia bensênica.
Penicilinas Resistentes a Penicilinases - Eu tenho penicilina que são resistentes a penicilinases. A resistência da Penicila G por produção de betalactamases. Existem microrganismos que desenvolveram a resistência e eles vão produzir a proteína betalactamase (estafilococos). E a betalactamase vai quebrar o anel betalactano, quando você quebra o anel betalactano, você perde a estrutura que é responsável pelo mecanismo de ação dos betalactanos. Então, se você tem essa quebra do anel betalactano, a penicilina ou os outros betalactanos não vão conseguir se ligar ao seu sitio de ação e, assim, não vão ter o efeito. 
Oxacilina: No Brasil o único representante é a Oxacilina e eles são menos ativos que a penicilina G, a oxacilina é disponível apenas pro uso endovenoso, tem metabolização hepática, vai atingir concentrações satisfatórias do líquor em processos inflamatórios. 
Obs: É importante ressaltar que a maioria dos fármacos que falamos agora, eles só vão atravessar a parede hematoencefálica, quando a gente tem com eficiência, inflamação no que está tentando tratar. 
As Penicilinas de Amplo Espectro - As penicilinas de amplo espectro vão ter cobertura contra os bacilos gram-negativos, normalmente os fármacos que tem espectros menores vão compreender só o tratamento de fármacos gram-positivos, mas pode variar. E se dividem em dois grupos: Carboxipenicilina que é representado pela carbenicilina e ticarcilinica e Ureído-penicilina que é representado por mezlocilina, piperacilina e azlocilina.
OBS.: Tem muitos nomes, a professora quer que decoremos, no caso de penicilina, os fármacos centrais e as classes que existem dentro dos betalactanos. Não precisa gravar o corboxipenicilina de carbenicilina e ticarcilina, piperacilina, azlocilina, pois são muitos fármacos.
Farmacocinética das Penicilinas de Amplo Espectro - Então esses fármacos que tem o amplo espectro também vão ter uma boa distribuição pleural, uma boa distribuição que é importante, no caso dos antibióticos tendo uma boa distribuição é importante também, porque você tem determinadas infecções em lugares específicos do corpo que precisa que esse fármaco atinja aquele local, tendo uma boa distribuição é muito importante pra você ter ação antimicrobiana correta. Eles vão atravessar a placenta, e só vão atravessar a barreira hematoencefálica, as meninges também, nos casos de inflamação. 
Usos Clínicos das Penicilinas - Então os usos clínicos das penicilinas e dos betalactanos seriam nos casos de pneumonia por Streptococcus pneumoniae e Haemophilusinfluenzae; otites, sinusites, faringite, algumas infecções cutâneas, meningite bacteriana (geradas por N. meningitides, S. pneumoniae e H. enfluenzae), infecções do aparelho reprodutor (como por exemplo, a gonorreia, mas também serve no tratamento de sífilis), endocardite bacteriana, profilaxia de febre reumática, endorcatite em pacientes que fizeram a retirada do espleno e crianças com agamaglobulinemia (ausência de gamaglobulina) e sífilis. 
Toxicidade das Penicilinas - Em relação a toxicidade, existem pessoas que tem hipersensibilidade a penicilina e ai no caso, por exemplo, lembrando que no tratamento preconizado pra sífilis é a penicilina, como a pessoas com a alergia a penicilina vai se tratar? Nesse caso, você utilizaria outros medicamentos que hoje em dia está difícil de usar porque os agente microbianos já desenvolveram uma determinada resistência.
Efeitos Colaterais da Penicilina - Então, pode gerar manifestação cutâneas, como eritema difuso, toxicidade renal gerando nefrite alérgica, toxicidade hermatológica como a anemia hemolítica, trombocitopenia, leucopenia, desordens hemorrágicas; e neurotoxidade gerando convulsões e abalos musculares em pacientes com insuficiência renal. Essa hipersensibilidade ela é bem séria, a pessoa pode ter um choque anafilático. Então, uma vez que a pessoa desenvolveu essa hipersensibilidade, ela não pode fazer tratamento com penicilina. E essa hipersensibilidade pode ser cruzada também, então se você tem alergia a penicilina você pode ter de algum outro beta-lactâmico também. 
Resistência Bacteriana as Penicilinas
Eu tenho microorganismos que vão produzir beta-lactamases.
A ausência de receptores para as penicilinas ou falta de permeabilidade das camadas externas, porque vão ter microorganismos que vão desenvolver uma parede celular que não é permeável a penicilina.
A ausência de ativação de enzimas autolíticas que seriam microorganismos que são tolerantes, mesmo que você faça um poro na membrana ele não produz as enzimas que vão degradar aquele poro.
Bombas de efluxo são microorganismos que desenvolvem transportadores que vão jogar para fora o antibiótico. Ele é absorvido, atravessa a parede celular e o microrganismo tem uma bomba de efluxo que joga esse antibiótico para fora então vai acabar não tendo efeito.
Formação de biofilme, quando tem várias bactérias que fazem uma película em determinada superfície é aquilo vai protegê-las da ação dos antibióticos. 
Cefalosporinas - As cefalosporinas também vão ter uma estrutura que tem um anel semelhante ao beta-lactâmico. Vão ter o mesmo mecanismo de ação das penicilinas, então vão impedir a formação da parede celular. Vão ser mais lipossolúveis. Vão ser mais estáveis em meio ácido. As penicilinas não são estáveis em meio ácido, por isso a maioria delas é administrada via intravenosa, intramuscular. São mais resistentes às beta-lactamases. E são inativas contra enterococos e Listeria monocytogenes. 
As cefalosporinas vão ser divididas em classes. Existem várias classes de cefalosporinas que são divididas em gerações de acordo com o desenvolvimento, a síntese e também o espectro. Elas vão ser divididas de acordo com as características farmacocinéticas, farmacodinâmicas e antimicrobiana. Aqui tem alguns exemplos de cefalosporinas: cefotaxima, cefuroxima, cefalexina, cefadroxila. Tenho várias cefalosporinas e muitas gerações, aí o que muda é principalmente o espectro. 
Cefalosporinas de 1ª geração:
Vão ser muito ativas contra cocos gram-positivos. 
Não vão agir em estafilococos.
Geralmente, para agir em cocos gram-negativos e em microorganismos do trato gastrointestinal precisa de antibióticos que tem o espectro um pouco maior. 
Podem ser usados durante a gestação porque não atravessa a placenta.
Cefalotina, cefalexina (muito utilizada), cefadroxila, cefazolina.
As indicações para esses fármacos da primeira geração:
Infecções de pele
Infecções do trato urinário que não foram complicadas
Profilaxia cirúrgica
Indivíduos com hipersensibilidade a penicilina
Cefalosporinas de 2ª geração:
Elas vão ter o espectro maior, então também vão ter atividade com algumas bactérias gram-negativas mas não tem atividade contra alguns enterococos. 
Tem maior atividade in vitro contra bactérias do trato gastrointestinal. 
Como exemplo temos: cefoxitina, cefamicina, cefuroxima etc.
Vão ser usados, principalmente para:
Infecções respiratórias
Meningite por alguns tipos de microorganismos como H. influenzae, N. meningitidise S. pneumoniae
Infecções como pneumonias, infecções urinárias e infecções de pele, sinusites e otites médias
A cefamicina é eficaz no tratamento de infecções abdominais, pélvicas e ginecológicas, pé-diabetico, infecções mistas
Cefalosporinas de 3ª geração:
Vão ser mais potentes ainda contra bactérias gram-negativas.
Vão apresentar uma atividade moderada contra S. aureus.
No Brasil são disponíveis: cefatriaxona, cefotaxima e cefatazidima. 
Indicações:
Usos para bacilos gram-negativos: infecções de feridas cirúrgicas e infecções do trato urinário que foram complicadas. (As de segunda geração não são usadas, as de primeira geração são usadas para tratamento de infecções urinárias não complicadas e essa geração já pode usar para as mais complicadas).
Cefalosporinas de 4ª geração:
Bactérias gram-negativas, incluindo atividade contra pseudomonas, estafilococos sensíveis a oxacilina e atravessa meninges inflamadas. 
No geral, elas são resistentes às beta-lactamases e não induzem a produção da enzima. 
No Brasil a gente tem só a cefepima.
Indicações:
Pneumonia Hospitalar
Infecção de Trato urinário grave
Atividade contra o Estafilococos sensíveis.
Utilizada em pacientes com granulocitopenia 
Só vai tentar utilizar uma cefalosporina de quarta geração se tiver uma infecção grave com microrganismo resistente, se você tem uma doença que já foi tratada com outros antibióticos e não conseguiu reverter o quadro. 
Uso indiscriminado de Antibióticos - Temos um problema de resistência gravíssimo hoje em dia, porque tem que fazer o uso consciente dos antibióticos, se o paciente nunca tomou antibiótico na vida o médico não pode passar uma Cefalosporina de terceira geração. Sempre deve fazer tratamento com os fármacos de menor espectro, se a infecção não é complicada, como sinusite simples, vai fazer tratamento com fármaco de espectro menor, se esse tratamento não der efeito aí sim, passa para substâncias que tenham espectro maior, porque senão torna os microrganismos que seriam suscetíveis a amoxicilina, por exemplo, que é um fármaco mais simples, resistentes a um fármaco de quarta geração por exemplo, e aí quando precisa tratar uma infecção séria, aquele fármaco de quarta geração na vai funcionar. Isso gera um problema muito grande, por isso que algumas doenças que seriam simples de tratar, se tornam muito difíceis de tratar, por isso que surgem as chamadas super- bactérias, porque não é feito o uso racional do antibiótico. Por isso, surgiu á necessidade de receita médica para comprar antibióticos.
Farmacocinética da Cefalosporina: Podem ter interação com bloqueadores da secreção tubular com probenecida. Por exemplo, que vão aumentar os níveis séricos, porque eles são secretados no túbulo, para poder ser excretados.
A absorção via oral é variável, entre a via venosa e a intramuscular.
Distribuição ampla nos líquidos corporais.
Uso de menores doses em pacientes com problemas renais.
Reações adversas:
Perturbação gastrointestina- diarreia
Quando se usa um antibiótico por via oral, por exemplo a amoxicilina, é normal sentir dor no estômago, porque perde a proteção da flora bacteriana do estômago. Normalmente se indica utilizar junto com a amoxicilina o complexo B, porque vai gerar uma proteção para parede do estômago, que diminui a diarreia, dor no estômago.
Podem causar náuseas, se ao mesmo tempo ingerir álcool.
Tromboflebite
Nefrotoxicidade
Hipersensibilidade
5 á 16 por cento dos pacientes tem alergia a penicilina
1 á 2 por cento sem alergia a penicilina
Não é todo antibiótico que pode associar com álcool, tem muito haver com formato? Tem a ver com a farmacocinética, no entanto, o álcool diminui a imunidade, a defesa, e inclusive pode interagir com o fármaco, não é ideal, enquanto estiver fazendo tratamento com antibiótico, fazer consumo de álcool.
Outros fármacos Beta-lactâmicos: Tem os monobactamicos, beta-lactâmicos, monocíclico – então é só aquele anelzinho, lembrando que a penicilina tem um anel Beta-lactâmico monocíclico. Temos o mesmo mecanismo de ação das penicilinas e das cefalosporina, ou seja, vai inibir a síntese da parede celular. Vai ter ação bactericida. É reativamente resistente a bactérias betalactamazes. Vai ter atividade contra microrganismos gram-negativos, inclusive pseudômonas que é um microrganismo difícil de tratar também,e não vai ter nenhuma atividade contra as bactérias gram-positivas ou anaeróbicas.
Aztreonam - O aztreonam não é absorvido por via oral é resistente abetalactamases, pode ser administrada por via intramuscular ou via endovenosa, vai ter alta ligação com a proteínasplasmáticos, boa distribuição tecidual, penetra nos tecidos e é indicada para o paciente com hipersensibilidade a penicilina. Então você pode tentar utilizar esses fármacos em casos de onde as pessoas tenham alergia a penicilina, algumas pessoas podem desenvolver reação cruzada. Podem gerar como reações erupções cutâneas, elevação dos transaminases, toxidade hepática. 
Não é absorvido por via oral.
É resistente a betalactamazes
Pode ser administrado por via intramuscular ou endovenosa
Vai ter alta ligação plasmática
Boa distribuição
Penetra nos tecidos
É indicado para paciente com hipersensibilidade a penicilina
Podem gerar com Reações Adversas: Erupção cutânea e Toxicidade hepática.
OBS.: Meia-vida: 1-2 h (aumentada na insuficiência renal).
*Pseudômonas que é um microrganismo difícil de se tratar também e não vai ter nenhuma ter nenhuma atividade contra bactérias gram positivas ou anaeróbios.
Carbapenens - Vão ter uma estrutura similar também aos betalactamases iniciais, como penicilina por exemplo, vão ter ação bactericida, e vão ser resistente a maioria das betalactamases, vão ter um espectro maior que o restos dos fármacos da classe. E ai, dependendo do fármaco, a gente vai ter um espectro um pouco diferente, por exemplo o Metropenem, Imipenem, Ertapenem vão ter atividades diferentes pra diferentes organismos. Eles não vão ser absorvidos por via oral, então tem que ser administrado via endovenoso ou intramuscular, a cilastatina associada ao imipenem vai ter uma degradação da passagem dela pelos rins, vão aumentar os níveis séricos e a diminuição da toxidade renal. Então, eu não posso tomar cilastatina junto com o imipenem que é um carbapenem. O meropenem não vai apresentar nefrotoxidade, baixa ligação com as proteínas plasmáticas, e vai ter uma excelente penetração em diversos tipos de tecidos (abominais, respiratórios, bile, trato urinário, líquor (meropenem) e órgãos genitais).
Indicados para: São usados pra tratamento de microrganismos (infecção com microbiota) aeróbicos e anaeróbicos, e são eficazes no tratamento de pacientes graves com infecção abdominal, no sistema nervoso central, pneumonia, infecção de pele e partes moles, trato urinário e infecções ginecológicas.
OBS.: Meropenem: mais ativo contra bactérias gram-negativas; Imipenem: atividades um pouco superior contra gram-positivos; Ertapenem: não tem atividade contra P. aeruginosa e A. baumannii.
Resistência aos antimicrobianos - Em relação a resistência, a primeira referência, a primeira vez que se viu resistência a penicilina foi nos anos 40, e nos anos 50 e 60 a gente teve resistência dos gonococos às penicilinas e ai começou a usar muito mais as tetraciclinas, as bactérias começaram a adquirirem material genético com resistência e a captar fragmentos de DNA do meio, e ai essa disseminação da resistência pode ocorrer tanto pela passagem de plasmídeos, transposons ou cassete gênicos ou integrons (exemplos de como é feita a passagem do material genético).
Caso X - Então porque a gente toma amoxacilina com ácido clavulanato, porque que existe quadro clinico, por exemplo. Então, eu tenho um fármaco que inibe a síntese da parede celular e ao mesmo tempo eu tenho microrganismo que produzem a betalactamase, como eu posso fazer? Eu posso ter um fármaco que inibi a ação da betalactamase. Então é isso que o ácido clavulanato vai fazer, por exemplo. Então, eu vou ter um fármaco que vai inibira síntese da parece celular e junto com ele eu vou ter um fármaco que inibi a betalactamase, eu consigo que ele tenha a ação dele sem que o microrganismo consiga destruir aquele fármaco. 
Só pra observarmos a diferença de resistência entre as enzimas/os fármacos: Várias classes de fármacos com espectros diferentes dizendo se eles têm ou não resistência a betalactamases. Eu preciso de concentrações muito maiores de betalactamase pra pode fazer a minha combinação com betalactano com o inibidor da betalactamase parar de funcionar. No caso da penicilina só eu vou ter uma resistência muito maior. 
Penicilina em associação com inibidores de betalactamase
(As combinações possíveis de penicilinas com inibidores da betalactamase)
Eu vou ter a amoxacilina + ácido clavulanato: que é uma das combinações mais comum de se ver, elas são utilizadas contra a infecção do trato respiratório inferior, hepatite media, sinusite, infecções de pele e do trato urinário. 
Ampicilina + sulbactam: que usado muito em infecções ginecológicas, de pele e intra-abdominais. 
Piperacilina + Tazobactam: apendicite, peritonite, geralmente são pra tratamentos mais graves.Geralmente são para tratamentos mais graves.
Ticarcilina + Clavulanato: que é utilizada para septicemia, infecções do trato respiratório, articulações. Ticarcilina tem um espectro bem mais amplo e é usado em questões bem mais graves. 
Vancomicina: A Vancomicina ela vai também inibir a síntese da parede celular, mas como vocês podem ver a estrutura dela é bem diferente dos beta lactâmicos então ela está numa classe diferente. Ela é produzida pelo Streptococcus orientalis, ela é um glicopeptídeo solúvel em água, vai ter atividade bactericida, ou seja, ela vai levar às bactérias à morte. Vai ter atividade bactericida contra bactérias gram-positivas, inibindo a síntese da parede celular. Então alguns microorganismos podem desenvolver uma resistência contra a Vancomicina uma vez que eles tenham uma modificação do sítio de ligação D-ala D-ala para D-lactato.
Farmacocinética Vancomicina: É pouco absorvida por via oral, tem administração por via oral para infecções no trato gastrointestinal, ampla distribuição e eliminação renal.
Indicações Clínicas: Sepse, endocardite, meningites.
Reações adversas: Flebite no local da injeção (adm por via intramuscular) e aumenta o risco de ototoxicidade quando administrado com outros fármacos, como aminoglicosídeos por exemplo.
Outros antimicrobianos: aí eu vou ter exemplos desses antimicrobianos possíveis, como a teicoplanina, que é semelhante a vancomicina com mesmo efeito de ação, a fosfomicina que é análogo do fosfoenolpiruvato, estrutura não relacionada a nenhum outro antimicrobiano, participa de uma classe que é só dela e também inibe a síntese da parede celular. Bacitracina e a Ciclosserina todos esses fármacos vão agir inibindo a síntese da parede celular também. 
Inibidores da síntese de proteína: São Aminoglicosídeos, tetraciclinas, cloranfenicol e macrolideos, eles vão agir na síntese de proteínas em locais diferentes, como por exemplo, o cloranfenicol vai se ligar na porção 50s, a eritromicina se liga também na porção 50s, a estreptomicina se liga na porção 30s e aí a gente tem diferenças de mecanismos de ação. Então os aminoglicosídeos, são os exemplos que eu tenho ali, gentamicina é a representante da classe. O primeiro aminoglicosídeos produzido obtido a partir do Streptomyces em 44, são fármacos bactericidas e vão ter atividade tanto para bactérias Gram positivas quando para Gram negativas. O mecanismo de ação vão se difundir na membrana externa, ou seja vão passar por meio das porinas e vão introduzir um falso aminoácido na síntese de proteína e vão gerar uma falsa proteína gerando então leituras incorretas do RNAm levando a desestruturação da membrana pq assim essas proteínas vão estar sendo sintetizadas de maneira errada. Alguns mo vão ter resistência com os plasmideos, de que forma é desenvolvida essa resistência? Ou dificultando a passagem desse fármaco pela parede celular, diminuindo a permeabilidade, por meio de baixa afinidade ao ribossomo que é onde tem a síntese de proteína e a inativação de enzimas microbianas.
Farmacocinética desses inibidores:
São administrados intramuscular
São muito polares (por isso são pouco absorvidos no trato gastrointestinal o que justifica a administração intramuscular)
Não se acumula secreções em tecidos exceto a orelha interna e o córtex renal (podem ser usados para infecções urinárias e otites)
São excretados por filtração glomerular
Indicações:
Infeções do trato urinário
Sepsemias 
Pericardite
Infecções respiratórias
Meningites em recém nascido
Infecções de articulações 
Toxicidade desses inibidores: Os aminoglicosídeos vão ter uma toxicidade bem pontual que é a ototoxicidade. Então no geral os aminoglicosídeos são bem associados a surdez. Podem gerar também o bloqueio neuromuscular e nefrotoxicidade e isso tem a ver com a estrutura dos aminoglicosídeos, porque ele vai ter afinidade por esses tecidos.
Cloranfenicol : Bem conhecido, obtido a partir de Streptomycesvenezuelae. O Cloranfenicol não é bactericida, ele é bacteriostático.
Lembrando que bacteriostático: Vai diminuir e impede o crescimento da cepa, mas não leva a morte. Geralmente combina-se bactericidas com bacteriostáticos e isso ajuda no efeito. Ele é bactericida para apenas alguns microorganismos, como S. pneumoniae, Haemophilusinfluenzae e Neisseriameningitidis. Liga-se irreversivelmente a porção 50S do ribossomo e isso também vai implicar na síntese de proteínas. 
Mecanismo de ação do fármaco: Inibe peptídeosintetase e inibe assim a incorporação de aminoácidos a peptídeos recém-formados. Você não consegue aumentar a cadeia de peptídeos. Alguns microrganismos vão desenvolver resistência aos esses fármacos por meio de transferência de plasmídeos ou alterações de permeabilidade a droga.
Resistência também pode ser determinado pela produção por meio de uma enzima que vai inativar o aminoglicosídeo, essa enzima pode ser uma acetiltransferase ou nitrorredutase.
Efeitos adversos
Reações de hipersensibilidade
Diarreia
Náuseas
Vômitos
Anemia
Leucopenia
Trombocitopenia
Indicações clínicas
Infecções por Enterococcus resistentes à vancomicina
Algumas salmoneloses
Meningite bacteriana, apesar de ser bacteriostático pode ser bactericida para alguns microrganismos, como por exemplo os responsáveis pela doença da meningite causada por esses mecanismos específicos.
Tetraciclinas - Bacteriostáticos, muito utilizadas hoje em dia. Agem sobre BGP (bactéria gram positiva) e BGN (bactéria gram negativa). Não pode tomar com leite. Ela vai agir no transporte da mesma forma inibindo ribossomo se ligando a unidade 30S inibindo a ligação de aminoácido do RNAt (RNA transportador) ao RNAm (RNA mensageiro), assim inibe a síntese de proteínas.
Resistência pode ser gerada com a diminuição do acúmulo da dose no interior da célula ou inativação enzimática. Pode ser mediada tanto por cromossomos ou por plasmídeos.
Indicações clínicas
Infecções causadas por clamídias, riquétsias, cólera, brucelose e actinomicose
São alternativas para tratamento de infecções causadas por Mycoplasmapneumoniae, Neisseriagonorrhoeae, Treponema pallidum e em pacientes com traqueobronquites e sinusites também podem usar esses antibióticos.
Efeitos adversos
Ototoxicidade
Náusea
Vômitos
Alterações nos rins
Descoloração dos dentes
Porque a tetraciclina não pode ser ingerida junto com leite?
Porque a tetraciclina tem uma estrutura quelante. Essa estrutura tem capacidade de quelar o cálcio, se você tomar com leite você vai quelar o cálcio e vai precipitar, portanto vai degradar e não vai ser absorvido. Da mesma forma que quela o cálcio, vai ser capaz de se ligar ao cálcio dos dentes e dos ossos, e assim deixa os dentes amarelados, portanto crianças com idade menor de 8 anos que tem os dentes e ossos mais porosos pode deixar os dentes amarelados e a boca mais escura.
Macrolídeos - São bacteriostáticos, temespectro de ação semelhante, diferindo apenas na potência de ação contra alguns microrganismos. Pertencem ao grupo: Azitromicina, roxitromicina, claritromicina, eritromicina, espiramicina e miocamicina.
Mecanismo de ação: inibição da 50S e interferem na formação da síntese da cadeia peptídica.
Resistência: haverá diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano, alteração do sítio receptor da porção 50S e inativação enzimática
Azitromicina é muito usado hoje em dia para infecção do trato urinário
Indicações clínicas
Alérgicos a penicilina
Infecções do trato urinário
Sinusite pode ser muito utilizada para isso
A azitromicina ela pode ser muito utilizada no tratamento também de sinusites e ai a gente tem uma diferença, por exemplo se eu uso amoxicilina que tem que fazer um tratamento por cerca de 10 dias, quem tem rinite alérgica já ta acostumado a fazer tratamento com amoxicilina, amoxixilina com acido clavulanico um tratamento preconizado são uns 10 dias então, você pode fazer o tratamento com azitromicina que são apenas 5 dias, levando a um tempo menor de tratamento.
São utilizados no tratamento de pneumonia 
Prevenção de endocardite 
Profilaxia da febre reumática 
Pode ser considerada primeira escolha no tratamento de pneumonia por bactérias atípicas (Mycoplasma pneumoniae. , Legionella pneumophila, chlamydia spp.)
Toxicidade 
Pode gerar hepatite colestática como efeito adverso
Diarréia
Náusea e vômitos 
Farmacocinética Comparada 
Então se eu comparo a forma farmacocinética com esses microbianos eu tenho aqui como exemplo: Tetraciclina, Cloranfenicol, aminoglicosidios, eritromicinas 
As tetraciclinas elas vão ser absorvidas por via parenteral mas não podem ser administradas com alguns alimentos e íons metálicos. A eliminação é biliar e renal.
O cloranfenicol tem absorção rápida e completa. É eliminado na urina só 10% inalterado.
O aminoglicosidio ele não e absorvido no trato gastrointestinal. Tem que administrar por intramuscular, subcutânea ou endovenoso. 
Não vão atravessar a barreira hematoencefalica e vão ter eliminação renal.
A eritromicina vai ter uma boa absorção oral e parenteral. 
Vão ser eliminadas na bile também. 
Lincosaminas - As lincosaminas são isoladas a partir do Streptomyces lincolmensis, outro microorganismo. Modificações clinicas produziram então a partir da primeira substancia que foi a clindamicina. A clindamicina vai ter uma potencia melhor, um maior espectro bacteriano, uma melhor absorção oral e vai ter uma ação similar aos macrolídeos e ao cloranfenicol. A clindamicina causa náusea, vomito, diarréia e pode causar enterocolite também. 
A figura a seguir é só pra gente ver onde cada fármaco vai agir. Então você pode competir pelo o RNA pelo o local de ligação, inibir a transpeptização, inibição de translocação são os locais onde pode haver as inibições que eu falei pra vocês.
Antimetabólitos - Antimetabólitos como a sulfonamidas eles vão agir no metabolismo celular daquele microoganismo. As sulfonamidas são fármacos bacteriostáticos derivados da sulfanilamida e vão ter uma estrutura à do ácido para- aminobenzóico. Então eu tenho alguns exemplos de fármacos: sulfanilamida, sulfadiazida, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfacetimida e o acido para-aminobenzoico.
Sulfonamidas - As sulfonamidas foi um dos primeiros medicamentos usados como antimicrobiano e foram substituídos pela penicilina. Tem um grande espectro de ação tanto para bactérias gram positivas quando para gram negativas.
As sulfonamidas elas vão inibir o metabolismo dos microorganismos da seguinte forma: Elas tem estrutura parecida com o acido para-aminobenzoico e o acido para-aminobenzoico é importante para a síntese de DNA dos microorganismos, porque no metabolismo dos microorganismos o PABA é transformado em Folato pela Di-hidropteroato sintetase e é aqui também que o acido fólico entra na síntese e a Di-hidrofolato redutase vai formar o Tetraidrofolato que é importante para a síntese de Timedilato e outros que vão gerar a formação do DNA bacteriano. Então se você inibe uma dessas enzimas você vai inibir a formação de DNA que vai levar a inibição de síntese na célula bacteriana.
Eu tenho dois exemplos de fármacos que vão agir nessa cascata de síntese que são as sulfonamidas e o trimetoprim. Então eu posso usar, geralmente se usa associado os dois fármacos (sulfonamidas+trimetoprim) e aí vai ter um efeito sinérgico, e dois fármacos bacteriostático vão ter uma ação bactericida no final das contas. 
Exemplos de sulfonamidas:
Sulfadiazina
Sulfametoxazol
Sulfadoxina
Sulfadiazina de prata 
Sulfadiazina - São mais ativas para o tratamento de toxoplasma que não é uma bactéria, é um protozoário. 
Tem boa absorção por via oral 
Eliminação por via renal 
Boa distribuição em todos os liquidos e tecidos orgânicos 
Humor aquoso (liquido que tem dentro do olho), lagrimas e líquor.
Atravessam barreira placentária atingindo concentrações no feto 
Tem ação intracelular 
Sulfametoxazol - Boa absorção por via oral e eliminação por via renal prolongada
Atinge níveis séricos em 2 horas, sendo mantidos por 12 horas
Boa distribuição em todos os líquidos e tecidos orgânicos 
Indicações: 
Infecções urinárias / prostatites: ação contra E.coli e elevada concentração
Infecção por Pneumocystisjiroveci: 1ª escolha (100 mg/Kg/dia de 6 em 6 horas)
Infecções por Stenotrophomonasmaltophila
Profilaxia de infecções em neutropênicos
Infecção P. brasiliensis
Apresentação: sulfametoxazol + trimetoprim = Bactrim
Uso oral: comprimidos 400 mg / suspensão 200 mg/ 5ml 
Uso endovenoso: ampola 400mg / 5ml
Sulfadoxina - Boa absorção por via oral, podendo ser administrada pela via endovenosa
Ação prolongada, capaz de manter níveis séricos por 7 dias
Boa distribuição em todos os líquidos e tecidos orgânicos
Indicações: Infecções por Toxoplasma gondii
Apresentação: sulfadoxina + primetamina = Fansidar
Uso oral: comprimidos 500 mg
Uso endovenoso: ampola 500 mg / 5 ml 
Sulfadiazina de Prata - Substância na forma de creme,muito usada em candidíase!
Ação contra bactérias gram – positivas e negativas, além de Pseudomonasaeruginosas e Candidaalbicans (muita das vezes utilizadas pelas grávidas)
Pouco absorvida
Indicações
Infecções em pacientes queimados
Feridas infectadas 
Infecções vaginais
Apresentação: 
Dermazine: creme dermatológico 1 %
Gino – Dermazine: creme ginecológico 
Trimetoprima - Tem ação sinérgica às sulfonamidas
Também encontrado em formulações isoladas
As sulfonamidas vão agir inibindo a Di-hidropteroatosintetase enquanto a trimetoprima vai agir inibindo a Di-hidrofolatoredutase, inibindo a síntese de DNA. 
Indicações: sulfametoxazol + trimetoprima
Infecções do trato urinário 
Infecções do trato respiratório
Infecções do trato abdominal
Infecções Pneumocystisjiroveci, prevenção da pneumonia em pacientes com AIDS
Resistência - Alguns microorganismos vão ter resistência à essa combinação podendo elevar a sua síntese para aminobenzóico ou à síntese de diipropteróicosintetase com pouca afinidade pelo antimicrobiano. Plasmídeos podem codificar resistência proporcionada por enzimas com pouca afinidade ou determinar diminuição de permeabilidade da bactéria. 
Trimetoprim: alteração da permeabilidade celular, perda da capacidade da bactéria de ligação à dogra ou modificação na enzima diidrofalatoredutase. Resistencia conferida cromossomicamente, através de plasmídeos. 
Farmacocinética das Sulfonamidas:
Absorção: rapidamente absorvidos no TGI 
Rápida ação :Sulfadiazina, Sulfizoxasol, Sulfametaxazol
Ação prolongada: Sulfametopirazina
Inadequadamente absorvidas no Trato Gastro Intestinal (TGI): Sulfassalazina
Uso tópico: Sulfadiazina de prata
Distribuição: penetram nos exsudatos inflamatórios, atravessam a barreira placentária e L.C.R
Elinimação: urina
Trimetoprim
Absorção total no TGI
Distribuição: ampla nos tecidos e líquidos corporais
Toxicidade das Sulfonamidas
Podem levar à dor de cabeça, depressão, racho cutâneo, reações no TGI, intoxicaçãorenal, desenvolvimento de cálculo renal, depressão da medula óssea e anemia hemolítica.
Quinolonas
São fármacos que também são divididas em gerações
Foram criados a partir do ácido nalidíxico
Primeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina 
A cloroquina é um fármaco utilizado como um anti-malárico obtido em 1950 – 1960 
Fluoroquinolonas : bactericidas
Atividade contra gram positivas e gram negativas 
Inibem a atividade da DNA girasse ou topoisomerase III
Mecanismo de ação de quinolonas: ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana (equivalente à topoisomerase humana), impedindo a replicação do DNA bacteriano. 
As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em concentrações muito mais elevadas (seletividade). 
Espectro de ação das quinolonas
Todas as fluoroquinolonas são ativas contra espécies sensíveis de: Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus, Salmonella, Shigella
A maioria é ativa contra espécies sensíveis de: Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia
Quinolonas (não fluoradas) tem ação apenas para infecções do trato urinário: Pseudomonas é resistente 
- As quinolonas não floradas são apenas para o trato urinário. Nesse caso a Pseudomona será resistente
- As quinolonas são desenvolvidas também em gerações (de 1ª à 5ª geração), no geral não são muito ativas com bactérias gram-negativas e sim com gram-positivas.
1ª geração: Ácido Nalidíxica, Ácido Oxolínica, Ácido Rosaxacina, Ácido Cinoxacina.
2ª geração (fluoroquinolonas): Norfloxacina e Ciprofloxacina (muito utilizadas também em infecções do trato urinario ), Enoxacina, Ofloxacina, Pefloxacina.
3ª geração: Iamefloxocina, Tosufloxacina, Fluxocina, Temafloxacina.
4ª geração: Grepafloxacina, Esparfloxacina, Trovafloxacina.
Indicações clinicas
Infecções do trato urinário Quinolonas e fluoroquinolonas;
Infecções do trato gastrointestinal;
Infecções do trato respiratório;
DSTs: gonorréia, sífilis, cancro mole e infecções por chlamydia –utilizadas como alternativas para as pessoas que tem alergia às penicilinas. – antigamente a penicilina era utilizada no caso dessas doenças, após o desenvolvimento das quinolonas foram inseridas no tratamento, no entanto, como houve um uso muito indiscriminado acabou se desenvolvendo muita resistência aos bacteriostáticos. Por conta disso não são escolhidos como primeira opção, e sim a Penicilina;
Osteomielites;
Infecções de partes moles;
Ação contra micobactérias.
Nenhuma dessas é mais potente que contra Pseudomonas que a ciprofloxacina.
Resistência:
Por meio de mutação cromossômica 
Também pode se desenvolver resistência a esses fármacos por meio da alteração da enzima DNA girase, que é onde o fármaco se liga; 
Alterações de genes, de permeabilidade da membrana celular bacteriana (porinas)
Farmacocinética
Absorção oral rápida;
Biodisponibilidade: 50-95%;
Distribuição ampla;
Eliminação renal;
Metabolização hepática.
Toxicidade
As ciprofloxocinas geralmente tem como efeito colateral doenças de pele, como rash cutâneo e doenças de pele;
Náuseas;
Cefaléias;
Desconforto abdominal;
Confusão, delírios e convulsões;
Fotossensibilidade;
Antralgias;
Leucopenia;
Eosinifilia.
Interações medicamentosas
Tetraciclinas+ beta-lactamicos : antagonistas
Tetraciclinas + antiácidos orais, leite: inativação (Tetraciclina e antiácido porque ela depende do ph, então o antiácido diminui a absorção e elas têm a capacidade de quelar o cálcio do leite, por isso são inativadas.)
Aminoglisídeos + bloqueadores Neuro Musculares: aumento do bloqueio
Aminoglicidios, tetraciclinas + sol heparina: precipitação
Aminoglicidios + cefalotina: nefrotoxicidade
Eritomicina + digitálico: aumenta Concentração do fármaco digitálico (aumenta o cálcio no coração).
Eritomicina + warfarina: sangramento
As Tetracilcinas dependem do Ph, então se você usa um antiácido diminui a absorção. Elas têm a capacidade de quelar o cálcio do leite, por isso são inativadas.
Aminoglicosídeos + bloqueadores neuromusculares: Vai gerar um aumento do bloqueio.
Aminoglicosídeos OU Tetraciclinas + Heparina: Vão precipitar.
Aminoglicosídeos + Cefalotina: Pode gerar Nefrotoxicidade.
Eritromicina + Digitálicos: Aumenta a concentração de digitálicos, o que é muito perigoso. Os fármacos digitálicos são responsáveis por aumentar o fluxo de cálcio para o coração, então são utilizados para insuficiência cardíaca, por exemplo. Só que, a faixa de segurança do uso de digitálicos, a faixa terapêutica é bem pequena. Então, a pessoa com uma dose um pouquinho maior de digitálico pode sofrer uma intoxicação e até morrer. Por isso, esse tipo de internação é muito perigosa.
Eritromicina + Varfarina: Pode gerar um sangramento porque ela inibe o efeito da eritromicina.
A OMS preconiza o uso racional de antimicrobianos: tenham cuidado na utilização, observem. Quando vocês forem ao médico e forem receitados antimicrobianos, não tomem qualquer coisa, deem uma observada, vejam se aquilo seria realmente a melhor escolha. Tomem cuidado, até para não criar resistência.