Aula 12 - Insulina e Hipoglicemiantes Orais

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Insulina e Hipoglicemiantes Orais - Diabetes
Diabetes é uma doença crônica que ocorre ou quando a pessoa não produz insulina, se as células betas pancreáticas ou quando o pâncreas não produz insulina suficiente, ou quando o corpo não consegue usar efetivamente a insulina que produz, ou seja, a pessoa produz insulina, mas os receptores da pessoa não respondem eficientemente. Existem alguns tipos de diabetes, os mais comuns são os tipo 1 e tipo 2. 
Tipo 1 - Acontece quando ocorre a destruição das celulas beta do pâncreas, no geral é uma diabetes autoimune, a pessoa produz anticorpos contra as próprias células pancreáticas, elas são destruídas e assim não produz insulina.
Tipo 2 - é a mais comum, cerca de 90% das pessoas que têm diabetes são do tipo 2. O tipo 2 possui resistência a insulina com deficiência relativa, ou seja a pessoa no início produz muita insulina, mas os receptores de insulina não respondem como deveriam e a partir de um determinado tempo essa pessoa também diminui o nível de produção de insulina, podendo chegar a um nível similar a diabetes do tipo 1. Então, a diabete do tipo 2, pode varia de uma resistência a uma deficiência relativa de insulina, ou uma falha na secreção com ou sem resistência de insulina.
Tipo 3 - Existem outros tipos específicos que podemos chamar de diabetes do tipo 3. É o tipo que possui algum tipo de associação com problemas genéticos, doenças do pâncreas, falhas induzidas por medicamentos, seriam outras etiologias que causam diabetes.
Tipo 4 - E existe a do tipo 4 que seria a diabetes gestacional , que se desenvolve durante a gravidez, pois os hormônios da gravidez gera alterações que vão fazer com que a pessoa desenvolva resistência a insulina. É parecido com a do tipo 2 e ela tem que ser observada porque além do risco de desenvolver hiperglicemia para a grávida, essa hiperglicemia também é problemática para o bebê, então é bem comum que o bebê em que a mãe teve diabetes durante a gestação nasce com sobrepeso, bebês que nascem com 7, 8 kgs provavelmente a mãe tinha diabetes gestacional, pois não é normal.
Quais os problemas do aumento da glicemia?
O excesso de glicose vai causar alguns problemas no organismo. Num geral, a glicose está no interior das células e temos uma glicemia plasmática basal que faz com que a gente produza e leve energia para outros tecidos. Se tivermos glicose demais, essa glicose tende a fazer glicosilação de proteínas, ou seja, vai se ligar a proteínas de forma inespecífica, só que essas proteínas têm uma função que é própria delas no organismo, e uma vez que são glicosiladas elas tendem a perder sua função. 
Além disso, quando você muda a osmolaridade do ambiente, você vai aumentar a concentração do seu meio intracelular, vai gerar uma hiperpolaridade, isso a glicosilação de proteínas junto com essa mudança de osmolaridade ela vai gerar um espessamento das membranas basais e do núcleo dos capilares, e quando se espessa as membranas, se diminui a perfusão, porque está ocluindo o vaso de alguma forma. Então, se tem uma perfusão inadequada dos órgãos e isso fará com que se tenha uma deficiência de nutrientes, oxigênio, passagem de células, ou seja, moléculas consideradas importantes para determinados tecidos.
Complicações da Diabetes - Diabetes vem junto com várias complicações, como por exemplo, desenvolvimento de retinopatia (algumas pessoas ficam cegas), nefropatia (obstrução no néfron), desenvolvimento de doenças coronárias, doença vascular periférica (problema de circulação), no sistema nervoso periférico causa neuropatia grave (com perda das terminações nervosas, onde a pessoa sente dor mesmo sem estímulo), pode ainda causar, ulceração e amputação dos pés. Por isso, quem tem diabetes não deve usar roupas apertadas e cuidar dos pés a fim de melhorar a circulação.
Incidência - O número de pessoas com diabetes aumentou, em 1980 eram 108 milhões, em 2014 tem 420 milhões. A prevalência mundial do diabetes aumentou de 4,7 % (1980) para 8,5% (2014). Ocorrem mais mortes em países subdesenvolvidos. Isso se deve porque nos países desenvolvidos como os EUA mesmo tendo um número maior de diabéticos, eles apresentam melhores formas de tratamento. Diabetes tipo 1 é a maior causa de mortes no mundo e 55% das mortes ocorrem em mulheres. Aproximadamente 90% das pessoas com diabetes no mundo tem diabetes tipo 2.
Principais fatores de risco para diabetes tipo 2: Má alimentação (dieta não saudável), falta de exercício físico, sobrepeso e obesidade.
Exames que detectam glicemia - Existem dois exames que são muito usados para a gente avaliar a glicemia que são os testes de controle glicêmico. Então, existe um teste de glicemia que mostra o nível glicêmico instantâneo que é aquela glicemia que a gente vai lá e faz toda vez que o médico pede ai você vai lá ao laboratório o médico tira o seu sangue e faz a glicemia que é aquela em jejum, então você fica de 8 a 12 horas sem se alimentar e faz o testinho de glicemia. E tem o teste de hemoglobina glicada que vai medir o saldo médio de 3 ou 4 meses do seu consumo de glicose, a hemoglobina como vocês sabem ela esta lá dentro da hemácia.
Quanto tempo a hemácia tem de vida?
120 dias mais ou menos (3 meses).
Ai o que acontece? A hemoglobina que está lá na sua hemácia é formada junto com sua hemácia ai a glicose vai glicosilar a hemoglobina, ai se você tem altos níveis de glicose essa hemoglobina glicada vai te denunciar, pois você tem altos níveis de glicose durante muito tempo, ai ela vai medir saldo médio de glicemia naqueles 3 meses .
Aqui seriam os níveis de glicemia em jejum que são recomendáveis - No geral aqui no Brasil a gente considera que os níveis de glicemia normal são em torno de 100 e a glicemia naquele teste que a gente faz em grávida que é aquele teste de tolerância a glicose, que qualquer pessoa pode fazer, 
Porque a gente faz esses testes de tolerância de glicemia ?
Porque o certo é, quando você administra a glicose, você consome uma alta taxa de glicose, seu corpo libera insulina e essa taxa diminui após 2 horas a sua taxa de glicose tem que estar menos do que 140, então se a pessoa não tem essa diminuição rápida isso é um indicativo ou de que tem uma coisa errada ou um indicativo de diabetes.
Obs: No teste de tolerância, a gente mede a glicose em jejum depois da pessoa, essa concentração alta de açúcar, espera 2 horas e faz uma nova medida, essa nova medida é a da tolerância à glicose.
Objetivos do Tratamento - No geral, para melhorar os sintomas, modificar os hábitos prejudiciais, normalizar o estado nutricional, isso é um tratamento comum para qualquer doença. As medidas terapêuticas são tratamentos farmacológicos e não farmacológicos, é indispensável se ter uma tratamento farmacológico que compreende a mudança dos tipos de vida. Há pessoas que tem diabetes a vida toda e são saudáveis. E outras que não tem uma perna. O que depende basicamente dos hábitos de vida. Então, ele vai visar o controle metabólico, da glicose e dos plasmáticos, tem que ser num ambiente adequado, então recomenda se a um indivíduo com diabetes a mesma alimentação que você recomendaria a um a pessoa normal, pois se você vai a nutricionista ela não vai te mandar tomar refrigerante, comer pipoca, pão besteiras em geral, assim como pra gente e para o diabético também.
Exercícios Físicos: - Com exercícios físicos tem que tomar cuidado com os pés, pois os pés dos diabéticos são muito sensíveis, daí tem que ter cuidado com a sola, que tem que ser com silicone, meia de algodão e ter cuidado na hora de fazer as unhas. Isso tudo é devido à má circulação, pois o retorno venoso é menor nos pés, podendo ocorrer necrose. Os exercícios físicos vão trazer os mesmos benefícios que trariam para qualquer pessoa, como:
Vão levar a diminuição da glicemia e melhora à longo prazo do controle metabólico.
Aumentar a sensibilidade à insulina.
Diminuição dos níveis de triglicerídeos e melhorar o perfil lipídico aumentando o HDL e diminuindo LDL.
Melhora da hipertensão arterial, da capacidade física, da qualidade devida e sensação de bem-estar.
Redução do peso.
”A mesma diabetes é o mesmo problema?” Qualquer problema, independente do tipo 1, 2 ou 3, o que muda é a etiologia, como aquela diabetes surgiu, mas os efeitos colaterais da hiperglicemia vão ser os mesmos para todo mundo. Uma vez que você tem altos níveis de glicose, você vai ter os mesmos efeitos e comorbidades, o que causa isso é a alta de glicose, não o que te deixou diabético.
Ações chaves - Para a melhora do tratamento da diabetes temos ações chaves, que seriam alimentação, exercícios físicos, evitar excesso de peso, checar sempre a glicose plasmática e seguir os conselhos médicos que é se cuidar.
Fisiologia e farmacologia da insulina 
Temos o pâncreas, que tem várias células, e existem as células beta pancreáticas que são aquelas responsáveis pela produção de insulina. A insulina é uma protéina relativamente pequena, com 2 cadeias de aminoácidos importantes, cadeia A e cadeia B, e essas cadeias são ligadas por ponte dissulfeto. 
Produção Insulina - A insulina é produzida no organismo na forma de pré pro insulina e depois ela é degradada dando origem a insulina que é armazenada em grânulos do pâncreas, e geralmente há 6 moléculas de insulina associadas e geralmente tem uma quantidade equimolar, ou seja, para cada insulina vamos ter 1 peptídeo C, que vêm da degradação da pré pro insulina, a molécula inicial é degradada e sobra pedacinhos de peptídeos que ninguém sabe para o que serve. Para alguma coisa ele serve, pois ele esta armazenado sempre na mesma quantidade que a insulina, no entanto, ninguém sabe a importância fisiológica dele.
Metabolização e Meia-Vida - A insulina no geral sofre metabolização 60% pelo fígado, 40% pelos rins, a insulina que é produzida pelo seu corpo. A insulina administrada exógena, a metabolização dela é ao contrário 60% nos rins e 40 % no fígado. A meia vida é de 3 à 5 minutos, administo a insulina , ela vai fazer o efeito, e vai ser degradada rapidamente. Temos a hidrólise das pontes dissulfeto, feito pela insulinase e então ela para de ter efeito. Não pode ser administrada de forma oral, só subcutânea ou IV.
Liberação da insulina (IMPORTANTE) - Me alimentei, absorvi a glicose, ela entrou na circulação plasmática, passou pelo sangue, pelo plasma, pelo pâncreas, chegando lá, a glicose vai entrar na minha célula por meio de um transportador, existem 5 transportadores diferentes de glicose. No pâncreas temos o de 2. Então, a glicose vai entrar na minha célula pelo GLUT 2, que vai fazer com que a glicose passe para a parte do citoplasma, então vou ter a glicose no meu citoplasma.
O que vai acontecer com a glicose? Vai entrar na fase de metabolização, aquela da bioquÍmica já conhecida. Ciclo de Krebs fosforilação oxidativa, que vai liberar proteínas nas células e liberar moléculas para gerar energia.
Então, o que acontece quando degrada a glicose? É liberando uma quantidade x de ATP. Esse ATP é importante porque vai bloquear canais de potássio que são sensíveis ao ATP. Esses canais de potássio é que mantem a célula hiperpolarizada. Se eu mantenho a célula hiperpolarizada, eu consigo passar potencial de ação, fazer secreção e liberar molécula? Se a célula esta hiperpolarizada nada acontece, a membrana fica parada. Se eu bloqueio os canais de potássio eu permito a despolarização da célula e a abertura de canais de cálcio.
Se bloqueia o canal de Potássio possibilita que tenha despolarização da célula e abertura de canais de Cálcio. Se há a abertura dos canais de Cálcio na célula servirá para a secreção de insulina e contração.
Então, recapitulando, a glicose entra na célula por meio de GLUT2, depois é metabolizada e libera ATP. O ATP aumenta sua concentração no interior da célula que irá abrir os canais de Cálcio e bloquear os canais de Potássio sensíveis ao ATP. Isso possibilita que haja a despolarização da membrana celular a abertura de canais de Cálcio dependentes, o Cálcio vai entrar na célula e vai permitir a secreção da insulina. ***PPPPP
Como há a liberação de insulina? Em uma pessoa normal, o indivíduo come e o corpo já começa a liberar hormônios, gastrinas, sufanistatina, estimulando a liberação de insulina. Em uma pessoa normal, a insulina é liberada em dois picos: na primeira fase é a insulina que está armazenada em grânulos e quando aumentou a glicemia libera a insulina. A segunda fase tardia tem um inicio mais lento, pois vai começar a ser produzida a insulina em resposta aquele alimento que o individuo consumiu. (curva preta maior na 1ª fase)
Caso X - Uma pessoa que tem diabetes do tipo 2 produz insulina, no entanto, haverá uma liberação retardada de insulina, quando ela produz e uma resposta diminuída, ou seja, tem uma sensibilidade menor à insulina. Essa pessoa só terá o segundo pico em seu organismo, tendo assim uma resposta mais lenta. Por isso, no teste de tolerância à glicose, vemos uma resposta diferente de uma pessoa normal e uma pessoa diabetes do tipo 2. A pessoa que tem diabetes do tipo 1 não produz insulina e sua curva é sem picos. 
Receptor de Insulina - A cascata de sinalização de insulina é bem complexa. A insulina vai se ligar ao receptor de insulina, que é o receptor acoplado a tirosina-quinase (3ª família de receptores). Esse receptor é diferenciado dos outros porque há subunidades que estão no lado de fora da membrana e subunidades que são transmembrana. A insulina vai se ligar na subunidade externa que vai ativar as subunidades transmembrana. A parte transmembrana do receptor é acoplada em atividade á tirosina-quinase, ou seja, atividade enzimática com a tirosina-quinase. Essa atividade enzimática permite que ela fosforilize outras moléculas. 
A primeira molécula que a tirosina-quinase vai fosforilar são as proteínas chamadas de IRS (Substrato Responsivo à Insulina). Quando acontece essa fosforilização, as IRS vão fosforilar várias outras moléculas. Então irá ocorrer uma cascata grande de fosforização e várias moléculas irão ser fosforiladas. 
Como resultado final, isso vai levar ao estímulo de produção e inibição de várias moléculas, tendo assim o efeito protogênico e de produção de várias moléculas que vão ser importantes para o efeito da insulina. E esse efeito vai levar a várias respostas fisiológicas que são associadas com a insulina. A insulina é um hormônio anabólico que irá construir coisas. Então uma vez que há a liberação da insulina vai fazer com que tenha a reserva de glicose, produzir glicogênio, produzir tecido adiposo, levar energia para o músculo esquelético e produzir novas proteínas.
Uma vez que o receptor de insulina é ativado, vai ter ativação do tecido subcutâneo, vai ter efeitos de fosfatases que levam a fosforilação de várias enzimas importantes levando a um aumento da captação e utilização de glicose, diminuição da formação de glicogênio, levando a diminuição da glicemia plasmática. Isso não ocorre se não respondo bem a insulina.
Transportadores de Glicose
GLUT 1: Presente em todos os tecidos. Tem a função de captação basal de glicose.
GLUT 2: Presente nas células beta pancreáticas, no rim, fígado e intestino. Tem a função de liberar insulina.
GLUT 3: Presente no cérebro, rim ,placenta. Tem a função de captar glicose.
GLUT 4: Presente no músculo e tecido adiposo. Tem a função de captar glicose, pois quando é recrutado pelas altas concentrações de glicose é internalizado e diminui a absorção de glicose.
GLUT 5: Presente no intestino delgado. Tem função de absorção da glicose da alimentação.
Em uma pessoa normal quando minha glicose no sangue esta alta, ela estimula o pâncreas a liberar insulina, sendo esta transformada em glicogênio (armazenamento), levando a diminuição de glicose plasmática. Em pessoas com diabetes ,isso não ocorre, levando a um desequilíbrio no balanço de insulina e glucagon, este fica alto na maior parte do tempo, aumenta a produção de lipídios, pode ocorrer hiperinsulinemia.
Preparações iniciais de insulina:
Os pesquisadores sabiam que existia uma doença em que pessoas tinham a chamada urina doce, e apresentavamcetoacidose, emagrecimento acentuado, e a partir disso, descobriram que quando tirava o pâncreas do cachorro, ele também tinha as mesmas características daquela doença com urina doce, sendo assim, fizeram um extrato do pâncreas do cachorro e deram para as pessoas como forma de tratamento, sendo que a pessoa melhorava e depois voltava a apresentar os mesmos sinais e sintomas. Depois de um tempo, descobriram nesse extrato a insulina e acharam também no boi e porco, de onde, começaram a produzir. Hoje em dia, usa-se a insulina humana do DNA recombinante.
Existem vários tipos de insulinas com farmacocinéticas diferentes, com várias funções diferentes e isso ocorre para manter os níveis de insulina constante e para regular seus picos.
EX: Insulina ultra-rápida, rápida (mais parecida com a nossa) ,intermediária e ultra-lenta. Qual a diferença? No geral, são 6 moléculas de insulina presas ao zinco, são quebradas em dímeros ou monômeros e só se ligam ao seu receptor se estiver na forma de monômero, é aonde elas se diferenciam.
Para isso existem combinações de formulações de insulina. Então aqui eu vou dar alguns exemplos: 
Insulina ultrarrápida que leva de 5 a 10 minutos para ter ação. Que é a insulina Lispro e Aspart. Essas insulinas que tem ação rápida e lenta vão se diferenciar exatamente nisso, são feitas modificações na estrutura da proteína sem que ela perca a atividade, todas tem a mesma atividade, todas vão se ligar no receptor de insulina, só que umas mais rápido e outras mais lentas. Então, se usa formulação ou alterações na estrutura da insulina para que ela mude essa configuração de monômero, dímero ou hexâmero. A insulina Lispro, por exemplo, vai ter modificações na proteína que evitem a dimerização, como resíduos de prolina 28 e 29 das cadeias beta vão ser modificados (vocês não precisam saber qual é a alteração, estou dando exemplo).
Insulina rápida que é a insulina Regular (que é mais parecida com a nossa insulina de verdade, a insulina que é conhecida no organismo é similar à insulina regular).
Insulina com início de ação intermediário que é a NPH ou a insulina Lenta. A insulina NPH, por exemplo, forma um complexo insolúvel com protamina. Essa tem várias coisas haver com animais, a protamina é um conjunto de proteínas que faz um complexo com a insulina que faz com que a insulina tenha uma estrutura mais estável, então acaba tendo uma farmacocinética mais lenta, é liberada com uma ação mais lenta. Essa protamina é uma proteína retirada do esperma da truta arco-íris, hoje em dia ela é sintética. A insulina lenta é misturada com zinco, como eu falei o zinco dá estabilidade a estrutura da insulina.
Insulinas que são ultralentas como a insulina Glargina, Detemir e Basaglar. A insulina ultralenta, em geral, são suspensões de cristais de insulina com zinco. E a insulina Glardina a gente tem alteração de 2 argininas na terminação carboxil o terminal da cadeia B e substituiu a glicina21 por asparagina, isso diminui a solubilidade e quando você diminui a solubilidade, diminui a difusão, diminui a absorção, altera a farmacocinética. 
A Basaglar é uma insulina nova, é o primeiro similar, bioidêntico, a Glargina. Foi desenvolvida depois que a patente da Glargina caiu, então ela é o primeiro similar de insulina. Só existem 20 medicamentos bioidênticos hoje em dia, são medicamentos muito novos, então poucas patentes caíram ainda. Isso é bom porque acaba diminuindo o preço da insulina, porque insulina é caro apesar de ser um medicamento que a vida da pessoa depende disso. E, geralmente, se uma empresa aumenta o preço as outras também aumentam, então o preço só aumenta. Então, agora que caiu a patente, a gente tem a primeira insulina que é bioidêntica e talvez tenha uma melhora no preço. 
Então, a maioria das alterações são farmacocinéticas ou estruturais sem perder a função e a ligação com o receptor. A ligação com o receptor é a mesma para todas as insulinas. (A alteração é de uma estrutura da proteína que vai diminuir a interação entre as moléculas de insulina, isso vai possibilitar que você tenha monômeros, dímeros ou hexâmeros mas não muda a interação com o receptor, aí isso vai mudar a farmacocinética e a duração de ação). Aqui tem exemplos:
A insulina lispro e aspart são insulinas rápidas então o efeito máximo delas é em 2 horas. 
Insulina regular que o efeito máximo é em 3~4 horas. 
Insulina NPH que tem efeito máximo de 10 a 12 horas. 
E a insulina ultralenta que vai ter o efeito máximo em torno de 12 horas. 
Existem insulinas que não tem efeito máximo, ela se mantém constante para manter o efeito basal. 
Qual a diferença entre uma e outra? Porque elas têm essa farmacocinética tão diferente? 
Lembram que eu falei que a insulina é armazenada em grânulos? Então o que são esses grânulos? 
Como explicar as diferentes farmacocinéticas das preparações de insulina - No geral, são 6 moléculas de insulina presas em um zinco. Tem uma molécula de zinco e 6 moléculas agrupadas em grânulos. Então uma vez que essa insulina é liberada no sangue, ela é quebrada em dímeros ou monômeros de insulina e a insulina só vai se ligar no receptor dela se estiver em forma de monômero, se for uma molécula só. 
Esquemas de Dose - Como você administraria a insulina? Lembra que falei para vocês que precisa mimetizar o que acontece no organismo, tá. Então existem dois esquemas de doses mais comuns: o esquema basal bolus ou misto dividido. 
O que é basal bolus? Se for pensar no nome fica fácil de saber. Basal, você vai administrar uma insulina pra manter o nível basal, então geralmente se administra Glargina, Detemir ou NPH, que são insulinas lentas ou que tem um pico lento ou que não tem a mesma quantidade basal que é o caso da insulina Glardina. E, vai fazer injeções em bolus de insulinas rápidas ou intermediárias próxima das refeições. Então, esquema basal bolus, basal você vai administrar uma insulina basal e em bolus, uma insulina rápida. 
Esquema basal-bolus - Dependendo da farmacocinética da insulina, precisa de um tempo para agir, geralmente as insulinas ultrarrápidas levam 15 minutos para fazer efeito, então antes de comer tem que administrar a insulina ,a pessoa tem que fazer uso 15 minutos antes de se alimentar, uma insulina intermediária precisa de pelo menos 30 minutos para fazer efeito.
Como funciona? Faz uso da insulina basal de manhã ou à noite, ou de manhã e de noite, dependendo da necessidade, e antes de se alimentar faz uso da insulina bolus. Ou faz o esquema misto dividido- a insulina é misturada, mistura a insulina rápida com a lenta em proporções, existem várias que já são vendidas prontas (aquelas canetas de insulina que já vem com a mistura pronta, que usam esse sistema misto de medida). Esse ano foi desenvolvido uma nova insulina que é parecida com a insulina Aspart e dizem que ela tem efeito em 5 minutos.
Quais seriam as indicações do uso da insulina? 
Em pacientes com diabetes do tipo 1 ( que não produzem insulina); no diagnóstico quando os níveis de glicose estiverem muito elevados (270/300), principalmente se estiverem acompanhados de perda de peso, são as características principais da diabetes tipo 1, que é muita urina, urina com aspecto doce, muita sede, emagrecimento.
Durante a gravidez, quando não houver normalização dos níveis glicêmicos, que normalmente a grávida não pode tomar outros hipoglicemiantes, só a insulina.
Quando os medicamentos orais não conseguirem manter os níveis de glicemia, tem pessoas que não respondem mais aos medicamentos orais, tem que associar a insulina, ou passar só para a insulina.
Durante o tratamento com outros medicamentos, quando surgirem intercorrências, no caso de cirurgias, infecções e acidentes vasculares.
Mistura de Insulinas diferentes - É sempre recomendado que a insulina regular seja colocada na seringa antes, porque existem formulações que contém zinco e essas formulações se colocar uma insulina que é simples e misturar com uma que tenha zinco, a simples vai perder a estrutura necessária. Por isso, as insulinas não devem sermisturadas, se misturar a formulação, irá tudo se transformar em um único tipo de insulina.
Administração da Insulina - Acontece principalmente por via subcutânea- pode ser feita pela própria pessoa, com seringa, caneta, bomba de infusão, essa bomba geralmente é muito usada em crianças, porque ela vai medindo os níveis de glicemia durante o dia e vai fazendo a administração da insulina.
Fatores que vão afetar a absorção - Local de aplicação da injeção, volume de insulina, fluxo sanguíneo, a pessoa não pode administrar sempre no mesmo lugar, tem que fazer um rodízio, porque isso pode levar a necrose dos tecidos, a atrofia, já desenvolveram insulina por via inalatória, mas não teve uma boa aceitação e foi retirada do mercado.
Reações adversas - A insulina pode gerar sintomas como:
Taquicardia, sudorese, fome, parestesia e tremor - muito relacionado com desenvolvimento de hipoglicemia, reações cutâneas, resistência à insulina; produção de anticorpos (isso acontecia quando era usada insulina bovina, hoje em dia é difícil acontecer), hipotrofia no local de administração ou hipertrofia, quando são usadas altas concentrações de insulina, edema.
*Parestesias - Ficar paralisado, dificuldade de movimentação. 
Reações cutâneas
Resistência à insulina: produção de anticorpos IgG (isso acontecia muito quando você usava insulina bovina e suína, hoje em dia é difícil a pessoa ter desenvolvimento de resistência a insulina por desenvolvimento de anticorpos).
Lipoatrofia no local de administração.
Lipo-hipertrofia quando você usa altas concentrações de insulina e Edema.
Medicamentos - A gente tem vários medicamentos hipoglicemiantes e na verdade nem todos são hipoglicemiantes de verdade, existem dois tipos de medicamento e é importante vocês saberem a diferença. Eu tenho medicamento hipoglicemiante, ou seja, ele diminui a glicemia e anti hiperglicemiantes ou euglicemiantes que não deixam a sua glicemia aumentar mas eles não vão te deixar hipoglicêmico. Então em relação aos hipoglicemiantes, que são aqueles que vão aumentar a secreção de insulina, eu tenho as Sulfoniluréias e as Metiglinidas. Em relação aos euglicemiantes, eu vou ter Metformina, as Tiazolidinedionas, os Inibidores da alfa glicosidase, os Incretinomiméticos e os Inibidores da SGLT-2.
Os anti-hiperglicemiantes não vão deixar a sua glicemia AUMENTAR!!!
Hipoglicemiantes (aumentam secreção de insulina)
Sulfoniluréias - As Sulfoniluréias foram um dos primeiros fármacos desenvolvidos para o tratamento da diabetes. A gente tem análogos de primeira geração como a Tolbutamida, Clorpropamida e a Tolazamida e análogos de segunda geração que hoje em dia são mais conhecidos como a Glimepirida. 
Mecanismo de ação: Bloqueio de canais de potássio sensíveis a ATP - Então eles vão fazer mais ou menos o que a glicose faz, eles vão bloquear os canais de potássio e aí o que vai acontecer se eu bloquear o canal? Se eu bloqueio o canal de potássio, abre canal de cálcio, entra cálcio na célula e eu secreto a insulina. Dessa maneira, há maior liberação de insulina pela células beta.
Hoje em dia quase não se usa mais a primeira geração, porque ela causa muita hipoglicemia, os de segunda geração nem tanto.
Então eles vão aumentar a liberação de insulina pelas células beta pancreáticas e vão ter manter o efeito similar à glicose, bloqueio o canal de potássio, aumenta a secreção de insulina. Então, se eu aumento a secreção de insulina, qual que vocês acham que é o principal efeito colateral dessa substância? Hipoglicemia, o principal efeito adverso. Ele é um hipoglicemiante de verdade.
Farmacocinética - Esses fármacos tem boa absorção oral, alta ligação à albumina, metabolização hepática e excreção renal. Então como eu falei pra vocês, os de primeira geração eles vão gerar a hipoglicemia e essa hipoglicemia ela tem a ver, é diretamente proporcional a meia vida de cada fármaco. Então a Clorpropamida, por exemplo, que tem uma meia vida de 24-48h ela vai causar uma hipoglicemia mais intensa e geralmente é o tipo de fármaco que não se usa para idosos, porque os idosos são mais sensíveis a hipoglicemia. Já no caso da primeira geração e segunda geração, a gente não tem mais essa dependência de dose e efeito de hipoglicemiantes.
Reações adversas: Ganho de peso, porque a insulina é hormônio anabólico, então você tem um aumento do peso. Hipoglicemia, náuseas, vômitos e gosto metálico. 
Contraindicações: Insuficiência renal e hepática por causa da metabolização, gravidez, idosos (porque são mais sensíveis), DM1 (porque esse fármaco produz insulina), Alergias (porque esses fármacos tem enxofre, então às pessoas que são alérgicas a enxofre podem desenvolver alergias a essas substâncias). 
Metiglinidas - As metiglinidas tem como exemplo, a Repaglinida e a Nateglinida, o mecanismo de ação delas vai ser o mesmo das sulfoniluréias. Então elas vão bloquear os canais de potássio dependente de ATP e vão aumentar a liberação de insulina. Vão ser hipoglicemiantes e vão ter como efeito adverso principal a hipoglicemia. As Metiglinidas vão servir como alternativas a pessoas que não podem usar às sulfoniluréias por que tem alergias, por exemplo. Porque o mecanismo de ação é parecido e elas tem mais ou menos a mesma ação. 
Reações Adversas - Os efeitos adversos vão ser hipoglicemia e ganho de peso.
Contraindicação - São contra indicados na gravidez também. 
Anti-hiperglicemiantes ou Euglicemiantes
Biguanidas - Apesar de ser Biguanidas no plural, só existe uma Biguanida, que é a Metformina. Existe apenas uma biguanida utilizada, e ela é a Metformina.
Metformina - É um dos medicamentos mais utilizados para tratamento da DM2. É muito eficiente, as pessoas que já tem o início do quadro de hiperinsulinemia já se utilizam da metformina e é bom para ser usado em obesos, porque leva a perda de peso. Melhora o perfil lipídico.
Mecanismo de ação da Metformina - Desconhecido. Não sabe onde se liga, se bloqueia o canal, se liga ao receptor, não sabe o mecanismo. O importante saber é: Não é hipoglicêmica, não aumenta a liberação de insulina, portanto é euglicêmica, e isso leva a: ↓ produção hepática de glicose, ↑ ação da insulina no músculo liso e no tecido adiposo, ↓ absorção intestinal de glicose, ↓ glucagon plasmático e ↑ captação e utilização da glicose. 
Gera efeitos semelhantes ao da insulina, mas se não sabe por qual o mecanismo faz isso.
Farmacocinética
Boa absorção oral
Meia vida: 1h30 – 3h
Excretada pela urina
Reações adversas
Náuseas
Vômito
Gosto metálico
Acidose lática
↓ Absorção de vitamina B12
Contraindicações
Doença renal ou hepática devido a farmacocinética e sua eliminação
Alcoolismo, pois aumenta concentrações de lactato e não conseguem excretar efetivamente o fármaco
Pacientes magros, pois leva a perda de peso
Gravidez
Insuficiência cardíaca
Inibidores da alfa glicosidase - Não agem diretamente na fisiologia da diabetes, vão agir basicamente na absorção. Principais Fármacos: Acarbose e Miglitol.
Função - Vão melhorar o perfil lipídico, diminuir eventos cardiovasculares e prevenir a DM2 (Diabetes mellitus do Tipo 2) bloqueando a absorção de carboidratos e diminuindo a glicemia.
Mecanismo de ação
Bloqueia a absorção de amido, sacarose e maltose
Não provoca hiperglicemia porque
Retarda ação de carboidratos
Reduz a glicemia pós-prandial (pós-refeição)
Não provoca hipoglicemia pois você diminui a absorção, mas não aumenta os níveis de insulina.
Reações adversas - Como qualquer coisa que altera absorção de algum elemento, os efeitos adversos serão modificações gastrointestinais:
Flatulência 
Diarréia
Distenção abdominal
Contraindicações
Pacientes com distúrbios intestinais, pois se já tem o distúrbio, não vai alterar ainda mais o trato gastrointestinal com absorção de fármaco.
Gravidez
Tiazolidinedionas- Principais fármacos: Rosiglitazona e Pioglitazona.
Função
Melhoram perfil lipídico
Reduz gordura hepática
Farmacocinética
Meia vida de 7 horas
Metabolização hepática gerando metabólitos ativos
Rosiglitazona é excretadade forma urinária
Pioglitazona é excretada de forma biliar
Mecanismo de ação - Elas se ligam ao receptor PPARy (Receptor gama ativado proliferadores de peroxissoma nuclear). Esse receptor quando ativado, vai ativar genes responsivos a insulina, ↓ resistência de insulina no tecido periférico e ↑ aumentar o transporte de glicose. Isso melhora a performance da glicose produzida no organismo, levando uma resposta melhor. Pois DM2 não tem boa aceitação da insulina que ela produz, ele tem uma menor sensibilidade. E ativação do PPARy vai melhorar a sensibilidade a insulina. Quando ocorre, isso leva a queda da resistência de insulina no tecido periférico, aumentando o transporte de glicose
Reações adversas
Ganho de peso, pois vai ter aumento dos efeitos de glicose
Edema
Anemia
Efeitos cardiovasculares
Temos receptores PPARy no corpo inteiro, e ele não é responsável só pelo efeito da insulina, são responsáveis por outras ações no organismo, e eles medicamentos foram muito associados a eventos cardiovasculares por esse motivo.
Contraindicações
Doenças hepáticas devido a metabolização
↑ Níveis séricos de transaminases hepáticas porque ele tem a metabolização no fígado 
Mulheres grávidas e em período de amamentação
Insuficiência cardíaca
Algumas foram retiradas do mercado devido a essa associação com os efeitos cardíacos, por exemplo Avandia foi retirada do mercado em 2010 feito pela glaxo, amplamente famoso. Porém, tinha associação com aumento de doenças isquêmicas, infarto e parada cardíaca.
Hoje em dia ainda temos Pioglitazona, já foi retirada em alguns países, portanto continua sendo utilizada, mas está em observação no Brasil.
Incretinomimétricos -Tem duas classes de fármacos: são análogos de GLP-1 e inibidores da DDP- IV.
O que são incretinomimetricos? São fármacos que vão agir de forma semelhante as incretinas. 
O que são incretinas? São alguns hormônios que são liberados durante a alimentação.
Temos dois aqui como exemplo: 
GIP: um polipeptideo insulinotrópico dependente da glicose.
GLP- 1: peptídeo análogo ao glucagon 
Esses hormônios vão ser liberados pelo trato gastrointestinal em resposta a alimentação. Resposta de que forma? Você sentiu o cheiro da comida já vai ta liberando. Então, se a gente for pensar em farmacocinética, se eu administrar glicose oral ou intravenosa, qual que liberaria mais insulina? A glicose que você toma é intravenosa ou oral? É a oral. Por que? No gráfico abaixo tem glicose administrada intravenosa e oral.
Insulina no plasma por meio da oral e da intravenosa, por que a gente produz menos insulina? Porque grande parte da insulina liberada é liberada por via da incretina e a incretina só é liberada se você come, quando a glicose chega no seu estomago se ela não chega no seu estomago, não tem incretina e não aumenta a liberação de insulina. Então a maior liberação de insulina é por meio da administração de glicose via oral. 
Então o que acontece? Me alimentei, liberei GIP e GLP-1 e eles vão fazer o que? Vão estimular varias coisas que são semelhantes a insulina:
Diminuir a glicogenese e aumentar a glicolise 
Aumentar a exposicao de glicose para tecidos adiposos e musculares
Vão aumentar a secreção de insulina e a síntese de insulina
Vão diminuir a secreção de glucagon
Além disso, o GLP- 1 vai ajudar a melhorar a função cardíaca, diminuir a disfunção endotelial e diminuir o esvaziamento gástrico. 
Vão diminuir também a hiperglicemia prostaglandial e diminuir o apetite e a necessidade de alimentação, obviamente porque eles sinalizam que você acabou de ser alimentar.
Mecanismo de ação do GLP- 1 - O GLP- 1, uma vez que o receptor dele é ativado, o GLP- 1 é ligado a um receptor acoplado a proteína G estimulatória que vai ativar a adenilatociclase e formar o AMP cíclico. Esse AMP cíclico é responsável também por bloquear os canais de potássio e ai vai ter o mesmo efeito das substancias que bloqueiam os canais de potássio. Então, bloqueia o canal de potássio, abre o de cálcio, estimula a secreção de insulina. 
Quais são os análogos de GLP- 1?
Exenatida - É uma versão sintética da exendina- 4 que é uma substância encontrada na língua do lagarto Gila . Aí descobriram essa exendina- 4 na língua do lagarto e sintetizaram a exenatida que é semelhante ao que acharam na saliva do lagarto. 
Ela é resistente a ação da DDP IV que é uma enzima que degrada a GLP- 1, ou seja GLP- 1 não vai ser degrada. É administrada por injeção subcutânea 2 vezes ao dia e tem formação de liberação prolongada que é chamada de exenatida LAR.
Liraglutide - Também é um análogo ao GLP- 1, produzido por DNA recombinante, tem 97%de homologia ao GLP- 1 e se chama Victoza, tem menos efeitos colaterais por mimetizarem um peptídeo endógeno. A administração é subcutânea.
A exenatida pode gerar pancreatite no paciente e efeitos adversos como náuseas, vômitos e diarréia. 
Inibidores da DDP IV - A DDP IV temos dois fármacos utilizados que é a sitagliptina e a vildagliptina, hoje em dia já existem outros e vão ser ativos por via oral. A DDP IV é a enzima que degrada GLP- 1. GLP- 1 que faz eu aumentar a liberação de insulina, então se eu bloqueio a enzima que degrada GLP- 1 o GLP-1 vai ter efeito por mais tempo, logo teremos uma maior liberação de insulina. 
Efeitos adversos: faringite, infecção urinaria, cefaleia e náuseas.
Quais seriam as vantagens e desvantagens dos inibidores de DDP IV?
Os inibidores de DDP IV diferente dos outros, ele pode ser administrado por via oral; é bem tolerado; sem grandes alterações de peso; ação dele é independente da ingestão de glicose; aumento da atividade das incretinas endógenas.
As devantagens: Como a DDP IV tem varias enzimas semelhantes no organismo, você pode inibir outras enzimas porque tem pouca seletividade e ai você vai inibir outros processos metabólicos.
Comparação do GLP- 1 com o DDP IV - As duas aumentam secreção de insulina, diminuem a secreção de glucagon, vão melhorar a função da célula beta, o agonista GLP-1R vai levar à perda de peso e diminuição de esvaziamento gástrico porque essa é uma função do hormônio DPP-IV em via oral, vão ter efeitos adversos semelhantes.
Inibidores de SGLT2 - SGLT2 é um transportador, que atua na reabsorção de glicose no nível do túbulo proximal aumentando a expressão renal de glicose, ele é um transportador que vai fazer com que você excrete glicose na urina. Ainda promove a diminuição dos níveis pressóricos, inibe reabsorção de glicose, porque bloqueia esse receptor, inibe a reabsorção que esse SGLT2 fazia, fazendo com que ela não volte ao sangue e seja excretada, diminuindo, assim a glicemia. 
(Explicando mais claramente) SGLT2 é um transportador. O que acontece é que você secreta glicose na urina quando esta formando essa urina e você tem forma de reabsorver algumas substâncias que estão nela, resultando num equilíbrio. A forma de reabsorver a glicose é pelo SGLT2, ao bloquear esse receptor, não haverá reabsorção e essa glicose será excretada. 
Se você excreta mais glicose na urina, qual seria o principal efeito colateral dessa substância? A urina “doce” faz com que as bactérias da sua flora residente se proliferem muito, levando á infecção urinaria.
Os representantes são:
Dapagliflozina (5 a 10mg/dia)
Empagliflozina (10 a 25 mg/dia)
Canagliflozina (100 a 300 mg/dia)
Efeitos adversos
Infecção genital 
Insuficiência renal crônica (IRC)
*Comparando todos os medicamentos, as sulfonilureias (Glibenclamida) e as Biguanidas (metformina) são as mais eficientes em diminuir a glicemia e, no geral, usadas como primeira escolha e os outros, no geral, são associados, difícil a pessoa usar um só;
Algoritmo terapêutico segundo a fase de evolução da doença
Se a pessoa vai piorando a diabetes a gente muda a composição de medicamentos que esse paciente terá que utilizar.
Dieta e exercício Monoterapia oral Combinação oral Combinação oral + insulina Insulina
Comparação entre o preço dos medicamentos - Como a gente viu a gente tem muitos medicamentoscom DNA recombinante, técnicas bem complicadas, então o preço varia muito entre os remédios. Os medicamentos mais antigos, que são os mais eficientes, são os mais baratos, enquanto que Exenatida e as insulinas são bem mais caras.
Novas perspectivas de tratamento - Gera muito dinheiro, tem muita pesquisa e então sempre tem novidades.
Insulinas orais: Foi desenvolvido por um novo tipo de comprimido que, nos testes iniciais, tem demonstrado eficácia e perfil de segurança adequado. Esta insulina oral ainda esta em fase de testes, mas surge como uma boa promessa para os próximos anos. Não se sabe se vai dar certo.
Células-tronco: Uma linha de pesquisa é o uso de células-tronco do paciente para controlar o seu próprio sistema imunológico. Pessoas com diabetes tipo 1 que tem relação auto-imune.
Infusão inteligente de insulina: Bomba de insulina MiniMed 670G da Medtronic que será lançada este ano nos EUA. Desenvolvimento de um pâncreas artificial.
Vacinas: Se descoberto de forma precoce, você impede o desenvolvimento de diabetes tipo 1.