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ANOTAÇÕES EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA 
Marcelo A. Cabral 
 
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1) medicamentos que atuam no sistema nervoso autônomo - colinérgicos
1) – Síntese, liberação e metabolismo da acetilcolina 
A síntese da acetilcolina, que é o neurotransmissor do 
sistema nervoso parassimpático, se dá nos terminais pré-
sinápticos, quando a colina e a acetilCoA combinam-se 
formando a acetilcolina, reação catalisada pela colina 
acetiltransferase. 
A despolarização do neurônio colinérgico pré-sináptico 
permite a abertura dos seus canais de Ca+. O aumento da 
concentração intracelular de cálcio causa a exocitose da 
acetilcolina na fenda sináptica. 
A cetilcolina se difunde pela fenda sináptica e se combina 
com os receptores especializados, levando a um aumento 
localizado da permeabilidade iônica (receptores nicotínicos) ou 
a ativação de segundos mensageiros intracelulares (receptores 
muscarínicos). 
Por outro lado, a acetilcolinesterase está presente na 
membrana pós-sináptica, e é a responsável pela degradação da 
acetilcolina em colina e acetato. 
2) - Receptores colinérgicos 
Existem dois tipos principais de receptores colinérgicos: os 
receptores nicotínicos, que são canais iônicos dependentes de 
ligantes; e os receptores muscarínicos, que pertencem à 
superfamília das proteínas G. 
2.1 - Receptores nicotínicos 
Os receptores nicotínicos estão diretamente acoplados aos 
canais iônicos e medeiam a transmissão sináptica excitatória 
rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos e 
em vários locais no SNC. O mecanismo de ação, tanto na placa 
motora quanto nos gânglios, é baseado no fato de que esse 
receptor para a cetilcolina é também um canal iônico para Na+ e 
K+. 
Quando o receptor nicotínico é ativado pela acetilcolina, o 
canal se abre e ambos, Na+ e K+, fluem por ele, reduzindo os 
respectivos gradientes eletroquímicos (o Na+ entra na célula e o 
K+ saí dela), isso causa a despolarização da membrana celular. 
Com a despolarização da membrana, ocorrem o disparo 
neuronal (nos gânglios) e contração do músculo esquelético 
(placa motora). 
 
A liberação de acetilcolina na fenda sináptica, através da 
fusão de vesículas (exocitose), depende da despolarização da 
terminação axônica (despolarização pré-sináptica) e da 
abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem. A 
entrada de Ca+ no axônio pré-sináptico facilita a ligação das 
proteínas que medeiam a fixação e a fusão das membranas 
vesiculares. 
 
 
Os receptores nicotínicos são canais iônicos regulados 
por ligantes (subtipos Nn e Nm). A ligação simultânea de 
duas moléculas de acetilcolina em sua subunidade alfa 
deflagra uma alteração na conformação do receptor que, por 
sua vez, cria um poro seletivo para cátions (entrada de Na+ e 
saída de K+ que despolarizam a célula). 
Na placa motora, os receptores nicotínicos pré-sinápticos 
aumentam a entrada de cálcio no neurônio pré-sináptico, 
aumentando assim a fusão das vesículas e liberação de 
acetilcolina (retro-alimentação). Os receptores nicotínicos 
pós-sinápticos são excitatórios através da despolarização 
celular. 
A ligação da ACh liberada pelos neurônios motores alfa 
para os receptores nicotínicos na membrana da célula 
muscular resulta em despolarização (entrada de Na+) da 
placa motora terminal (geração do potencial de placa 
terminal – PPT), com conseqüente aumento da condutância 
dos canais de Ca+ nas células musculares, que promoverão a 
ligação actina/miosina – contração muscular. 
Nos gânglios, a acetilcolina despolariza o axônio pós-
sináptico com conseqüente formação de um novo potencial 
de ação (transmissão neuroquímica). 
A baixa afinidade do receptor nicotínico para acetilcolina 
permite a rápida dissociação da ACh do receptor e a volta da 
configuração do receptor ao estado de repouso. 
A ocupação prolongada dos receptores nicotínicos por um 
agonista anula a resposta efetora, isto é, o disparo do neurônio 
pós-ganglionar cessa (efeito ganglionar), e a célula do músculo 
esquelético relaxa (efeito da placa terminal neuromuscular). 
Dessa maneira, verifica-se a indução de um estado de “bloqueio 
despolarizante”, que é refratário à reversão por outros 
agonistas. Esse efeito pode ser explorado para a produção de 
paralisia muscular. Quando os níveis de acetilcolina 
permanecem elevados, os receptores nicotínicos colinérgicos 
podem sofrer rápida dessensibilização. 
 
2.2 - Receptores muscarínicos 
 
Os receptores muscarínicos são receptores acoplados à 
proteína G. Os subtipos M1, M3 e M5 estão acoplados à 
proteína G responsáveis pela estimulação da fosfolipase C, 
com conseqüente formação de IP3 e DAG – aumento da 
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concentração de Ca+ e ativação da proteína cinase C que 
fosforiza proteínas intracelulares, ativando-as. 
Por outro lado, os subtipos M2 e M4 estão acoplados a 
proteínas G responsáveis pela inibição da adenilil cliclase e 
ativação dos canais de K+ (hiperpolarização da célula). Com 
isso, os subtipos M2 e M4 pré-sinápicos inibem a entrada de 
Ca+ no neurônio pré-sináptico, diminuindo a fusão das 
vesículas e a liberação de acetilcolina. 
Os receptores M1 (neuronais) produzem excitação lenta 
dos glânglios; os receptores M2 (cardíacos) produzem redução 
da freqüência e da força de contração cardíacas; os receptores 
M3 (glandulares) causam secreção, contração da musculatura 
lisa visceral e relaxamento vascular. 
Os receptores muscarínicos são encontrados 
principalmente nos órgãos efetores (coração, pulmão, bexiga, 
sistema gastrintestinal, olhos, glândulas lacrimais, glândulas 
sudoríparas) e nas células endoteliais da vasculatura. 
Embora os receptores muscarínicos como classe possam 
ser ativados seletivamente e apresentem acentuada 
estereosseletividade entre agonistas e antagonistas, o uso 
terapêutico dos agentes colinomiméticos é limitado pela 
escassez de drogas seletivas para subtipos específicos de 
receptores muscarínicos. Essa falta de specificidade, 
combianda aos efeitos de amplo espectro da estimulação 
muscarínica sobre diferentes sistemas orgânicos, torna o uso 
terapêutico das drogas colinomiméticas um verdadeiro 
desafio, de modo que a cuidadosa análise das propriedades 
farmacocinéticas das drogas desempenha papel 
importante na tomada de decisões terapêuticas. 
 
3) - Neurotransmissão colinérgica na Junção 
Neuromuscular 
Na junção neuromuscular, os neurônios motores inervam 
um grupo de fibras musculares. A área das fibras musculares 
inervadas por um neurônio motor individual é conhecida como 
região de placa terminal. Múltiplas terminações pré-sinápticas 
estendem-se a partir do axônio do neurônio motor. Quando um 
neurônio motor é despolarizado, suas vesículas fundem-se com 
a membrana pré-sináptica, liberando acetilcolina na fenda 
sináptica. Os receptores de acetilcolina na junção 
neuromuscular são exclusivamente nicotínicos, e a estimulação 
desses receptores resulta em despolarização da membrana da 
célula muscular e em geração de um potencial de placa terminal. 
O potencial de placa terminal gerado despolariza os 
Túbulos T, causando a abertura dos canais de Ca+ no retículo 
sarcoplasmático. Isso proporciona o aumento da concentração 
intracelular do íon, que por sua vez se liga à troponina C, 
causando sua mudança conformacional. A mudança 
conformacional da troponina C faz a tropomiosina (que estava 
bloqueando a interação entre a actina e miosina) mover-se, de 
modo que a ligação miosina-actina ocorra, formando as 
chamadas pontes cruzadas. A formação dessas pontes está 
associada à hidrólise de ATP e à geração de força. 
O relaxamento ocorre quando o Ca+ é reacumulado no 
retículo sarcoplasmático pela Ca+ATPase de sua membrana. 
Assim a concentração de Ca+ diminui, não sendo possível maisa sua ligação à troponina C. quando o cálcio é liberado da 
troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso, 
bloqueando o local de ligação para a miosina na actina. 
4) - Neurotransmissão Ganglionar 
No sistema nervoso autônomo os gânglios simpáticos se 
localizam próximos à medula espinhal, e os gânglios 
parassimpáticos se localizam nos órgãos alvos ou em suas 
proximidades. 
Os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos se 
originam em núcleos do tronco encefálico (nervos facial, 
glossofaríngeo, oculomotor e vago) e segmentos sacrais da 
medula espinhal (origem crânio-sacral). Por outro lado, os 
neurônios pré-ganglionares simpáticos possuem origem toraco-
lombar. 
De maneira simplificada, a neurotransmissão ganglionar se 
dá da seguinte forma: 
- despolarização da membrana neuronal pré-sináptica 
ganglionar, com liberação de acetilcolina por exocitose, 
- ativação dos receptores nicotínicos pós-sinápticos 
ganglionares pela acetilcolina, com conseqüente abertura dos 
canais de Na+; 
- a abertura dos canais de Na+ despolariza a membrana do 
neurônio ganglionar pós-sináptico, dando origem ao potencial 
excitatório pós-sináptico (PEPS); 
- quando o PEPS atinge uma amplitude crítica, dá-se 
origem ao potencial de ação no nervo pós-sináptico; 
- o potencial de ação é transmitido pelo neurônio até sua 
terminação (sinapse) simpática ou parassimpática; 
- a ativação neuronal pós-ganglionar parassimpática, ativa 
os receptores muscarínicos nos órgãos alvos causando os efeitos 
que estão relacionados na tabela 1.2. 
- a ativação neuronal pós-ganglionar simpática, ativa os 
receptores adrenérgicos (alfa e beta) e produz, entre outros 
efeitos, taquicardia; midríase; constipação, diminuição do tônus 
e da motilidade gastrintestinal; retenção urinária; xerostomia; 
acomodação para visão para longe. 
No Sistema Nervoso Somático, as fibras inervam 
diretamente seus alvos, os músculos esqueléticos, causando 
contração muscular através da ativação dos receptores 
nicotínicos. 
A glândula supra-renal faz parte do sistema nervoso 
simpático, apesar de ser ativada através de receptores 
nicotínicos. 
A transmissão ganglionar é muito complexa. Os agonistas 
ganglionares (nicotina, tetrametilamônio - TMA e 
dimetilfenilpiperazino – DMPP) podem produzir efeitos 
simpáticos ou parassimpáticos, além de poderem estimular ou 
inibir a transmissão ganglionar, dependendo da dose (bloqueio 
despolarizante em altas doses). 
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O bloqueio dos receptores nicotínicos ganglionares resulta 
em resposta dos órgãos efetores opostas àquelas produzidas pelo 
tônus autônomo normal (se predominante o simpático ou o 
parassimpático). O bloqueio não despolarizante ganglionar (que 
pode ser produzido clinicamente pelo trimetafano e pela 
mecamilamina) de tônus predominantemente simpático pode 
causar vasodilatação com hipotensão, aumento do fluxo 
sanguíneo periférico, dilatação das veias com redução do débito 
cardíaco, redução do suor e diminuição da estimulação do trato 
genital. Por outro lado, o bloqueio ganglionar de tônus 
predominantemente parassimpático pode causar taquicardia; 
midríase; ciclopegia – visão à distância; redução do tônus, das 
secreções e da motilidade gastrintestinais, retenção urinária, 
xerostomia, inibição da ereção peniana. 
Os fármacos bloqueadores ganglionares são utilizados 
clinicamente para o controle inicial da pressão arterial em 
pacientes com aneurisma aórtico dissecante agudo, ou para 
produzir uma condição de hipotensão controlada visando 
diminuir hemorragia em cirurgias, sobretudo aquelas realizadas 
em vasos sanguíneos. 
5) – Neurotransmissão colinérgica nos Órgão Efetores 
A estimulação neuronal pós-ganglionar parassimpática, 
ativa os receptores muscarínicos nos órgãos alvos, causando os 
efeitos que estão relacionados na tabela 1.2. 
6) – Efeitos da acetilcolina no SNC 
As funções da acetilcolina no SNC consistem 
principalmente em modulação do sono, estado de vigília, 
aprendizagem e memória; supressão da dor ao nível da medula 
espinhal. Esta última pode ser comprovada clinicamente através 
da injeção de inibidores da acetilcolinesterase no líquido 
cefalorraquidiano. 
7) – Medicamentos Colinérgicos 
Os parassimpaticomiméticos podem ser diretos e indiretos. 
Os primeiros estimulam diretamente os receptores muscarínicos 
e nicotínicos (agonistas colinérgicos). Os indiretos atuam por 
meio da inibição de acetilcolinesterase (anticolinesterásicos), 
preservando a ação da acetilcolina endógena. 
 
Fig. 02 - Estimulação colinérgica 
 
 
 
7.1 – Agonistas colinérgicos 
Ao se ligarem aos receptores muscarínicos, esses fármacos 
geram potencial pós-sináptico excitatório nos órgãos inervados 
pelo parassimpático. No sistema cardiovascular destacam-se 
bradicardia e diminuição da velocidade de condução do 
estímulo elétrico, particularmente no nódulo atrioventricular, 
que pode ter sua condução bloqueada por altas doses de um 
parassimpaticomimético. Nos vasos, onde há receptores 
muscarínicos a despeito da mínima inervação parassimpática, os 
parassimpaticomiméticos produzem típica vasodilatação 
intermediada pelo estímulo à liberação de óxido nítrico, com 
conseqüente queda da pressão arterial. Os 
parassimpaticomiméticos aumentam a motilidade, tono e 
atividade secretora no sistema gastrintestinal, incluindo o trato 
biliar. No sistema urinário, estimulam a motilidade uretral, 
contraem o músculo detrusor e relaxam o músculo esfíncter 
interno. Promovem broncoconstrição e aumento da secreção 
nasal e traqueobrônquica. No globo ocular, promovem miose 
por estímulo ao músculo constritor da pupila e perda da 
capacidade de acomodação por contração do músculo ciliar. 
Os agonistas dos receptores nicotínicos são utilizados 
clinicamente para indução de paralisia muscular. 
Os agonistas colinérgicos raramente são administrados por 
injeção IM ou IV, visto que são quase imediatamente 
degradados por colinesterases presentes nos espaços 
intersticiais, bem como no interior dos vasos sanguíneos. Além 
disso, os agonistas colinérgicos atuam rapidamente e podem 
provocar uma crise colinérgica (superdose do fármaco, 
resultando em fraqueza muscular extrema e possível paralisia 
dos músculos utilizados na respiração). 
Os principais medicamentos agonistas colinérgicos são: 
- Acetilcolina, Betanecol, Carbacol e Pilocarpina. 
A utilidade terapêutica da Acetilcolina é limitada em 
virtude de sua falta de seletividade como agonista para 
diferentes tipos de receptores colinérgicos e de sua rápida 
degradação por colinesterases. Essa dificuldade foi 
superada, em parte, pelo desenvolvimento de três derivados 
de ésteres de colina: Metacolina, Carbacol e Betanecol. 
Betanecol é empregado para estimular a motilidade 
gastrintestinal em quadro de íleo paralítico e a micção em 
casos de bexiga neurogênica ou retenção urinária não 
obstrutiva. Também serve, junto com metacolina, como 
alternativa à pilorcapina para promover salivação em casos 
de xerostomia. O betanecol é um agonista seletivo dos 
receptores muscarínicos e resistente à degradação pelas 
colinesterases. 
Acetilcolina (solução a 1%) e carbacol (solução de 
0,01 à 3%) têm uso intraocular em cirurgia para produzir 
miose. Carbacol e pilocarpina (solução de 0,25 a 1%) são 
eficazes no tratamento do glaucoma (miótico), visto que a 
contração do músculo ciliar traciona a rede trabecular, 
aumentando a sua porosidade e permeabilidade ao efluxo 
do humor aquoso. A contração do esfíncter da íris pela 
pilocarpina afasta a íris periférica da rede trabecular, 
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abrindo assim, a via para o efluxo de saída do humor 
aquoso. O carbacol é menos seletivo parareceptores 
muscarínicos, porém é resistente à colinesterases. 
A metacolina possui seletividade pelos receptores 
muscarínicos, é resistente à pseudo-colinesterase e pouco 
suscetível à ação da colinesterase. A metacolina é utilizada 
para identificar a presença de hiper-reatividade brônquica 
em pacientes sem asma clinicamente aparente. Para essa 
indicação, o fármaco é administrado por inalação, e os 
pacientes que podem desenvolver asma geralmente 
apresentam contração exagerada das vias aéreas. Ao 
terminar o teste, pode-se administrar um broncodilatador 
(agonista beta-adrenérgico) para anular o efeito 
broncoconstritor. 
Esses efeitos são produzidos pela ativação dos 
receptores muscarínicos (ver tabela 1.2). 
Todas as drogas são muito hidrofílicas e não 
atravessam as membranas, uma vez que retêm o 
grupamento amônio quaternário do componente colina da 
acetilcolina. 
A pilocarpina é um alcalóide colinomimético de 
ocorrência natural. Trata-se de uma amina terciária que 
atravessa as membranas com relativa facilidade. Por 
conseguinte, é rapidamente absorvida pela córnea do olho e 
tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. 
Ela é um agonista puro dos receptores muscarínicos e não é 
afetada pela colinesterase. A pilocarpina deve ser utilizada 
no lugar de inibidores da AChE para o tratamento do 
glaucoma de ângulo fechado. 
A metacolina, o betanecol e a pilocarpina são agonistas 
seletivos dos receptores muscarínicos, enquanto o carbacol 
e a acetilcolina podem ativar os receptores muscarínicos e 
nicotínicos. 
A hipotensão potencialmente perigosa produzida pela 
ativação dos receptores muscarínicos representa uma 
importante limitação para administração sistêmica de 
agonistas muscarínicos. Com administração de baixas doses 
de agonistas muscarínicos, essa hipotensão desencadeia a 
ativação de uma estimulação reflexa simpática 
compensatória do coração. A estimulação simpática 
aumenta a freqüência cardíaca e o tônus vasomotor, 
anulando, em parte a resposta vasodilatadora direta. Por 
conseguinte, a taquicardia provocada por agonistas 
muscarínicos é indireta e paradoxal. Com o aumento da 
dose, a ativação dos receptores M2 no nodo AS e nas fibras 
AV passam a predominar, causando bradicardia e redução 
da velocidade de condução AV. Doses muito altas de 
agonistas muscarínicos podem produzir bradicardia letal e 
bloqueio AV. 
A succinilcolina é utilizada para produzir paralisia 
muscular em cirurgia devido ao seu efeito de bloqueio 
despolarizante sobre os receptores nicotínicos. 
7.2 – Anticolinesterásicos 
Os agentes anticolinesterásicos bloqueiam a ação da 
enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação da 
acetilcolina. O acúmulo de acetilcolina na fenda sináptica 
resulta numa maior ativação dos receptores nicotínicos e 
muscarínicos. Os agentes anticolinesterásicos são divididos 
em duas categorias, segundo a duração do bloqueio da 
acetilcolinesterase: 
- reversíveis: ambemônio, donepezil, edrofônio, 
neostigmina, fisostigmina, piridostigmina e tacrina. 
Os agentes anticolinesterásicos reversíveis bloqueiam a 
degradação da acetilcolina durante minutos ou horas, ao 
passo que o efeito bloqueador dos agentes irreversíveis 
perdura por vários dias ou semanas. Isto se dá devido ao 
tipo de ligação química que ocorre entre os medicamentos e 
a acetilcolinesterase. 
- irreversíveis: os agentes anticolinesterásicos 
irreversíveis exercem efeitos de longa duração e são 
utilizados basicamente como inseticidas tóxicos e pesticidas 
(carbamatos e organofosforados) ou como gás dos nervos 
na guerra química. Apenas um deles possui utilidade 
terapêutica: o ecotiopato. 
Os agentes anticolinesterásicos possuem utilidade 
terapêutica no tratamento do glaucoma e de outras 
condições oftalmológicas, bem como na facilitação da 
motilidade gastrintestinal e vesical; além disso, influenciam 
a atividade na junção neuromuscular do músculo 
esquelético, aumentando a força muscular na miastenia 
gravis. Os agentes anticolinesterásicos que atravessam a 
barreira hematoencefálica demonstraram ter eficácia 
limitada no tratamento da doença de Alzheimer. 
Portanto, os locais de ação dos anti–CHE de 
importância terapêutica incluem o SNC (doença de 
Alzheimer - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina 
- ), o olho (glaucoma - ecotiopato), o intestino (íleo 
paralítico e atonia da bexiga - neostigmina) e a junção 
neuromuscular da musculatura esquelética (miastenia 
gravis – piridostigmina, neostigmina e ambemônio). 
No olho, os anticolinesterásicos causam hiperemia 
conjuntival e miose (pela contração do músculo esfíncter da 
pupila), acomodação da visão para perto (devido constrição 
do músculo ciliar), e redução da pressão intra-ocular 
quando alta (facilitação do escoamento do humor aquoso). 
No trato gastrintestinal a neostigmina intensifica as 
contrações gástricas e aumenta a secreção de ácido gástrico, 
além de aumentar a atividade motora do intestino delgado e 
grosso. 
Os agentes anti-ACHE revertem o antagonismo 
causado por agentes bloqueadores neuromusculares 
competitivos (antagonistas colinérgicos). A neostigmina 
não é eficaz contra a paralisia da musculatura esquelética 
causada pela succinilcolina, visto que este agente provoca 
bloqueio neuromuscular por despolarização. 
O edrofônio, um agente quaternário cuja atividade se 
limita às sinapses do sistema nervoso periférico, tem 
afinidade moderada pela acetilcolinesterase e possui 
eliminação renal rápida, o que explica sua curta duração de 
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ação. Já a tacrina e o donepezil têm maior afinidade pela 
ACHE, são mais hidrofóbicos (mais lipofílicos) e 
atravessam a barreira hematoencefálica, inibindo a ACHE 
no sistema nervoso central. 
Os efeitos muscarínicos de utilização clínica dos 
anticolinesterásicos são os mesmos dos agonistas 
colinérgicos. A neostigmina pode ser empregada em 
quadros de íleo paralítico e atonia de bexiga. A 
fisostigmina tópica (colírio) é usada em associação com 
agonistas colinérgicos no tratamento do glaucoma. 
Os anticolinesterásicos também são utilizados no 
tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas 
colinérgicos (como a atropina), antidepressivos tricíclicos, 
pelos alcalóides da beladona e pelos narcóticos. Nesses 
casos, se houver manifestações centrais, deve-se usar 
fisostigmina que ultrapassa a barreira hematoencefálica. 
Os anticolinesterásicos tacrina, donezepil, 
rivastigmina e galantamina, vêm sendo utilizados 
também no tratamento da demência de Alzheimer. 
A doença de Alzheimer caracteriza-se por 
acentuada atrofia do córtex cerebral e perda de neurônios 
corticais e subcorticais. A base anatômica do déficit 
colinérgico é a atrofia e degeneração dos neurônios 
colinérgicos subcorticais. Da constatação deste fato surgiu 
a “hipótese colinérgica”, segundo a qual uma deficiência 
de acetilcolina é decisiva na gênese dos sintomas da DA. 
Porém, é necessário assinalar que o déficit observado na 
DA é complexo, envolvendo múltiplos sistemas 
neurotransmissores, incluindo a serotonina, o glutamato, 
além de apresentar destruição dos neurônios corticais e do 
hipocampo. 
Já os efeitos nicotínicos dos anticolinesterásicos são 
empregados para reverter bloqueio neuromuscular 
produzido por relaxantes musculares periféricos 
competitivos (não despolarizantes) e no tratamento da 
miastenia gravis. 
As reações adversas associadas aos anticolinesterásicos 
são: náusea, vômitos, diarréia, dispnéia, respiração sibilante 
e convulsões. 
É importante saber que, em concentrações terapêuticas, 
os inibidores da AChE não ativam os receptores 
colinérgicos em locais que não recebem estimulação 
sináptica colinérgica, como os receptores muscarínicos 
endoteliais, de modo que o seu uso nãoestá associado ao 
mesmo risco de produzir respostas vasodilatadora 
acentuada. 
7.3 - Diagnóstico diferencial da miastenia 
A miastenia é uma falha na transmissão 
neuromuscular, cuja causa é uma resposta auto-imune que 
provoca perda dos receptores nicotínicos da acetilcolina na 
junção neuromuscular. Ocorre acentuada melhora clínica 
com neostigmina (7,5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) ou 
ambemônio (2,5 a 5 mg), administrados oralmente. 
Pode ser difícil definir se o paciente está apresentando 
uma resposta tóxica ao medicamento colinérgico (dose 
excessiva) ou uma crise miastênica (fraqueza muscular 
extrema e grave dificuldade respiratória). Pode-se utilizar o 
edrofônio (que é reversível – de curta duração) para 
diferenciar um efeito farmacológico tóxico de uma crise 
miastênica. Se houver melhora após o uso da injeção de 
edrofônio, a causa é a miastenia, e indica-se mais 
anticolinesterásico. Se não houver melhora, deve-se 
diminuir a dose de anticolinesterásico. Quando 
administrado o edrofônio, é preciso ter a disposição 
aparelho de aspiração, oxigênio, ventilação mecânica e 
medicamentos de emergência (como atropina) em caso de 
possível ocorrência de crise colinérgica. 
7.4 - Efeitos adversos dos medicamentos 
colinérgicos: 
Devido à sua ligação a receptores presentes no sistema 
nervoso parassimpático, os agonistas colinérgicos podem 
produzir efeitos adversos em qualquer órgão inervado pelos 
nervos parassimpáticos, tais como: náuseas, vômitos, 
cólicas e diarréias, visão turva, bradicardia, hipotensão 
arterial, dispnéia, freqüência urinária aumentada, aumento 
da salivação e sudorese. 
7.5 – Bloqueadores colinérgicos 
Os medicamentos bloqueadores colinérgicos 
(anticolinérgicos) interrompem os impulsos nervosos 
parassimpáticos no SNC e no sistema nervoso autônomo- 
são antagonistas competitivos da acetilcolina em receptores 
muscarínicos. 
Os principais anticolinérgicos são os alcalóides da 
beladona: atropina, beladona, homatropina, sulfato de 
hiosciamina, bromidrato de escopolamina, glicopirrolato, 
propantelina, benztropina, trexifenidil, etopropazina e 
oxibutinina. 
Os anticolinérgicos são frequentemente utilizados no 
tratamento dos distúrbios GI e suas complicações, tais 
como condições espásticas ou hiperativas do trato GI e das 
vias urinárias, visto que relaxam os músculos e diminuem 
as secreções GI. Os compostos de amônio quaternário, 
como a propantelina, constituem os fármacos de escolha 
para estas condições, pois causam menos reações adversas 
do que os alcalóides da beladona. 
O controle do acesso aos receptores muscarínicos no 
sistema nervoso central por uma amina terciária (atropina, 
escopolamina, ciclopentolato e tropicamida) versus 
grupamento de amônio quaternário (ipatrópio, 
glicopirrolato, propantelina) é fundamentalmente 
importante na seleção de agentes antimuscarínicos. 
Os medicamentos anticolinérgicos são administrados 
por injeção antes dos exames de endoscopia ou 
sigmoidoscopia para relaxar a musculatura lisa do trato GI. 
Eles ainda são administrados antes de uma cirurgia para: 
reduzir as secreções orais e gástricas; reduzir as secreções 
no sistema respiratório; e impedir queda na freqüência 
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Marcelo A. Cabral 
 
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cardíaca causada por estimulação nervosa vagal durante a 
anestesia. 
Embora os agonistas muscarínicos tipicamente não 
apresentem seletividade para os receptores muscarínicos, 
alguns antagonistas muscarínicos são seletivos na sua 
capacidade de bloquear determinados subtipos de 
receptores muscarínicos. 
Tabela 1.1 - Efeitos dos agentes bloqueadores 
muscarínicos 
Tecido ou sistema Efeitos 
Pele Inibição da sudorese; rubor. 
Visual Ciclopegia; midríase; aumento 
da PI. 
Gastrintestinal Diminuição da salivação e 
secreções; redução do tônus e 
motilidade do TGI. 
Urinário Retenção urinária; relaxamento 
do ureter. 
Respiratório Dilatação brônquica e 
diminuição das secreções. 
Cardiovascular Bradicardia em baixas doses; 
taquicardia em altas doses. 
Sistema nervoso central Diminuição concentração, 
memória; sonolência; sedação. 
A atropina e outros antagonistas dos receptores 
muscarínicos produzem efeitos mínimos sobre a circulação 
na ausência de agonistas muscarínicos circulantes. Isso 
porque o endotélio vascular não é inervado pelo 
parassimpático, mas possui receptores muscarínicos. Não 
existindo agonistas circulantes, não haverá alteração no 
estado de relaxamento endotelial. Por sua vez, os fármacos 
antagonista por si só carecem de atividade intrínseca. 
A atropina é uma mistura racêmica de DL-
hiosciamina, em que apenas o isômero levorrotatório 
constitui a forma farmacológica ativa. Ela constitui o 
fármaco escolhido para tratar a bradicardia sinusal e as 
arritmias causadas por anestésicos. A acetilcolina liberada 
das fibras nervosas parassimpáticas ativa os receptores 
muscarínicos (M2) no nodo SA e AV. A ativação desses 
receptores inibe a adenilato ciclase, além de aumentar a 
condutância do canal de K+. Como resultado, o nodo SA é 
despolarizado com menos freqüência e dispara menos 
potenciais de ação por unidade de tempo (diminuição da 
freqüência cardíaca). Quando se administra atropina, o 
medicamento compete com a acetilcolina pela sua ligação 
aos receptores colinérgicos presentes nos nodos SA e AV. 
Bloqueando a ação da acetilcolina, a atropina acelera a 
frequência cardíaca. Além disso, esse fármaco é usado em 
quadro de infarto do miocárdio, acompanhado de 
hiperatividade vagal, com bradicardia e hipotensão. 
A atropina e a escopolamina são utilizados como 
antiespasmódicos, visando o controle de cólicas intestinais, 
renal e uterina. 
Os anticolinérgicos (ciclopentolato e tropicamida) são 
usados também como ciclopégicos (paralisam os músculos 
ciliares) e como midriáticos para dilatar as pupilas. A 
pressão intra-ocular pode aumentar perigosamente em 
pacientes com glaucoma de ângulo estreito. 
 Os alacalóides da beladona atuam como antídotos 
contra drogas colinérgicas e agentes anticolinesterásicos. A 
atropina é o fármaco escolhido para o tratamento do 
envenenamento por pesticidas organofosforados. A atropina 
também neutraliza os efeitos dos agentes bloqueadores 
neuromusculares. 
Os fármacos antagonistas dos receptores muscarínicos 
(hioscina e escopolamina) bloqueiam a ação da acetilcolina nos 
receptores muscarínicos localizados na zona do vômito. 
 A hioscina mostra-se eficaz contra náuseas e vômitos 
de origem labiríntica e contra os vômitos causados por 
estímulos locais no estômago, porém é ineficaz contra 
substâncias que atuam diretamente sobre a ZGQ. Ela é o agente 
mais potente disponível para prevenção da cinetose, embora 
seja menos útil uma vez instalada a náusea. Sua ação 
antiemética torna-se máxima 1 - 2 horas após sua ingestão. Pode 
causar sonolência e ressecamento da boca. A escopolamina 
(fármaco antagonista muscarínico similar à atropina e que 
atravessa a barreira hematoencefálica) também é indicada como 
profilaxia em cinetose cujos estímulos são de curta duração 
(viagem de 4 a 6 horas), porém provoca alta incidência de 
efeitos adversos, sendo assim os antagonistas H1 apesar de 
menos potentes, são agentes de escolha na profilaxia da 
cinetose. O mecanismo farmacológico consiste no bloqueio dos 
sítios colinérgicos nos núcleos vestibulares e na formação 
reticular. 
 Os antagonistas dos receptores muscarínicos (triexifenidil, 
benzotropina e difenidramina) são utilizados também no 
tratamento da doença de Parkinson e no tratamento dos 
sintomas extrapiramidais causados por medicamentos. Isso pode 
ser explicado pelo fato de que os receptores muscarínicos da 
acetilcolina exercem um efeito excitatório, oposto ao da 
dopamina, sobre os neurônios estriatais,bem como um efeito 
inibitório pré-sináptico sobre as terminações nervosas 
dopaminérgicas. Por conseguinte, a supressão desses efeitos 
compensa, em parte, a falta de dopamina. Esses fármacos 
diminuem mais o tremor do que a rigidez ou a hipocinesia. Seus 
efeitos colaterais são boca seca, constipação, retenção urinária e 
visão turva. Os efeitos indesejáveis são sonolência e confusão. 
Além da atropina e da escopolamina, diversos 
fármacos possuem propriedades antimuscarínicas, incluindo 
antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e anti-histamínicos. A 
fisostigmina tem sido utilizada no tratamento da intoxicação 
aguda por esses agentes. 
Os antagonistas da acetilcolina são utilizados 
principalmente no tratamento da doença de Parkinson em 
pacientes que recebem agentes antipsicóticos (que são 
antagonistas da dopamina e que, portanto, anulam o efeito da 
levodopa). 
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Além disso, o brometo de ipratrópio é empregado na 
profilaxia e tratamento da asma e da bronquite. 
 Os fármacos antagonistas nicotínicos (D-tubocurarina, 
pancurônio, vecurônio e mivacúrio) são utilizados para causar 
bloqueio neuromuscular não despolarizante (bloqueio 
competitivo com a acetilcolina) durante procedimento cirúrgico 
– produzem paralisia flácida semelhante à miastenia. Seus 
efeitos podem ser revertidos pelos inibidores da 
acetilcolinesterase. O trimetafano pode ser utilizado para 
produzir bloqueio ganglionar no tratamento da hipertensão em 
pacientes com dissecação da aorta, pois atenuam os reflexos 
simpáticos. 
7.5.1 - Cuidados especiais com bloqueadores 
colinérgicos 
Como os bloqueadores colinérgicos retardam a 
passagem dos alimentos e das drogas pelo estômago (por 
inibirem a motilidade gastrintestinal), estas permanecem 
em contato prolongado com a mucosa do TGI. Esse efeito 
eleva a quantidade do fármaco absorvido e, portanto, 
aumenta o risco de efeitos adversos. 
Os agentes bloqueadores muscarínicos são contra-
indicados no glaucoma de ângulo fechado. Além disso, é 
preciso ter cautela em indivíduos com glaucoma de ângulo 
aberto ainda não tratado, cardiopatia, hipertireoidismo ou 
hipertrofia prostática. Além disso, esses fármacos não 
devem ser administrados em pacientes com infecções 
gastrintestinais, visto que essas drogas diminuem a 
motilidade gástrica e promovem a retenção dos 
microrganismos infecciosos no TGI. 
O risco da toxicidade da digoxina aumenta quando é 
administrada juntamente com um bloqueador colinérgico. 
Isto se dá devido ao aumento da absorção da digoxina no 
TGI e também ao bloqueio da ação do nervo vago, o que 
causa um aumento da freqüência cardíaca (taquicardia). 
A absorção de comprimidos de nitroglicerina 
colocados sob a língua é reduzida quando ingeridos com 
bloqueador colinérgico, devido à inibição das glândulas 
salivares. 
7.5.2- Reações adversas dos anticolinérgicos 
Esses fármacos possuem uma margem de segurança (ou 
janela terapêutica) estreita. As principais reações adversas são 
boca seca, visão borrada, redução das secreções brônquicas, 
aumento da freqüência cardíaca e diminuição da sudorese. 
8) – Toxicologia Colinérgica 
8.1 – Organofosforados 
Inseticidas organofosforados têm grande importância 
toxicológica. As manifestações de intoxicação aguda são 
explicadas pelos efeitos da acetilcolina em receptores 
muscarínicos e nicotínicos, centrais e periféricos. Em casos 
leves e moderados, destacam-se o aumento da secreção e a 
constrição da musculatura lisa dos tratos respiratórios e 
gastrintestinal, salivação, miose, dor ocular e dificuldade 
visual. Nos casos graves, há bradicardia, hipotensão, 
micção e defecação involuntárias. Efeitos na placa motora 
exteriorizam-se inicialmente por fasciculação, seguindo-se 
paralisia flácida. Manifestações centrais incluem confusão, 
ataxia, diminuição dos reflexos, convulsões, coma e 
paralisia do centro respiratório. A morte sobrevém em 
tempo que varia de 5 minutos a 24 horas. O tratamento da 
intoxicação é feito com medidas gerais, anticolinérgicos 
(atropina) e regeneradores da acetilcolinesterase 
(pralidoxima, IH6). A oxima deve ser administrada antes de 
ocorrer o “envelhecimento” da acetilcolinesterase, (que é 
perda de um grupamento alcóxi da enzima fosforilada). A 
pralidoxima é uma enzima quaternária, por isso não 
atravessa a barreira hematoencefálica e, portanto, não é útil 
na reativação das colinesterases no SNC. A atropina pode 
antagonizar todos os efeitos produzidos em receptores 
muscarínicos (porque ela não antagonisa os efeitos da 
ativação dos receptores nicotínicos?). Injetam-se 
inicialmente 2 a 4 mg, por via intravenosa, seguidos de 2 
mg a cada 5 -10 minutos, até o desaparecimento dos efeitos 
muscarínicos. 
8.2 – Toxina botulínica 
A toxina botulinica é uma proteína produzida pelo 
bacilo Clostridium botulinum. Ela bloqueia a liberação de 
acetilcolina dos terminais pré-sinápticos, ao interferir na 
ação fisiológica da VAM, da SNAP-25 e da SINTAXINA, 
que são as proteínas de membranas envolvidas no 
mecanismo de mobilização e migração das vesículas. A 
intoxicação botulínica provoca paralisia motora e 
parassimpática progressiva, com ressecamento da boca, 
turvação da visão e dificuldade na deglutição, juntamente 
com paralisia respiratória progressiva. O tratamento com 
antitoxina só é eficaz quando administrado antes do 
aparecimento dos sintomas, visto que , quando a toxina está 
ligada, sua ação não pode ser revertida. A taxa de 
mortalidade é elevada, e a recuperação leva várias semanas. 
Os anticolinesterásicos e as drogas que aumentam a 
liberação de transmissores (tetrametilamônio) são 
ineficazes na restauração da transmissão. A toxina 
botulínica, injetada localmente em músculos, é utilizada no 
tratamento de uma forma de espasmo palpebral persistente 
e incapacitante (blefarospasmo), bem como em outros tipos 
de espasmo muscular local, como, por exemplo, na 
espasticidade. 
8.3 – Curare 
O curare é uma mistura de alcalóides de ocorrência 
natural, que são encontrados em diversas plantas da 
América do Sul, são utilizados como veneno para flechas 
pelos índios desta região. Ele compete com a acetilcolina 
pelos receptores da placa motora, em doses máximas 
produz paralisia dos músculos respiratórios e morte. 
8.4 – Beta-bungarotoxina 
 A beta-bungarotoxina é uma proteína contida na 
peçonha de várias serpentes da família das cobras; possui 
ação semelhante à da toxina botulínica. 
 
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8.5 - Toxina tetânica 
A toxina tetânica (tetanospasmina) tem principalmente 
ação central, pois é transportada de modo retrógrado ao 
longo do neurônio motor até o seu corpo na medula 
espinhal. A partir daí, a toxina migra para os neurônios 
inibitórios que fazem sinapse com o neurônio motor e 
bloqueia a exocitose do neurônio inibitório. O bloqueio do 
neurotransmissores inibitórios (glicina e o GABA) dá 
origem ao tétano ou paralisia espástica: estado de hipertonia 
com espamos e contraturas dolorosas. O tratamento é 
realizado, além da administração de soro antitetânico e 
gamaglobulina, com a administração de miorrelaxantes 
potentes, como o curare. 
8.6 - Toxina da viúva negra 
A toxina do veneno da aranha viúva-negra (alfa-
latrotoxina) se liga às neurexinas, proteínas 
transmembranas existente na membrana da terminação 
nervosa, o que dá origem a uma exocitose maciça de 
vesículas sinápticas colinérgicas. Isso causa mialgia, 
sudorese profusa e agitação psicomotora, dor abdominal, 
priapismo, hipertensão e taquicardia. 
9 - Lista dos principais fármacos colinérgicos e suas 
aplicações clínicas: 
• Toxina botulínica – (degrada a sinaptobrevina, 
impedindo a fusão da vesícula sináptica com a membrana 
do neurônio pré-sináptico)estrabismo, torcicolo, acalasia, 
rugas e blefaroespasmo. 
 
• Anticolinesterásicos: 
- neostigmina, edrofônio, fisostigmina, piridostigmina e 
ambemônio – tratamento da miastenia. 
- fisostigmina – reverte envenenamento de agente 
anticolinérgico – penetra no cérebro e medula por ser uma 
amina terciária. 
- tacrina, donepezina, rivastigmina e galantamina – 
tratamento da doença de Alzheimer. 
 
* agonistas muscarínicos: 
- metacolina – utilizada apenas para o diagnóstico da asma; 
- carbacol – uso tópico para tratamento glaucoma (produz 
miose – facilita esvaziamento 
- betanecol – promove a motilidade do TGI e do trato 
urinário. 
- pilocarpina – agente miótico, e tratamento da xerostomia. 
 
• Agonistas nicotínicos: 
- succinilcolina – utilizada para produzir paralisia em 
cirurgia devido ao efeito de bloqueio despolarizante. 
 
• Antagonistas muscarínicos: 
- atropina – utilizada para induzir midríase (exames 
oftalmológicos); reverter bradicardia sinusal; inibir excesso 
salivação e de secreção de muco; impedir reflexos vagais 
induzidos por traumatismo cirúrgicos em órgãos viscerais, e 
anular envenenamento muscarínico. Possui pouca afinidade 
pelos receptores nicotínicos. 
- escopolamina (hioscina) – prevenção e tratamento da 
cinetose; náusea associada à quimioterapia. 
- metescopolamina e glicopirrolato – diminuição das 
secreções orais; tratamento de úlceras pépticas; redução do 
espasmo do TGI. 
- brometo de ipatrópio – tratamento da DPOC. Tratamento e 
profilaxia da asma e bronquite. 
- oxibutinina, propentalina, terodilina, tolterodilina – 
tratamento da bexiga hiperativa. 
 
Obs: os antimuscarínicos são contra-indicados aos pacientes 
com glaucoma, hipertrofia prostática e em individuais 
idosos. 
 
• Antagonistas nicotínicos: 
São utilizados para causar bloqueio neuromuscular não 
despolarizante (bloqueio competitivo com a ACh) durante 
procedimento cirúrgicos – produzem paralisia flácida 
semelhante à miastenia. Seus efeitos podem ser revertidos 
pelos inibidores da acetilcolinesterase. 
- D-tubocurarina 
- pancurônio 
- vecurônio 
- mivacúrio 
- trimetafan – utilizado para produzir bloqueio ganglionar 
no tratamento da hipertensão em pacientes com dissecação 
da aorta, pois atenua os reflexos simpáticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabela 1.2 - Principais efeitos da ativação dos receptores muscarínicos: 
 
Local Efeito Fisiologia 
Vasculatura vasodilatação A estimulação dos receptores muscarínicos M3, localizados nos 
vasos sanguíneos, ativa o sistema de segundo mensageiro de Ca+ e 
promove a entrada direta de Ca+ no citosol. O aumento de Ca+ ativa 
o complexo de Ca+-calmodulina, que estimula a óxido nítrico sintase 
endotelial, uma enzima que catalisa a formação de NO a partir da l-
argenina. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que 
aumenta a concentração de GMPc. O GMPc ativa a miosina 
fosfatase, que desfosforila a cadeia leve de miosina, impedindo a 
formação de pontes cruzadas de actina-miosina, causando o 
relaxamento do músculo liso vascular. 
 
Obs: os agentes bloqueadores ganglionares também provocam 
vasodilatação, pois inibem a inervação simpática pós-ganglionar que 
chega aos vasos sanguíneos. 
Iris Contração e miose O tamanho da pupila é controlado reciprocamente por dois músculos 
da Iris: o dilatador da pupila (radial) e o constritor da pupila 
(esfíncter). O músculo dilatador da pupila é controlado pela 
inervação simpática através de receptores alfa1. A ativação desses 
receptores provoca a contração do músculo radial e a dilatação da 
pupila, ou midríase. 
O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação 
parassimpática, através de receptores muscarínicos. A ativação 
desses receptores provoca a contração do músculo esfíncter da 
pupila, levando à constrição da pupila, ou miose. 
Músculo ciliar Acomodação da visão para 
perto 
A contração do músculo ciliar, através da ativação dos receptores 
muscarínicos, leva o cristalino a um maior grau de “arredondamento” 
e a um aumento em seu poder de refração. 
Glândula salivar Aumento de Secreção rala Os nervos cranianos VII (facial) e IX (glossofaríngeo) liberam 
aceltilcolina que ativam os receptores muscarínicos nas células 
acinares e ductais, responsáveis pela formação da saliva. O aumento 
na formação de IP3 e Ca+ produzem a ação fisiológica de secreção 
salivar aumentada. 
Brônquios Constrição e aumento das 
secreções 
Constrição do músculo liso brônquico. 
Coração Bradicardia Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial 
causada pela estimulação parassimpática, através da ativação dos 
receptores muscarínicos M2: 
1) a acetilcolina diminui a corrente de entrada de Ca+ durante 
o platô do potencial de ação; e 
2) a acetilcolina aumenta a corrente de saída de K+, portanto 
encurtando a duração do potencial de ação e diminuindo 
indiretamente a corrente de entrada de cálcio. 
Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de Ca+ que 
penetra nas células atriais durante o potencial de ação, 
diminuindo o cálcio disparador e diminuindo a quantidade de 
Ca+ liberado do retículo sarcoplasmático. 
TGI Aumento do tônus, das 
secreções e relaxamento dos 
esfíncteres. 
Aumento do tônus: a ativação dos receptores muscarínicos aumenta a 
freqüência e a força das contrações gástricas, da mesma forma que 
aumenta a contração do músculo liso intestinal. 
Aumento das secreções: quando a acetilcolina liberada pelo nervo 
vago se liga aos receptores muscarínicos M1 das células parietais do 
estômago, ativa-se a fosfolipase C. Esta enzima libera DAG e IP3 
dos fosfolipídeos de membrana e, a seguir, o IP3 libera cálcio dos 
estoques intracelulares. O Ca+ e o DAG ativam proteína-cinases que 
produzem a ação fisiológica final: a secreção de H+ pelas células 
parietais para formação de HCl. Além disso, a inervação 
parassimpática também estimula a secreção pancreática. 
Bexiga Aumento da atividade – micção. O nervo sacral número 3 libera acetilcolina que ativa os receptores 
muscarínicos localizados na bexiga, causando a contração do 
músculo detrusor (contração da bexiga) e relaxamento do esfíncter 
interno. 
Trato reprodutor Ereção A estimulação parassimpática resulta na liberação de óxido nítrico, 
que provoca o relaxamento do músculo liso trabecular dos corpos 
cavernosos. O óxido nítrico ativa a guanil ciclase, uma enzima que 
aumenta a concentração de GMPc, que provoca o relaxamento do 
músculo liso. Esse relaxamento possibilita o influxo de sangue para o 
interior dos seios dos corpos cavernosos sob pressões que se 
aproximam das pressões do sistema arterial. 
 
 
A ejaculação e o relaxamento peniano possuem inervação simpática. 
Útero Variável 
Dor Modulação - Diminuição da 
dor. 
Acredita-se que a acetilcolina liberada pelos neurônios colinérgicos 
liga-se aos receptores muscarínicos localizados em neurônios 
sensitivos secundários em via sensitivas aferentes (medula espinhal), 
resultando em supressão do disparo de potenciais de ação nessas 
células e, consequentemente, em analgesia. 
 
 * O bloqueio dos receptores muscarínicos produz ações inversas as acima citadas. 
 
 
 
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2006; 
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