3 Eicosanoides

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

*
*
*
EICOSANÓIDES
*
*
*
Características
Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais;
Compostos potentes – desencadeiam ampla respostas fisiológicas;
Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades);
Comparados a hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos;
São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.
*
*
*
Aspirin + Ibuprofen block enzyme
Eicosanoides
*
*
*
*
*
*
Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana
(principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como 
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides. 
Precursores dos Eicosanóides
*
*
*
Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico + 
Lisofosfocolina
Fosfolipase A2  ácido araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
*
*
*
PIP2
IP3
DAG
o
Fosfolipase C  fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2)  DAG e IP3
DAG  lipases  ácido araquidônico. 
Lipases
Ácido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
*
*
*
Aspirin acetila a enzima
Inibe a enzima por inibição competitiva
*
*
*
*
*
*
A nomenclatura das prostaglandinas
PGF1a
Tipo de anel
(família)
Número de ligações duplas 
na cadeia linear
(série)
Posição de OH em C9
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
*
*
*
O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 1 (aqueles que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
*
*
*
O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2w-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).
*
*
*
O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido a-linolênico (18:3w-3), originará os compostos da série 3 (aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral).
*
*
*
Isoformas:
COX-1 ou PGS-1:
 Forma constitutiva;
 Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio 		vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:
 Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;
 Presente  macrófagos, monócitos, músculo liso, 				 endotélio, epitélio e neurônios;
A enzima cicloxigenase (COX)  membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear 
*
*
*
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO
Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE2
Plaquetas
Endotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
*
*
*
Fosfolipídeos da membrana celular
Origem celular
Ácido araquidônico
Cicloxigenase (COX)
PGG2
PGH2
PGI2
TXA2
PGE2
PGD2
PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
*
*
*
Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico
Formação das Prostaglandinas da Série 2
*
*
*
A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de hidroperoxidase da COX
*
*
*
A PGH2 originará outras prostaglandinas da série 2 ou a prostaciclina PGI2 pela ação de sintases específicas, dependendo do tipo de célula ou tecido.
Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas
Endotélio vascular
Coração
Rim
Baço
Coração
Rim
Baço
Endotélio vascular
Coração
*
*
*
Tromboxana sintase está presente nas plaquetas e pulmão. 
OBS.: A TXB2 é um metabólito da TXA2 sem ação biológica.
Síntese de Tromboxanas
*
*
*
Fosfolipídeos da membrana celular
Origem celular
Ácido araquidônico
5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
Fosfolipase A2
LTA-sintase
LTA-hidrolase
LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
*
*
*
 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas 	do epitélio traqueal
 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, 	células glomerulares)
 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, 		macrófagos, e qualquer órgão que responde à inflamação.
Isoformas da Lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos
A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol. 
*
*
*
A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via 5-lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
*
*
*
O leucotrieno LTC4 dará origem aos leucotrienos LTD4 e LTE4
*
*
*
Principais Funções dos Eicosanóides
Prostaglandinas
 Controle da pressão arterial;
 Estimulo da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta inflamatória;
 Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da agregação plaquetária;
 Leucotrienos
 Estimulação da contração da musculatura lisa;
 Indução da resposta alérgica;
 Indução da resposta inflamatória.
*
*
*
Tromboxanas A2 (TXA2)
 Produzido primariamente pela Plaqueta;
 Diminui a formação de AMPc
 Mobiliza o cálcio intracelular
 Promove agregação plaquetária
 Vasoconstricção
 Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)
 Produzida pela maioria dos tecidos, 	 		especialmente o rim;
 Relaxamento da musculatura lisa;
 Vasodilatação;
 Usada para induzir o trabalho de parto;
*
*
*
Prostaglandina F2α (PGF2α)
 Produzida pela maioria dos tecidos;
 Estimula as contrações uterinas
 Vasoconstricção
 Contração do Músculo Liso
 Importante papel – hormônio luteolítico
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina
 Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos
 Inibe a agregação plaquetária;
 Vasodilatação;
 Aumenta a formação de AMPc.
*
*
*
Leucotrieno A4 (LTA4)
Produzido:
 Leucócitos;
 Plaquetas;
 Mastócitos;
 Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
 Liberação das enzimas lisossômicas;
 Adesão dos Leucócitos;
 Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos 			polimorfonucleares.
*
*
*
*
*
*
AÇÕES INFLAMATÓRIAS DOS EICOSANOIDES
AÇÃO
METABÓLITO
Vasoconstricção
Vasodilatação
 Permeabilidade vascular
Quimiotaxia
TXA2, LT [ C4, D4, E4 ]
PGI2, PG [ E1, E2, D2 ] 
LT [ C4, D4, E4 ]
LTB4, HETE
*
*
*
Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS
Ácido araquidônico
COX
FLA2
PGG2
PGH2
PGI2
TXA2
PGE2
PGD2
PGF2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
AINES
_
Fosfolipídeos da membrana celular
INIBIÇÃO DA COX
Inativação irreversível
Inibição competitiva 
reversível
Inibição não competitiva 
reversível rápida
*
*
*
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo 
Infecção
Macrófagos
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Hipotálamo
PGEs
 ponto de ajuste da temperatura corporal
COX
AINES
Endotélio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
_
*
*
*
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
COX
Histamina
Leucotrienos
Bradicinina
Complemento
PGs
+
*
*
*
EFEITOS INDESEJADOS COMUNS
EFEITOS COLATERAIS
Gastrointestinais
Dispepsia, náuseas e vômitos
Diarréia/constipação
Doença ulcerativa (usuários crônicos)
Erosões e petéquias
Distúrbios gastrointestinais
Hemorragia grave/perfurações
Razões
Efeito irritante direto sobre a mucosa
Efeito farmacológico
*
*
*
EFEITOS COLATERAIS
Reações cutâneas
Erupções leves
Urticária
Reações de fotossensibilidade
Efeitos renais adversos
Insuficiência renal aguda
Nefropatia analgésica
Nefrite crônica
Necrose papilar renal
*
*
*
Corticóides – inibem a atividade da fosfolipase A2 (Ácido araquidônico não disponível);
Anti-inflamatórios não – esteróidais impedem a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos;
Esteróides – inibem
a produção total de eicosanóides;
AAS – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo
Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos
São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória
Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas.
Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs
Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos
em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área.
Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos
São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória
Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas.
Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs
Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos
em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área.
Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos
São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória
Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas.
Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs
Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos
em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área.