Herança Multifatorial

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HERANÇA	
MULTIFATORIAL	
Prof. Dr. Rafael Guimarães 
Departamento de Genética 
Universidade Federal de Pernambuco 
www.rafaelguimaraesufpe.wix.com/genetica 
DOENÇAS	GENÉTICAS	
ü 	Distúrbios	Cromossômicos	
	
ü 	Distúrbios	Monogênicos	(Mendeliano)	
	
ü 	Distúrbios	MulHfatoriais	
ü 	Distúrbios	Mitocondriais	
	
HERANÇA	MULTIFATORIAL:	 	determinada	
por	 vários	 genes	 e	 ainda	 sofrem	
influência	do	ambiente	
- 	Doenças	comuns	na	população	
- 	Não	seguem	padrão	de	herança	mendeliana	
REVENDO	CONCEITOS	
GENÓTIPO	 	FENÓTIPO	 AMBIENTE	
Herança	MulHfatorial	:		
GenóHpo	+	Ambiente	=	FenóHpo		
MONOGÊNICA		≠			MULTIFATORIAL		
Suscep*bilidade	a	doenças	
GENÉTICA 
AMBIENTE 
Sem doença à Normal 
ELEVADO NÍVEL DE SUSCEPTIBILIDADE 
GÉNETICA DOENÇA 
Suscep*bilidade	a	doenças	
AMBIENTE 
ELEVADA INFLUÊNCIA 
 DO AMBIENTE 
DOENÇA 
Suscep*bilidade	a	doenças	
CARACTERÍSTICAS	MULTIFATORIAIS	
NORMAIS	 PATOLÓGICAS	
ALTURA	 ALCOOLISMO	
COR	DOS	OLHOS,	CABELOS	E	PELE	 CÁRIE	DENTÁRIA	
FORMA	E	TAMANHO	DO	COMPLEXO	OROFACIAL	 DIABETE	MELITUS	
IMPRESSÕES	DIGITAIS	 DOENÇA	CARDÍACA	CORONARIANA	
INTELIGÊNCIA	 DOENÇA	PERIODONTAL	
LINGUAGEM		 EPILEPSIA	
PERSONALIDADE	 ESCLEROSE	MÚLTIPLA	
PESO	 ESQUIZOFRENIA	
PRESSÃO	SANGUÍNEA	 HIPERTENSÃO	ARTERIAL	
TEMPO	DE	ERUPÇÃO	DENTÁRIA	 MALFORMAÇÕES	CONGÊNITAS	
LUPUS	ERITEMATOSO	SISTÊMICO	
OBESIDADE	
DEFICIÊNCIA	MENTAL	LEVE	
TRANSTORNO	DE	HUMOR	BIPOLAR	
PREDISPOSIÇÃO	
SuscepHbilidade	
GenéHca	
Doenças	MulHfatoriais	
Alta	Taxa	de	Morbidade/Mortalidade	
FATORES	
AMBIENTAIS	
ATIVAM,	ACELERAM	OU	
EXACERBAM	O	PROCESSO		
DA	DOENÇA	
FATORES	AMBIENTAIS	
CARACTERÍSTICAS	DA	HERANÇA	MULTIFATORIAL	
ü Não	há	padrão	de	herança	dentro	da	família	
ü Parentes	 que	 comparHlham	 os	 mesmos	 alelos	 para	 a	 doença	
podem	 ser	 DISCORDANTES	 para	 o	 fenóHpo	 devido	 aos	 fatores	
ambientais	
ü Risco	 de	 recorrência	 em	 parentes	 de	 probandos	 gravemente	
afetados	 é	 maior	 que	 os	 de	 probandos	 com	 forma	 branda	 da	
doença,	pois	a	doença	de	forma	mais	grave	indica	uma	maior	carga	
de	alelos	de	predisposição	para	a	doença	na	família	
ü 	Agregação	Familiar	–	maior	probabilidade	dos	parentes	próximos	
do	 afetado	 terem	os	mesmos	 alelos	 de	predisposição	 à	 doença	do	
que	parentes	de	2°	ou	3	°	graus	ou	menos	ainda	de	indivíduos	não	
aparentados	
	
GRAU	
PARENTESCO	
MÉDIA	DE	GENES	
COMPARTILHADOS	
EXEMPLOS	PARENTESCO	
PRIMEIRO	 50%	(1/2)	 Pais,	irmãos	e	filhos	
SEGUNDO	 25%	(1/4)	 Avós,	netos,	*os	e	meio-irmãos	
TERCEIRO	 12,5%	(1/8)	 Bisavós,	bisnetos,	meio-*os,	primos	(1°	grau)	
AGREGAÇÃO	FAMILIAR	
	Exemplo:	Fechamento	de	Palato	-		20	genes			
	
	
FECHAMENTO	DEFEITUOSO	DO	PALATO	
FENDA	PALATINA	
PARENTES	1°	GRAU	 (50%)	–	10	GENES	COMPARTILHADOS	–	GENES	SUFICIENTES	PARA	
SEREM	MAIS	SUSCEPTÍVEIS	À	DOENÇA	QUE	PARENTES	DE	2°	GRAU	(25%),	E	ESTES	QUE	
PARENTES	DE	3°	GRAU	(12,5%)	
CARACTERÍSTICAS	 MULTIFATORIAIS	 -	 não	 tem	 uma	 distribuição	
conWnua	na	população,	exis*ndo	um	limiar	que	separa	os	indivíduos	
em	dois	grupos:	normais	e	afetados.	
p	=	genes	para	normalidade;	q	=	genes	deletérios	
MODELO	DE	PROPENSÃO-LIMIAR	
CaracterísHcas	mulHfatoriais	com	efeito	limiar	para	o	sexo	
CRITÉRIOS	PARA	O	RECONHECIMENTO	DA		
HERANÇA	MULTIFATORIAL	
1. Distribuição populacional da característica em forma de 
curva normal 
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes loci e de 
diversos fatores ambientais 
3. Correlação e Concordância 
4. Herdabilidade 
5. Lei da Regressão Filial 
6. Risco de Recorrência 
1. Distribuição populacional da característica em forma de 
curva normal 
Quanto	maior	o	número	de	loci	gênicos	envolvidos	na	determinação	
de	uma	caracterísHca,	maior	será	o	número	de	classes	fenospicas	
1	lócus	com	2	alelos		co-dominantes	(A,	a)	
¼	AA,	½	Aa	,	¼		aa	
Aa	x	Aa	
A	
A	
a	
a	
AA	Aa	
aA	 aa	
3	FENÓTIPOS	
2	lócus	com	2	alelos		co-dominantes	(A,	a,	B	e	b)	
5	FENÓTIPOS	
/	
/	
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/	
/	/	
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/	
/	 /	
/	
/	
DISTRIBUIÇÃO	DAS	CARACTERÍSTICAS	MULTIFATORIAIS	
1	par	de	alelos	–	3	fenó*pos	
2	pares	de	alelos	–	5	fenó*pos	
3	pares	de	alelos	–	7	fenó*pos	 n	pares	de	alelos	=	Curva	normal	
4	pares	de	alelos	–	9	fenó*pos	
5	pares	de	alelos	–	11	fenó*pos	
AA	
Aa	
aa	
AABB	 aabb	
AABBCC	 aabbcc	
DISTRIBUIÇÃO	DA	ESTATURA	EM	AMOSTRA	DE		91.163	JOVENS	DO	SEXO	MASCULINO		
2. Efeito de muitos genes situados em diferentes lócus e 
de diversos fatores ambientais 
Se	cada	gene	sofrer	um	efeito	ambiental,	os	poligenes	sofrerão	
estes	efeitos	somados	ou	mulHplicados	
GENES	PARA	DETERMINAÇÃO	DA	ALTURA	
Alimentação	adequada:		
influenciada	por	fatores	como	
clima,	situação	econômica,	etc	
GRANDE	FONTE	DE	VARIABILIDADE	
Fatores	Ambientais	Fatores	GenéHcos		
HERDADOS	DOS	GENITORES	
3. Correlação e Concordância 
Correlação	 é	 uma	 medida	 estaWs*ca	 do	 grau	 de	 semelhança	 entre	 dois	
parâmetros.	Determinada	caracterísHca	seja	mais	similar	entre	os	parentes	do	
que	entre	a	população	geral	
	
λr	=	risco	relaHvo	
	
λr	=	________________________________________________________		
Prevalência	da	doença	nos	parentes	de	uma	pessoa	afetada	
Prevalência	da	doença	na	população	geral	
				λr							Agregação	familiar	 			
Concordância	=	Quando	dois	 indivíduos	de	uma	mesma	família	 tem	a	mesma	
doença	são	chamados	concordantes	para	o	distúrbio.	Contrariamente,	quando	
apenas	um	membro	do	par	de	parentes	é	afetado	e	o	outro	não,	são	chamados	
discordantes	
			
Como	quan*ficar	a	contribuição	gené*ca	e	ambiental	?	
Estudos	de	concordância	entre	gêmeos	monozigó*cos	
Gêmeos	monozigó*cos	vão	desenvolver	a	doença	?????	
§ 	Concordância	gêmeos	
monozigóHcos	=	100%		-	
	Sem	efeito	ambiental	
Fatores	
GenéHcos	
Fatores	
Ambientais	
§ 	Concordância	gêmeos	
monozigóHcos	<	100%		-	
Efeito	ambiental	
ESTUDOS	DE	CONCORDÂNCIA	ENTRE	GÊMEOS	MONOZIGÓTICOS	
CRIADOS	SEPARADOS	
ÚHl	 nos	 estudos	 de	 doenças	 e	 comportamentais	 em	 adultos		
como	alcoolismo,	obesidade,	toxicodependência…	
SEPARAR	A	HERANÇA	GENÉTICA	DA	INFLUÊNCIA	DO	AMBIENTE		
4. Herdabilidade 
Herdabilidade	(h2)	=	indica	o	papel	dos	genes	na	determinação	da	variabilidade	
fenoWpica.	 Variação	 fenoWpica	 total	 (variação	 gené*ca	 +	 ambiental)	 em	 uma	
população.		
h2=	________		VG	
VG	+	VA	
VG	=	Variação	GenéHca	
VA	=	Variação	Ambiental	
				h2								Papel	dos	fatores	genéHcos	na	determinação	da	caracterísHca	
O	valor	de	h2	pode	variar	de	0	se	os	genes	não	contribuem	para	
a	 variabilidade	 fenospica	 total	 até	 1	 quando	 os	 genes	 são	
totalmente	responsáveis	pela	variabilidade	fenospica	
5. Lei da Regressão Filial 
Lei	 de	 Regressão	 Filial	 =	 a	 medida	 média	 de	 uma	 caracterís*ca	 para	 a	
descendência	situa-se	entre	o	valor	médio	observado	para	os	genitores	e	o	valor	
médio	da	população.	Por	exemplo:	a	inteligência	e	a	estatura	
6. Risco de Recorrência 
	
		
ü 	Sexo	do	probando	:	Au*smo	–	4	homens	/	1	mulher	afetada	
	 											Lupus	–	9	mulheres	/	1	homem	afetado	
Risco	de	recorrência	 	=	é	o	risco	de	ocorrer	um	novo	afetado	em	uma	família	
na	qual	 já	existe	um	 indivíduo	afetado.	Algumas	caracterís*cas	aumentam	o	
risco	de	recorrência	como:	
ü Frequência	populacional	:		Anencefalia	com	Espinha	Bífida		
	
South	 Wales	 (Sydney)	 -	 frequência	 populacional	 de	 1/130	 e	 seu	 risco	 de	
recorrência	é	de	1/20,	7	vezes	maior	em	relação	a	população	
	
Londres	-	frequência	da	mesma	caracterís*ca	é	de	1/350,	e	o	risco	de	recorrência	
é	de	1/23,	15	vezes	maior	em	relação	a	população	
ü Gravidade	do	defeito	:	Fissura	de	Lábio	Unilateral	-	2,5%Fissura	Bilateral	com	Fissura	de	Palato	-	5,6%	
ü Número	de	afetados	:	Defeitos	de	tubo	neural	–	5%	-1	irmão	afetado		
																																																																																											12%	-	2	irmãos	afetados	
DOENÇAS	COM	HERANÇA	
MULTIFATORIAL	
Nascimento	
ou	Infância	
Tardio	
(Vida	Adulta)	
Defeitos	de	Tubo	Neural	
ü 	Defeitos	 de	 tubo	 neural	 -	 causa	 líder	 de	 na*mortos,	 morte	 na	 lactância	 e	
danos	permanentes	para	as	crianças	que	sobrevivem	
ü 	Incidência	variável		-	1%	na	Irlanda	até	0,2%	ou	menos	nos	EUA	
ü GenéHca:	mutação	da	enzima	5,10-me*lenotetraidrofolato	redutase	(MTHFR)	
ü 	Deficiência	de	ácido	fólico		
ü 	O	alelo	mutante	é	tão	comum	que	em	certas	populações	pode	chegar	a	5%	a	
15%	
	
ü 	Saúde	Pública	-	mulheres	façam	suplementação	até	1	mês	antes	e	pelo	menos	
2	meses	após	a	concepção	-	época	de	formação	do	tubo	neural	–	redução	75%	na	
incidência	desses	defeitos	
	
MALFORMAÇÕES	CONGÊNITAS	
ESPINHA	BÍFIDA	-	 	graus	variados	de	severidade,	podendo	ser	oculta	ou	aberta,	
a*ngindo	até	as	meninges	
ANENCEFALIA	–	geralmente	são	na*mortos	ou	sobrevivem	poucas	horas	após	o	
nascimento	
Fenda	Labial	com	ou	sem	palato	fendido	
MALFORMAÇÕES	CONGÊNITAS	
ü  	 Heterogêneo:	 formas	 isoladas,	 síndromes	 monogênicas,	 distúrbios	
cromossômicos,	exposição	a	teratógenos	
ü 	 Frequência	 variável:	 1,7/1000	 japoneses,	 1/1000	 caucasianos	 e	 0,4/1000	
afro-americanos	
ü 	Aumento	 no	 risco	 de	 recorrência	 conforme	 a	 gravidade:	 unilateral	 para	
bilateral	e	fenda	labial	isolada	e	associada	com	a	fenda	de	palato	
ü 	Limiar	para	sexo	-		60%	-	80%	dos	afetados	são	do	sexo	masculino	
ü 	Genes	 –	 TBX1	 e	MSX1	 –	 fatores	 de	 transcrição	 e	 FGFR	 1	 –	 molécula	 de	
sinalização	celular	–	diversas	mutações	raras	nos	3	genes	
ü 	Fator	Ambiental	-	hábito	mãe	fumar	durante	a	gravidez	
	 							exposição	à	teratógenos	
Tipo	1	(insulino-dependente	)	–	10%	
Tipo	2	(não-insulino-dependente)	
		
ü Diferenças	na	idade	de	início,	na	concordância	entre	gêmeos	monozigó*cos	e	
na	associação	aos	genes	
	
ü 	Destruição	das	células	do	pâncreas	produtoras	de	insulina	
ü 	Fator	genéHco	–	locus	HLA	e	outros	vários	genes	de	suscep*bilidade	(PTPN22,	
CTLA4,	MBL2)		
ü 	Locus	de	suscep*bilidade	situado	próximo	ao	promotor	do	gene	da	insulina	
ü 	Fator	Ambiental:		obesidade	
	
	
	
DIABETES	MELLITUS	
DOENÇA	DE	ALZHEIMER	
ü Doença	neurodegenera*va	mais	comum	na	terceira	idade	
ü Afeta	cerca	de	1,4	%	de	adultos	entre	60	e	90	anos	
ü Responsável	por	mais	de	100.000	mortes	por	ano	nos	EUA	
ü Gene	da	apolipoproteína	E	(ApoE)	-		gene	de	suscep*bilidade		
Deterioração	 progressiva	 de	 memória	 e	
funções	 cogni*vas	 como	 o	 raciocínio	 e	
mudanças	 comportamentais,	 sendo	 que	
essas	 anomalias	 são	 resultantes	 de	
degeneração	de	neurônios	em	regiões	do	
córtex	cerebral		
DOENÇA	ARTERIAL	CORONARIANA		
ü 500.000	mortes	por	ano	nos	EUA		
ü A	primeira	causa	de	morbidade/mortalidade	nos	países	desenvolvidos	
ü A	principal	causa	de	infarto	do	miocárdio	(MI)	
ü Grande	 número	 de	 genes	 de	 suscep*bilidade:	 ApoE,	 C-III,	 	 receptor	 LDL	 e	 a	
lipoproteína	A,	as	enzimas	conversoras	de	angiostensina;	inibidor-1	de	a*vador	de	
plasmiogênio	e	as	glicoproteínas	Ib	e	IIIa	de	superucie	de	plaquetas.	
ü Fatores	de	 risco	 -	outros	distúrbios	mul*fatoriais	 com	componentes	genéHcos	
como	 hipertensão	 arterial,	 obesidade	 e	 diabetes	 e	 fatores	 ambientais	 como	
obesidade,	sedentarismo,	tabagismo,		hábitos	alimentares	
HIPERTENSÃO	ARTERIAL	
ü Não	é	propriamente	doença	-	manifestação	clínica	de	várias	doenças	
ü Principal	fator	risco:	doenças	cardiovasculares	
	
ü Causa	importante:	insuficiência	cardíaca	e	morte	súbita	
	
ü Frequência	em	adultos:	10%	a	20%	
ü 	Hipertenso:	repouso	–	pressão	>	140	mmHg/90	mmHg		
ü 	 Estado	 Hipertensivo	 -	 enfermidade	 grave	 e	 incapacitante	 podendo	 piorar	 a	
qualidade	de	vida	–	morte	
ü E*ologia	:	Fatores	genéHcos	–	gene	C3F(1)		-	sistema	de	complemento			
							Fatores	‚sicos	–	sexo,	idade,	raça,	sal	e	obesidade	
							Fatores	ambientais	–	obesidade,	estresse,	álcool,	fumo,	etc	
	
ü 	Risco	recorrência	:		2,5	parentes	em	primeiro	grau	
	 									3,8	mais	de	um	parente	em	primeiro	grau	
• 	Subs*tuição	de	um	nucleoWdeo		por	outro	diferente	
SNPs	(Single	Nucleo*de	Polymorphism)	
	Nova	geração	de	
marcadores		
polimórficos	
ESTUDOS	DE	GENES	DE	SUCEPTIBILIDADE	
PARA	AS	DOENÇAS	COMPLEXAS	
ü Estudos	 de	 Associação	 –	 determinar	 se	 um	 alelo	 em	 um	
determinado	locus	ocorre	mais	frequentemente	em	pessoas	com	a	
doença	do	que	na	população	em	geral			
Frequência	indivíduos	afetados	–	alelo	está	
associado	à	doença	
HERANÇA	MITOCONDRIAL	
Várias	cópias	do	genoma	mitocondrial	em	uma	célula	
ü 	Herança	Mitocondrial	–	único	Hpo	de	herança	
onde	os	genes	envolvidos	não	estão	situados	no	
núcleo	da	célula	
ü 	Mitocôndrias	-	estruturas	presentes	dentro	da	célula	-	
produção	 de	 energia	 para	 o	 desenvolvimento	 das	
aHvidades	celulares	
	
ü CaracterísHca	-	DNA	próprio	
	
ü  	 Processos	 de	 replicação,	 transcrição	 e	 tradução	 são	
iguais	aos	do	DNA	nuclear			
Genoma	Mitocondrial	Humano	
• 	Filamento	de	DNA	–	Circular	
• 	16.569	pb	
• 	Matriz	mitocondrial	
	
• 	37	genes	–	13	codificadores	de	proteínas	(complex	1	e	4)		
								24	codificadores	de	RNA	
	
• 	93%	DNA	codificante	–	éxons		
	
DNA	Mitocondrial	 DNA	Nuclear	
Circular 	 Linear	
Sem	íntrons	 Com íntrons	
Herança	materna	 Herança	mendeliana	
16.659	pares	de	bases	 3	bilhões	de	pares	de	bases	
37	genes	 23	mil	genes	
Comparações	entre	DNA	Mitocondrial	e	DNA	Nuclear:	
•  Muitas proteínas da mitocôndria são codificadas por 
genes nucleares.
•  Transporte de proteínas do citoplasma para a mitocôndria. 
 
Migração de genes do núcleo para a mt 
Proteínas estruturais e funcionais da mitocôndria 
Em divisão
Após	 a	 ferHlização	 as	 mitocôndrias	 dos	
espermatozóides	são	eliminadas	do	embrião	
	
	mtDNA	é	herdado	da	mãe	
	
HERANÇA	MATERNA	
"heteroplasmia"	 (presença	 de	 diferentes	 genóHpos	
mitocondriais),	 que	 podem	 então	 ser	 converHdos	 em	
“homoplasmia"	(cópias	do	mtDNA	iguais	na	célula).	
"Heteroplasmia"		
	
“Homoplasmia"	
Fração	de	mitocôndrias	mutantes	na	prole	está	diretamente	
relacionada	ao	risco	de	gravidade	da	doença	–		
ESPECTRO	FENOTÍPICO	VARIÁVEL	-	HETEROPLASMIA	
HEREDOGRAMA	HERANÇA	MITOCONDRIAL	
• Homens	e	mulheres	são	afetados	
• Transmissão	é	exclusivamente	materna	
• Homens	mesmo	que	afetados	NUNCA	transmitem	a	doença	
	
ü  	 As	 doenças	 que	 resultam	 de	 mutações	 no	
mtDNA	envolvem	tecidos	musculares,	cardíacos	e	
nervosos	 –	 Anomalias	 do	 SNC	 com	 ou	 sem	
degeneração	neuromuscular	
LHON	(	Neuropa*a	óp*ca	hereditária	de	Leber)		
• 	Início	na	vida	adulta	–	18	a	35	anos	
• 	Perda	aguda	ou	subaguda	de	visão	central	–	CEGUEIRA	TOTAL	
• 	Mutações	 em	 3	 genes	 –	MT-ND1,	MT-ND4	 e	MT-ND6	 -	 causam	 a	morte	
celular	no	nervo	ópHco		
• 	DiagnósHco	muito	di‚cil	 	-	 	avaliação	neuro-oˆalmológica	e/ou	análise	de	
sangue	para	avaliar	o	DNA	(mutação)	
“Eva	mitocondrial”	
•  O	mtDNA	em	todos	os	grupos	humanos	descende	de	uma	
molécula	de	mtDNA	que	exis*u	em	uma	única	mulher	que	viveu	
na	África	há	cerca	de	200.000	anos.	
•  Migrantes	de	populações	africanas	teriam	supostamente	dado	
origem	as	demais	populações	humanas	da	Europa	e	da	Ásia.	
PREVENÇÃO	E	DETECÇÃO	DAS	
	DOENÇAS	GENÉTICAS	
Cromossômicas,	Monogênicas,		
MulHfatoriais,	Mitocondriais	
PREVENÇÃO	E	DETECÇÃO	DAS	
	DOENÇAS	GENÉTICAS	
§ 	Prevenção	e	Detecção	–	pré-concepcional	
	
§ 	Detecção	–	pré-natal	
	
§ 	Detecção	–	pós-natal		
Prevenção	e	Detecção	–	pré-concepcionalv 	Casais	com	possibilidade	de	gerar	crianças	com	doença	genéHca	
-	Doenças	que	causam	degeneração	progressiva		
FerHlização	in	vitro							Testes	genéHcos	
v  	 Suplementação	 com	 ácido	 fólico	 para	 mulheres	 em	 fase	 de	
concepção	e	período	inicial	da	gravidez	–	Defeitos	de	tubo	neural	
v DiagnósHco	 GenéHco	 Pré-implantacional	 (PGD)	 –	 seleção	 de	
embrião	 sem	 distúrbio	 genéHco	 para	 implantação	 no	 útero	
materno.		
$	
$	
$	
$	
$	
$	
$	
$	$	
$	
Detecção	–	pré-natal	
Ultrassonografia		
Ø 	Tamanho	e	peso	do	feto	
Ø 	Malformações	congênitas			
Anormalidade	Ultrassonografia	 Testes	GenéHcos	
Amniocentese	–	16	semanas	CVS	–	Vilosidade	Coriônica	–	10	a	11	semanas	
	Detecção	–	pós-natal		
	 Triagem	 Neonatal-	 Modificar	 a	 história	 natural	 de	
d oen ç a s	 p rog r e s s i v amen t e	 d e v a s t an t e s	 e	
potencialmente	 tratáveis,	 mas	 cujo	 sucesso	 do	
tratamento	 depende	 da	 sua	 introdução	 em	 fase	 pré-
clínica	–	Fenilcetonúria