ANALGÉSICOS OPIÓIDES

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 ANALGÉSICOS OPIÓIDES
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ANALGÉSICOS OPIÓIDES
Terminologia : Opióide refere-se aos compostos relacionados ao Ópio (termo grego para suco) da Papaver somniferum, como a morfina, codeina e tebaina (todos naturais) além dos derivados semi-sintéticos.
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PEPTÍDEOS ENDÓGENOS
Compostos naturais que se ligam a receptores opióides : beta endorfinas.
Narcóticos = estupor 
antigamente : tudo que leva ao sono
hoje : associado ao têrmo opióide, e substancias que levam ao abuso 
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HISTÓRICO
300 A C -Árabes introduziram
1806 foi isolada a morfina (Morfeus)
1832/1848 isolaram codeina e papaverina
1972 naloxano reverte analgesia
1973 sítios de ligação no cérebro
1976 endorfinas foram isoladas 
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RECEPTORES OPIÓIDES
   : tem sido estudados exaustivamente.
maioria dos fármacos em baixas doses tem ação preferencial  .
estudos foram utilizados c/ antagonistas específicos: somatostatina (  ) ; natrindol 
(  ) ; binaltorfimina (  ).
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CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES
I Análogos da Morfina:
Agonistas : Morfina, Heroina, Codeina.
Agonistas Parciais: Nalorfina e Levalorfan
Antagonistas : Naloxona 
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CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES
II Derivados Sintéticos
Fenilpiperidinas ( Meperidina e Fentanil)
Metadona ( Metadona e Dextropropoxifeno)
Benzomorfan ( Pentazocina )
Tebaina ( Etorfina)
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CLASSIFICAÇÃO DOS OPIÓIDES
III Antagonistas
Nalorfina: 
Naloxona
naltrexona
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OPIÓIDES 
 MECANISMO DE AÇÃO
receptores opióides pertencem a família dos acoplados a proteína G.
inibem adenilciclase e reduzem cAMP (?)
provocam abertura dos canais de K e inibem os de Ca na membrana : diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitórios.
diminuem liberação de neurotransmissores
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
analgesia: dores agudas e crônicas,exceto as neuropaticas (ex: neuralgia do trigêmio)
efeito antinoceptivo e no componente afetivo ( sistema limbico : euforia )
nalorfina e pentazocina possuem efeito antinoceptivo porém pouco psicológico 
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Euforia : poderosa sensação de bem-estar e contentamento, dependendo da situação do paciente, é mediada por receptores µ .
Disforia: mediada por receptores K
estes efeitos não ocorrem com codeina e pentazocina e com nalorfina ocorre disforia
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Depressão respiratória : receptor µ 
doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do CR ao > pCO2 
não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular.
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Depressão do reflexo da tosse
substituição no grupo fenólico = codeina 
doses sub-terapêuticas para dor
sem correlação com efeito analgésico ou depressor. Outro receptor?
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Náusea e vômito
ocorre em 40% dos pacientes
ação na área postrema (ZQR) na medula
apomorfina agonista dopaminérgico
naloxone bloqueia morfina e não bloqueia apomorfina
inversamente antagonistas dopaminérgicos
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Constrição pupilar
receptores µ e K estimulam nucleo óculo-motor.
não ocorre tolerância
importante sinal para diagnóstico
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Trato gastrintestinal :
aumenta o tonus e diminue a motilidade
constipação 
aumenta pressão sobre o trato biliar
efeitos viscerais por ação sobre os plexos intramurais ( abolido pela atropina)
ação sobre receptores :µ k .
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Outras ações: 
libera histamina nos mastócitos:
efeito local = coceira
efeito sistêmico = broncoconstrição e hipotensão......... asmáticos ?
outros opióides não relacionados não liberam histamina 
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AÇÕES FARMACOLÓGICAS
(ex.: morfina)
Outras ações: 
hipotensão em altas doses por efeito na medula
cauda Straub : espasmo da musculatura
imunosupressão após uso crônico
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TOLERÂNCIA
desenvolvimento rápido ( 12 a 24hs )
tolerância:analgesia, euforia, depressão respiratória-menor para miose e constipação
efeito agudo = reduz AMPc
efeito crônico= redução do AMPc= diminui fosforilação de fatores específicos = aumenta expressão gênica para AMPc (aumenta adenilatociclase ?) 
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DEPENDÊNCIA
responsável : receptores µ.
efeitos reforçadores da euforia.
raramente ocorre em pacientes
fatores psicológicos, sócio-econômicos estão envolvidos.
sistema mesolímbico dopaminérgico 
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SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA
morfina aguda inibe atividade do LC.
tolerância reverte inibição.
retirada de morfina aumenta atividade.
naloxona aumenta ainda mais.
irritabilidade, perda de peso,febre,midríase náuseas, diarréia, insonia, convulsões...
máximo em 2 dias ...desaparece 8 dias. 
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ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
absorção oral é irregular, codeina melhor que a morfina.
sofrem efeitos da primeira passagem
meia-vida plasmática de 3 à 6 horas
principais metabólitos: glicuronados ativos?
neonato tem dificil metabolismo, o que aumenta depressão respiratória. 
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PRINCIPAIS OPIÓIDES
Diacetilmorfina (heroina) :obtida à partir da morfina, mais lipossolúvel (rush), menor duraçào , > dependência.
Codeina : obtida da morfina, bem absorvida por vo, antitussígeno, baixa potência analgésica + aspirina (dores de cabeça, costas, etc.), não induz euforia,constipação intensa. 
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PRINCIPAIS OPIÓIDES
Dextropropoxifeno : similar a codeina ,com duração mais longa ,dependência discutivel.
Meperidina :similar a morfina c/ agitação e não sedação , antimuscarínica, euforia e dependência,< duração efeito , dependencia, útil anestésico no parto, associada a iMAO: hipertermia e convulsões
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PRINCIPAIS OPIÓIDES
Fentanil : derivados da fenilpiperidina, ação similar a morfina de curta duraçào. Usos em anestesia 
Etorfina : análogo de grande potência (1000 vezes) ;utilizado para imobilizar grandes animais .
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PRINCIPAIS OPIÓIDES
Metadona : Semelhante a morfina com menor efeito sedativo; longa duração (1/2 vida >24hs) ; menor dependencia; síndrome de abstinência menos severa. 
 Na presença de metadona injeções de morfina causam menos euforia e abstinência 
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PRINCIPAIS OPIÓIDES
Pentazocina : misto agonista-antagonista. Em baixas doses potência similar a morfina, sem correspondente aumento com altas doses causando : depressão respiratória e disforia.
 Maior afinidade por receptores K do que µ 
Administrada junto com morfina reduz seus efeitos, com tendencia a causar dependencia
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ANTAGONISTAS OPIÓIDES
Nalorfina : estrutura semelhante a morfina
antagonista µ ;agonista parcial ð, k(disforia)
antagonisa analgesia,depressão respiratória.
altas doses mimetisa morfina e produz dependencia, baixas doses síndrome de abstinência em dependendes.
antídoto substituído pela naloxona.
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ANTAGONISTAS OPIÓIDES
Naloxona : antagonista puro µ, ¶ , k. para todos agonistas.
Isoladamente efeito insignificante = hiperalgesia em condições de liberação de opióides endógenos.
Antagonista da analgesia por acupuntura.
Reverte depressão respiratória por opióides
Efeito curto (i.v. 1-2hs.)
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ANTAGONISTAS OPIÓIDES
Naltrexona: similar ao Naloxona, porém com duração mais longa( 1/2 vida = 10hs ).
Uso experimental , não clínico.
Neutraliza os efeitos dos opiáceos
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PRINCIPAIS USOS
Dores agudas severas origem traumática (fentanil, morfina).
Dores médias origem inflamatória (codeina, pentazocina, propoxifeno)
Dores severas crônicas( morfina ).
Dores crônicas neuropáticas não respondem ( amitriptilina).
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OUTROS FÁRMACOS ANALGÉSICOS
Principalmente para dores neuropáticas:
Tramadol( metabólito da trazodona)
Agonista fraco nos receptores mu.
Inibidores da captura de NE .
Triciclicos(imipramina e amitriptilina)
Inibidores da captura de NE
Carbamazepina e Gabapentina
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