Metabolismo de aminoácidos 2 Gliconeogênese e integração metabólica

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Metabolismo de aminoácidos II:
Gliconeogênese e Integração Metabólica
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III
Prof. Olavo Amaral
Junho de 2010
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Revisando a última aula...
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Revisando a última aula...
- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila e cadeia lateral.
 
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- Aminoácidos podem formar outros compostos
Revisando a última aula...
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- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário perder o grupo amina.
Revisando a última aula...
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Revisando a outra aula...
- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção do grupo amina dos aminoácidos.
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Revisando a última aula...
- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em uréia através do ciclo da uréia.
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Revisando a última aula...
- Aminoácidos como a alanina e a glutamina levam o nitrogênio para ser metabolizado pelo fígado.
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Revisando a última aula...
- Após a metabolização, uréia é excretada na urina, carregando o nitrogênio para fora do corpo.
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OK, mas...
- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos (-cetoácidos) para fazer outros compostos?
Glicose
Lipídeos
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-cetoácidos
- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.
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- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de entrar no ciclo de Krebs.
-cetoácidos
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- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).
Metabolismo de aminoácidos
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- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é capaz de formar glicose.
Metabolismo de aminoácidos
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- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?
Começando pela glicose...
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- Formação de glicose a partir de outras substâncias
Gliconeogênese
Lactato
Aminoácidos
Glicerol
Glicose
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- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose? 
Gliconeogênese
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- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs para formar glicose? 
Gliconeogênese
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- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar oxaloacetato e sair da mitocôndria.
Gliconeogênese
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- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
Mas...
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 Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria, oxidando um NADH em NAD+.
Lançadeira de malato
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 Malato é transportado para fora da mitocôndria e convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH no citosol.
Lançadeira de malato
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 Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também para levar NADH reduzido para o citosol, aonde ele será importante para a gliconeogênese.
Lançadeira de malato
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 Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e consumindo GTP.
Já no citosol...
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 O mesmo caminho pode ser usado para formar o fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final da glicólise.
Já no citosol...
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- A reação não é exatamente o oposto da glicólise!
 - Enzimas diferentes.
 - Intermediário extra.
 - Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
Mas...
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 A partir do fosfoenolpiruvato, as mesmas enzimas da glicólise são capazes de fazer as reações ao contrário até transformá-lo em frutose 1,6-bifosfato.
A glicólise ao contrário...
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 Como esta é a fase de “pagamento” da glicose, se formos na direção contrária vamos gastar ATP e NADH!
A glicólise ao contrário...
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 De onde vem o ATP e o NADH?
E a energia?
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 Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
E a energia?
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 Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato oposto da glicólise.
Gliconeogênese
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 Substratos e produtos são os mesmos.
 Enzimas são diferentes.
 O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
Gliconeogênese
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 E os outros substratos?
Gliconeogênese
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 Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.
Gliconeogênese
Ciclo de Cori
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 Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais adiante no processo.
Gliconeogênese
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 Assim, vários substratos convergem para a mesma via de gliconeogênese.
Gliconeogênese
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 Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
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 Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
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 Fígado é o principal responsável por produzir glicose para os órgãos que necessitam dela.
Gliconeogênese
Fígado
Rim
Epitélio intestinal
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
Em resumo...
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
 Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
Em resumo...
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
 Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
 Três passos fundamentais são diferentes.
Em resumo...
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 Gliconeogênese forma glicose a partir de piruvato/oxaloacetato.
 Neste sentido, ela é um processo oposto à glicólise.
 Três passos fundamentais são diferentes.
 O gasto de ATP é maior do que o que o ganho obtido com a glicólise.
Em resumo...
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 Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois o G total da via seria positivo.
 Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise mantém a via energeticamente favorável.
Gliconeogênese vs. Glicólise
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 Ambos os processos tem de ser regulados em conjunto!
 Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.
Gliconeogênese vs. Glicólise
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 Quais são os passos reguláveis das duas vias?
Gliconeogênese vs. Glicólise
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 Quais são os passos reguláveis das duas vias?
 Passos irreversíveis, catalisados por enzimas diferentes nos dois processos!
Gliconeogênese vs. Glicólise
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Regulação
- Como ocorre a regulação?
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Regulação
- Quando queremos que ocorra cada processo?
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Regulação
- Depende do tecido...
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Regulação
Fígado
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Regulação
Fígado
Glicólise: no estado alimentado.
Gliconeogênese: no jejum.
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Regulação
Músculo
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Regulação
Músculo
Glicólise:
- no estado alimentado.
 durante exercício anaeróbico.
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Regulação
Cérebro
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Regulação
Cérebro
Glicólise: sempre.
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Regulação
Glicólise
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Regulação
 Glicólise
 Estado alimentado
(todos os tecidos)
 Jejum
(somente em alguns)
 Glicose disponível
 Falta de ATP
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Regulação
Gliconeogênese
 Glicólise
 Estado alimentado
(todos os tecidos)
 Jejum
(somente em alguns)
 Glicose disponível
 Falta de ATP
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Regulação
Gliconeogênese
(no fígado)
 Jejum
 Substrato disponível
 ATP disponível
 Glicólise
 Estado alimentado
(todos os tecidos)
 Jejum
(somente em alguns)
 Glicose disponível
 Falta de ATP
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Regulação
Gliconeogênese
(no fígado)
 Jejum
 Substrato disponível
 ATP disponível
 Glicólise
 Estado alimentado
(todos os tecidos)
 Jejum
(somente em alguns)
 Glicose disponível
 Falta de ATP
 Insulina/Glucagon
 Disponibilidade de substrato
 Relação ATP/ADP
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Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
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Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Síntese da PEPCK é estimulada por glucagon e inibida por insulina.
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Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Além disso, disponibilidade de acetil-CoA define se piruvato vai ser convertido em acetil-CoA ou oxaloacetato.
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Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Piruvato quinase é inibida por glucagon no fígado, mas estimulada
por epinefrina no músculo.
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Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Nos outros tecidos, é regulada por concentração de substrato, produto e ATP.
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Passos reguláveis
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- PFK-1 e FBPase-1 são reguladas pela concentração de ATP, ADP e AMP
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Passos reguláveis
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- Frutose 2,6-bisfosfato estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese por regulação alostérica
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Passos reguláveis
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- Produção de frutose 2,6-bisfosfato é estimulada por insulina e inibida por glucagon.
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Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
 Hexoquinase é regulada pelos níveis de glicose (todas) e glicose-6-fosfato (exceto hexoquinase-IV).
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Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
 Síntese da hexoquinase é estimulada por insulina e  demanda de energia ( ATP,  AMP, contração muscular).
 Síntese da glicose-6-fosfatase é estimulada por glucagon.
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 Regulação em diversos passos, por vários fatores.
 Mas todos eles fazem sentido, não?
OK?
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- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os cetogênicos formarão corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
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- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.
- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
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- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
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- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
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- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.
Metabolismo de aminoácidos
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Vamos voltar à integração?
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Vamos voltar à integração?
- Com as vias metabólicas estudadas, podemos compreender melhor o processo como um todo.
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Estado alimentado
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No fígado...
Estado alimentado
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No fígado
 Aumento da captação de glicose.
 Glicólise ativada (gliconeogênese inibida).
 Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).
 Síntese de ácidos graxos a partir de acetil CoA ativada (beta-oxidação inibida).
 Exportação de lipídeos via VLDL.
Estado alimentado
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No músculo...
Estado alimentado
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No músculo
 Aumento da captação de glicose.
 Utilização de ácidos graxos e glicose para energia.
 Glicólise ativada.
 Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).
 Síntese de proteínas a partir de aminoácidos.
Estado alimentado
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No tecido adiposo...
Estado alimentado
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No tecido adiposo
 Captação de glicose.
 Captação de ácidos graxos e triglicerídeos provindos da dieta (quilomícrons) e do fígado (VLDL).
 Síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA.
 Síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos.
Estado alimentado
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No cérebro...
Estado alimentado
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No cérebro
 Captação de glicose.
 Glicólise ativada.
 Utilização de glicose como fonte de energia.
Estado alimentado
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Estado alimentado
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Estado de jejum
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No fígado...
Estado de jejum
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No fígado
 Captação de aminoácidos, glicerol, lactato e outros substratos de gliconeogênese.
 Gliconeogênese ativada (glicólise inibida).
 Glicogenólise ativada (glicogênese inibida).
 Beta-oxidação de ácidos graxos ativada (síntese inibida).
 Síntese de corpos cetônicos a partir de acetil-CoA.
Estado de jejum
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No músculo...
Estado de jejum
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No músculo
 Diminuição da captação de glicose.
 Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.
 Glicólise ativada somente no exercício.
 Glicogenólise ativada somente no exercício.
 Degradação de proteínas para gliconeogênese.
Estado de jejum
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No tecido adiposo...
Estado de jejum
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No tecido adiposo
 Hidrólise de triglicerídeos em ácidos graxos.
 Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.
 Exportação de ácidos graxos para a corrente sanguínea.
Estado de jejum
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No cérebro...
Estado de jejum
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No cérebro
 Captação de glicose e corpos cetônicos.
 Glicólise ativada.
 Utilização de glicose e corpos cetônicos como fonte de energia.
Estado de jejum
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Estado de jejum
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Manutenção da glicemia
- Como está a glicemia durante todo este processo?
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Manutenção da glicemia
- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.
glucose from
gluconeogenesis
 4 8 12 16 2 7 42
 Exogenous
 (glucose
 from diet)
40
30
20
10
 0
Glucose Used g/hr
 fed postabsorptive gluconeogenic prolonged
HOURS
DAYS
glucose from
liver glycogen
glucose from
gluconeogenesis
(lactate + amino acids)
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Dúvidas?
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Hora do descanso!
- Voltaremos para o estudo dirigido...