Aula 09 Sistema Hepatobiliar (2)

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VALTER T. MOTTA 
Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Sistema 
Hepatobiliar
Volume 
14 
215 
SISTEMA HEPATOBILIAR 
f ígado humano é o órgão mais volumoso do 
organismo. Consiste de dois lobos principais 
que juntos pesam entre 1.200 e 1.600 g no adulto 
normal. Está localizado logo abaixo do diafragma 
no quadrante direito superior do abdome. Apre-
senta abundante supr imento sangüíneo proveni-
ente de dois vasos: artéria hepática e veia portal . 
A artéria hepática, uma ramificação da aorta, fo r-
nece o sangue oxigenado ao f ígado. A veia portal 
drena o sangue do s is tema diges tório (estômago, 
intest ino delgado e grosso, pâncreas e baço) dire-
tamente ao fígado. A importância fisiológica do 
fluxo portal , é que todos os nutrientes provenie n-
tes da digestão dos a l imentos no s is tema digestó-
rio, com exceção das gorduras, passam inicial-
mente pelo fígado antes de atingir a circulação 
geral. No tecido hepático, estes vasos subdividem-
se em numerosas ramificações para formar uma 
grande rede vascular. 
 O fígado possui uma estrutura anatômica 
única. As células hepát icas estão em contato com 
a circulação sangüínea de um lado e o canalículo 
biliar do outro. Desse modo, cada célula hepática 
(hepatócito) tem uma grande área em contato tanto 
com um sistema nutriente proveniente dos sin u-
sóides (“capilares” da veia portal) e um sistema de 
escoamento, o canalículo bil iar que transporta as 
secreções e excreções dos hepatóci tos. A bi le é 
um l íquido viscoso produzido neste processo. Os 
canalículos biliares se reunem para formar os 
ductos que conduzem as secreções bi l iares ao 
intest ino delgado. 
FISIOLOGIA HEPÁTICA 
O fígado apresenta centenas de funções conheci-
das, entre as quais ci tam-se: metabólicas, excreto-
ras e secretoras, armazenamento, protetoras, cir-
culatórias e coagulação sangüínea. 
Atividade sintética. O fígado é o principal ó r-
gão com respei to à s íntese de vários compostos 
biológicos entre os quais proteínas, carboidratos e 
l ipídios. 
 A síntese e o metabolismo dos carboi-
dratos estão centralizados no fígado. O glicogênio 
é s in tetizado a partir da glicose provenie n te dos 
carboidratos ingeridos e armazenados no fígado, 
com posterior reconversão à glicose, quando 
neces sária. Uma importante função também 
localizada no fígado, é a gliconeogênese a partir 
de aminoácidos e outros compostos. Além disso, 
outras hexoses s ão convertidas em glicose pelas 
células hepáticas . 
 A maioria das proteínas plasmáticas são 
s intet izadas no fígado. Entre elas estão a albu-
mina, fibrinogênio, a-1 antitripsina, haptoglo -
bulina, transferrina, a-1 fetoprototeína, pro tro -
mbina e complemento C3 . No fígado, ocorre 
também a desaminação do glutamato como a 
principal fonte de amônia, convertida poste-
riormente em uréia. 
 A s íntese das l ipoproteínas plasmáticas 
VLDL e HDL, também como a conversão da 
acetil-CoA em ácidos graxos, triglicerídios e 
coles terol são realizadas no fígado. A gordura é 
formada a partir de carboidratos no fígado a partir 
de fontes dietéticas. Este órgão é o principal sitio 
de remoção dos quilomícrons “remanescentes”, 
também como do metabolismo ulterior do 
colesterol a ácidos biliares. 
 A formação de corpos cetônicos ocorre, 
quase exclusivamente, no fígado. Com o 
incremento da gliconeogênese ocorre a redução do 
oxaloacetato e do aceti l CoA que não podem ser 
convertidos o suficientemente rápido a citrato; 
deste modo, o aceti l CoA acumula e é 
transformado em corpos cetônicos. 
O 
216 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
 O local de armazenando das vitaminas 
lipos solúveis (A, D, E e K) e várias vitaminas 
hidro s solúveis como a B 12 é o fígado. Outra 
função relacionada com as vitaminas é a 
conversão do caroteno à vitamina A. 
 O fígado é a fonte de somatomedina e 
angio tensina além da depuração metabólica de 
outros hormônios. Como fonte de transferrina, 
ceruloplasmina e metalotioneína, este órgão, 
exerce papel fundamental no transporte, arma -
zenamento e metabolismo do ferro, cobre e outros 
metais. 
 Muitas enzimas são sintet izadas pelas 
células hepáticas, mas nem todas são úteis no 
diagnóst ico de desordens hepatobi l iares . As 
enzimas empregadas com freqüência são as 
aminotransferases ( transaminases), fosfatase 
alcalina e g-glutamil transferase. 
Desintoxicação e metabolismo das drogas. 
O mecanismo mais importante na atividade 
desintoxicante é o sistema microssomial de meta-
bolização das drogas. Este sistema é induzido por 
vários compostos e é responsável por mecanismos 
de desintoxicação (biotransformação) que incluem 
oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, carb o-
xilação e demetilação, Estes mecanismos atuam na 
conversão de compostos nocivos ou pouco so lú -
veis em substâncias menos tóxicas ou mais solú -
veis em água e, portanto, excretável pelo rim. 
 A conjugação com o ácido glicurônico, 
glicina, ácido sulfúrico, glutamina, acetato, 
c is te ína e glutat iona, converte substâncias inso-
lúveis em formas solúveis passíveis de excreção 
renal. Este mecanismo será descrito adiante. 
Função excretora. O fígado secreta a bile, que 
é composta de pigmentos bil iares (fundamental-
mente, ésteres da bilirrubina), ácidos e sais bilia-
res , colesterol e outras substâncias extraídas do 
sangue (alguns corantes , metais pesados, enzi-
mas). Os ácidos biliares primários (ácido cólico e 
o ácido quenodesoxicólico) são formados no fí -
gado a partir do colesterol. Os ácidos bil iares são 
conjugados com a taurina ou glicina, formando os 
sais bi l iares. Estes sais at ingem os intest inos 
quando a vesícula bi l iar contrai após cada refe i-
ção. Aproximadamente 600 mL de bile é vertida 
no duodeno cada dia, onde participa da digestão e 
absorção dos l ipídios. Quando os sais bi l iares 
entram em contato com as bactérias do íleo e c ó-
lon, ocorre desidratação para produzir ácidos bili-
are s secundários (desoxicólico e litocólico) poste-
riormente absorvidos. Os ácidos biliares absorv i-
dos atingem a circulação portal e retornam ao 
f ígado, onde são reconjugados e reexcretados 
(circulação entero -hepática). 
TESTES DE FUNÇÃO HEPÁTICA 
Diferentes testes são uti l izados para reconhecer a 
disfunção hepática. Várias são as utilidades destes 
t e s t e s : 
§ Detectar anormalidades da função hepática. 
§ Documentar anormalidades. 
§ Determinar o tipo (ex.: colestase versus enfe r-
midade hepatocelular) e o local (ex.: intrahe-
pática versus extrahepática) da lesão. 
§ Facilitar o prognóstico e o acompanhamento do 
paciente com enfermidade hepática. 
Estão disponíveis muitas provas laboratoriais 
empregadas na aval iação das funções e doenças 
hepáticas dentre as quais ci tam-se : 
Testes de bioquímicos de rotina 
Alanina aminotransferase (ALT/TGP) 
Albumina 
Aspartato aminotransferase (AST/TGO) 
Bilirrubina (conjugada e não-conjugada) 
Fosfatase alcalina 
g-Glutamil transferase (g-GT) 
Proteínas totais 
Testes bioquímicos especiais 
a-Fetoproteína 
5’-Nucleot idase 
Ácidos biliares séricos 
Amônia 
Ceruloplasmina 
Ferro e ferritina sérica 
Leucina aminopeptidase 
Sistema hepatobiliar 217 
 
Testes urinários 
Bilirrubina urinária 
Urobilinogênio urinário 
Marcadores imunológicos das hepatites 
por vírus 
Hepat i te A 
Ant i-HAV (IgG) – Ant ígeno contra o v í rus 
da hepat i te A da subclasse IgG 
Ant i-HAV (IgM) – Anticorpos contra o v í -
rus da hepat i te A da subclasse IgM 
Hepati te B 
HBsAg – Antígeno de superfície do vírus B 
da hepati te 
HBeAg – Ant ígeno “e” do ví rus B da hepa-
titeAnt i-HBe – Ant icorpos contra o ant ígeno 
“e” do vírus B da hepat i te 
Ant i-HBc (IgG) – Ant icorpos contra o ant í -
geno core do vírus B da hepat i te , da sub-
classe IgG 
Ant i-HBc (IgM) – Anticorpos contra o antí-
geno core do vírus B da hepat i te , da sub-
classe IgM 
Ant i-HBs – Anticorpos contra o antígeno de 
superfície do vírus B da hepati te 
Hepatite C 
Ant i-HVC (IgG) – Anticorpos contra o v í -
rus C da hepat i te , da subclasse IgG 
Anti HCV (IgM) – Anticorpos contra o v í -
rus C da hepat i te , da subclasse IgM 
Hepati te de l ta 
Ant i-HDV – Anticorpos contra o vírus D da 
hepati te 
HDVAg – Antígeno da hepat i te D 
Hepati te E 
Ant i-HEV (IgG) – Anticorpos contra o vírus 
E da hepat i te , da subclasse IgG 
Ant i-HEV (IgM) – Anticorpos contra o v í -
rus E da hepat i te , da subclasse IgM 
Testes hematológicos 
Hemograma completo 
Contagem de reticulócitos 
Estudo de enzimas eritrocitárias 
Determinação de hemoglobinas anormais 
Tempo de protrombina 
Estudo dos fa tores de coagulação 
Testes de biologia molecular 
Técnicas de hibridização 
Reação em cadeia da polimerase (PCR) 
Técnica de “Branched DNA” 
DESORDENS METABÓLICAS 
Além dos dis túrbios diagnost icados pelos tes tes 
específ icos, os pacientes com doença hepát ica 
severa podem apresentar: 
§ Redução dos teores de uréia plasmática. Pela 
deficiência na conversão hepática dos aminoá-
cidos e NH3 em uréia. Estas alterações ocorrem 
nos es tados avançados . 
§ Hipogl icemia. Promovida pela redução da gli-
coneogênese, gl icogenólise, ou ambas. 
§ Frações l ipídicas aumentadas. Todas as f ra-
ções l ipídicas estão aumentadas. Uma lipopro-
teína anormal que contém elevadas concentra-
ções de fosfolipídios, a l ipoproteína X, es tá 
presente no plasma da maioria dos casos de 
colestase. 
Bibliografia consultada 
JOHNSON, J. P. Role of the stndard liver function tests in current 
practice. Ann. Clin. Biochem., 26:463-71, 1989. 
SMITH, A. F., BECKETT, G. J., WALKER, S. W., ERA, P. W. H. 
Clinical biochemistry. 6 ed. London : Blackwell Science, 1998. 
p. 110-23. 
THUNG, S. N. Liver d isorders . Igaku -Shoi , 1995. 180 p. 
ZUCKERMAN, A. , THOMAS, H. C. Vira l hepati t is: 
Scient i f ic basis and cl inical management. New York : 
Church i l l L i v i ngs tone , 1994 . 5 9 0 p . 
. 
218 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
BILIRRUBINA 
pós 120 dias de vida média, os glóbulos ver-
melhos “envelhecem” pelo esgotamento das 
enzimas eritrocitárias. Sendo uma célula anucle -
ada não renova o seu estoque de enzimas e , por-
tanto, o metabolismo da glicose diminui com re-
dução na formação de ATP. Há, em conseqüência, 
modificação da membrana e o glóbulo vermelho é 
retido pelo macrófago do sistema retículo endote-
lial (baço, f ígado e medula óssea) onde é destru -
ído. O ferro retorna ao plasma e se liga à tranfer-
rina. A globina é degradada em seus aminoácidos 
com posterior reutilização. A protoporfirina IX é 
clivada para formar biliverdina que, por sua vez, é 
reduzid a à bilirrubina, um tetrapirrol insolúvel em 
água. Ao redor de 20% da bilirrubina é proveni-
ente dos precursores dos eritrócitos destruídos na 
medula óssea (eri tropoiese não-efetiva), de outras 
proteínas heme como a mioglobina, os citocromos 
e a peroxidase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 A bi l i rrubina não-conjugada ou 
bi l i rrubina indire ta produzida no SRE é apolar e 
insolúvel em água e é transportada para o f ígado 
via corrente circulatória ligada de maneira firme 
mas revers ível, à albumina. 
A bilirrubina isolada da albumina entra na c é-
lula hepática e, uma vez no citoplasma, se associa 
às proteínas Y e Z – sendo a primeira (Y) a prin -
cipal transportadora do catíon da bilirrubina org â-
nica. O complexo bilirrubina-proteína é então 
levando ao ret ículo endoplasmático, onde a en-
zima uridina di fosfato gl icuronil transferase 
(UDPGT) catalisa a rápida conjugação da bilirru -
bina com o ácido UDP-glicurônico para produzir o 
monoglicuronídio e o diglicuronídio da bilirrubina 
(bi l i rrubuna conjugada ou bi l irrubina dire ta ). O 
p roces so de conjugação transforma a molécula 
não-polar da bilirrubina em uma mistura po-
lar/não-polar que atravessa as membranas celula-
res. Este derivado conjugado, solúvel em água, é 
excretado do hepatócito na forma de bile e cons -
titui um dos pigmentos biliares. Devido a solubi-
lidade em água, a bilirrubina conjugada é encon-
trada, em pequenas quantidades tanto no plasma 
como na urina. A excreção da bilirrubina é a fase 
l imitante do processo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 14.1. Diagrama esquemático i lustrando a 
formação de heme, sua incorporação nas proteínas 
heme e o subsequente metabolismo à bil irrubina. 
 
A bilirrubina conjugada é pouco absorvida pela 
mucosa intestinal. No íleo terminal e intestino 
grosso, o diglicuronídio da bilirrubina é hidroli-
zado para formar bilirrubina livre e ácido glicurô -
n ico. No cólon, a bilirrubina livre é reduzida pela 
b-glicuronidase para formar urobilinogênios (v. 
A 
N
H
C
CH2
CH
O
CH3
CH3CH2
CH2
COOH
N
HH
C
H
H
HH
N
COOH
CH2
CH2CH3H3C
O
CH
CH2
C
H
N
 
Proteínas Heme
Protoporfirina
IX
Sistema hepatobiliar 219 
 
 
adiante). Estes compostos são oxidados com fo r-
mação de urobilinas e estercobilinas. 
Quase toda a bilirrubina formada diariamente 
no adulto normal (250 a 300 mg/d) é eliminada 
nas fezes enquanto uma pequena quant idade é 
excretada na urina 
H IPERBILIRRUBINEMIA 
A ic ter ícia é a pigmentação amarela de pele, es -
clerótica e membranas mucosas, resultante da 
hiperbilirrubinemia. Torna-se evidente clinica-
mente quando as concentrações plasmáticas da 
bilirrubina excedem 3,0 mg/dL, apesar de graus 
menores terem significância clínica. A icterícia é 
o sinal mais precoce de uma série de patologias 
hepát icas e biliares. 
 A medida da bilirrubina plasmática 
fornece um índice quanti tat ivo da severidade da 
icter ícia . Quando acompanhada de outros testes , 
pode ser definida a causa da icterícia. 
A concentração sérica da bilirrubina representa 
um equilíbrio entre sua produção e a sua excreção; 
os níveis podem estar e levados em conseqüência 
da maior produção de bilirrubina ou da deficiência 
na excreção hepática. A concentração é composta 
da fração conjugada (direta) e da não-conjugada 
(indireta). 
 Vários estados patofisioló gicos afetam 
uma ou mais fases envolvidas na produção, 
captação, armazenamento, metabolismo e 
excreção da bilirrubina. Dependendo da desordem, 
a bi l irrubina conjugada e /ou a b i l i rubina não-
conjugada , são responsáveis pela 
hiperbilirrubinemia. 
Hiperbilirrubinemia predominantemente 
não-conjugada (indireta). A icterícia pré -he-
pática resulta da presença excessiva de bilirrubina 
não-conjugada no sangue circulante, provocando 
maior oferta ao hepatócito que não consegue 
captá-la em velocidade compatível com sua pro -
dução, ocasionando icterícia. A bilirrubina não-
conjugada não é hidrossolúvel e está l igada à al-
bumina não conseguindo ultrapassar a barreira 
renal e, portanto, não é excretada na urina. Entre-
tanto, dissolve-se rapidamente em ambientes ricos 
 
Figura 14.2. Tipos e causas da hiperbi l i rrubinemia. 
em lipídios e atravessa a barreira hematoencefá -
lica. Quando em níveis elevados tende a depositar 
no tecido nervoso levando ao r isco de lesão neu-
rológica provocando a síndrome de kernic terus 
(do alemão: amare lo nuclear). A bilirrubina con-
jugada não sendo lipossolúvel, não causa kernicte-
rus . 
§ Icterícia f isiológica do recém-nascido. Como 
existe pouca ou nenhuma atividade da UDPGT 
no fígado do feto, há uma habilidade muito l i-
mitada para a conjugação da bilirrubina. Po -
ris so, a bilirrubina isolada é transferida através 
da placenta à circulação materna, onde é pro -
ces sada pelo fígado da mãe. Em crianças nas -
cidas a termo as concentrações de bil irrubina 
 
220 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
no soro estão ao redor de 4 -6 mg/dL durante as 
prime iras 48 h de vida extra -uterina, voltando, 
es pontaneamente, ao normal em 7-10 dias. A 
incidência da hiperbilirrubinemia é muito 
maior entre prematuros e neonatos de baixo 
peso corporal. Crianças nascidas prematura -
mente atingem uma concentração média de bi-
lirrubina no soro entre 10-12 mg/dL, entre 5 e 
6 dias de vida. As causas da hiperbil irrubine-
mia neonatal são: (a) produção excessiva de 
bilirrubina, (b) transporte insuficiente de bilir-
rubina, (c) formação deficiente de bilirrubina, 
(d) acoplamento inapropriado d e bilirrubina, 
(e) circ u lação êntero -hepática. (f) eritropoiese 
não-efetiva (ex.: anemia perniciosa). A hiper-
bilirrubinemia é comumente encontrada em ne-
onatos podendo ser considerada na maioria dos 
casos, fisiológica. Contudo, a bilirrubina pode 
ser tóxi ca ao sistema nervoso central , mere-
cendo cuidados, pois existe possibil idade de 
sua origem ser patológica. Os critérios para a 
definição da icterícia patológica no recém-nas-
cido são: 
- Aumento nos níveis de bilirrubina sérica à 
taxas de >5 mg/dL por dia. 
- Bilirrubina sérica excedendo 12,9 mg/dL 
em bebês nascidos a termo. 
- Bilirrubina sérica excedendo 15 mg/dL em 
bebês nascidos prematuramente. 
- Valores da bilirrubina direta excedendo 1,5 
mg/dL a qualquer momento. 
- Persistência da icterícia após o décimo dia 
de v ida em nascimentos a termo. 
- Persistência da icterícia após duas semanas 
de vida em prematuros. 
§ Icterícia hemolí t ica (destruição excessiva de 
hemácias circulantes). Pode ser devida à exp o-
sição a produtos químicos, reações hemolíticas 
ant ígeno-anticorpo, enfermidades como o cân-
cer e drogas. Em adultos o teor de bilirrubina 
não-conjugada dificilmente ultrapassa 5 
mg/dL. Em neonatos, o excesso de hemólise é 
provocado principalmente por excesso de h e-
mólise (como a doença hemolítica causada por 
sistema ABO ou Rh incompatível, esferocitose 
hereditária, deficiência de glicose 6 -fosfato d e-
sidrogenase e outras enzimopatias eri trocitá-
rias) e que podem atingir concentrações acima 
de 20 mg/dL de bilirrubina não-conjugada. 
§ Síndrome de Crigler-Najjar, é uma desordem 
hereditária autossômica recessiva rara causada 
pela deficiência total (tipo I, muito raro) ou 
parcial (tipo II) da enzima UDP-glicuronil 
transferase. No t ipo I os pacientes geralmente 
morrem no primeiro ano de vida devido ao 
kernicterus que é o acúmulo de bilirrubina não-
conjugada no cérebro e s is tema nervoso. Os 
poucos que sobrevivem a es ta fase desenvol-
vem kernic terus fatal na puberdade. 
§ Síndrome de Gilbert , é uma condição hereditá-
ria relativamente comum (afeta até 7% da p o-
pulação), caracterizada pela redução em 20-
50% da atividade da UDP-glicuronil transfe -
rase ou por defei tos do transporte de mem-
brana. Ela se manifesta comumente durante a 
segunda ou terceira década de vida. Os indiví-
duos a fetados apresentam sintomas e queixas 
vagas como fadiga, indispos ição ou dor abdo-
minal. Apresentam bilirrubinemia não-conju -
gada persistente de até 3 mg/dL. 
Hiperbil irrubinemia predominantemente 
conjugada (direta). Indica um comprometi-
mento na captação, no armazenamento ou na ex-
creção da bilirrubina. Assim, tanto a bilirrubina 
conjugada como a não-conjugada são retidas, apa-
recendo em variadas concentrações no soro. 
§ Colestase intrahepát ica. Quando qualquer 
porção da árvore bil iar está bloqueada ou 
anormalmente permeável, à passagem da bilir-
rubina e de todos os o utros componentes da 
bi le é reduzida; assim, estas substâncias são 
ret idas. Deste modo, as concentrações plasmá-
ticas da bilirrubina conjugada, colesterol, g-
glutamil transferase (g-GT), fosfatase alcalina 
(FA) e ácidos biliares estão aumentadas. Além 
Sistema hepatobiliar 221 
 
 
d i sso, a obstrução da árvore biliar também 
promove um aumento na síntese das enzimas 
g-GT e FA elevando seus teores no sangue. 
Colestase induzida por drogas e hormônios es-
teróides e, ocasionalmente, a hepatite alcoólica 
e hepat i te viral aguda são causas de colestase 
intra -hepát ica. Nestes casos , os canal ículos 
bi l iares e ductos de pequeno calibre são afeta-
dos, enquando os canais de maior diâmetro 
permanecem normais. Níveis persistentemente 
altos de bilirrubinemia indicam evolução des -
favorável. A evidência d e lesão e disfunção 
hepatobiliar é geralmente proeminente e inclui 
elevação das transaminases, tempo de protro m-
bina prolongado e hipoalbuminemia. As causas 
mais comuns são: 
- Associada com lesão estrutural hepática: 
doença hepatocelular aguda (hepatite viral), 
cirrose biliar primária (principalmnete em 
mulheres com 40-60 anos e associada com 
esteatorréia, xantomatose e hipertensão 
portal) e colangite esclerosante (desordem 
rara caracterizada por inflamação do trato 
biliar que leva à fibrose). 
- Não associada com lesão hepática: colestase 
p ó s -operatória, nutrição parenteral, gravi-
dez, esteróides e infecções sistêmicas. 
§ Obstrução bil iar extra -hepát ica ,completa ou 
parcial dos ductos bil iares, produz concentra-
ções séricas aumentadas de bil irrubina conju-
gada e s ão observadas no carcinoma da cabeça 
de pâncreas, tumores dos ductos bi l iares ou 
ampola de Vater; coledocolitíase; fibrose de 
cabeça de pâncreas, coágulos sangüíneos, ano-
malias congênitas, pancreatites crônicas e pro-
cessos inflamatórios na vizinhança, retenção de 
cálculos bil iares e estenose do ducto comum 
secundário à lesão ductal após cirurgia. 
§ Colestase induzida por drogas, pode ser indu-
zida pelos fenotiazínicos, anticoncepcionais 
orais e a metil testosterona. A eosinofil ia pode 
acompanhar este t ipo d e icterícia. 
§ Sídrome de Dubin-Johnson e síndrome de R o-
tor, são desordens hereditárias raras caracteri-
zadas por hiperbilirrubinemia conjugada por 
deficiência na excreção pela célula hepática 
para os capilares biliares (bilirrubina total 
atinge 2-5 mg/dL). 
§ Câncer hepát ico metastát ico. 
Figura 14.3. Formação e metabolismo da bil irrubina e 
sua excreção no intestino. 
DETERMINAÇÃO DA BILIRRUBINA 
Paciente. Permanecer em jejum por 8 h antes da 
prova. 
Amostra. Soro obtido em jejum e isento de h e-
mólise e lipemia. Até a realização do teste (no 
Bile
Intestino
Grosso
Fígado
Plasma
Sistema
retículo
endotelial
Hemoglobina
H e m e
Bilirrubina
Bilirrubina
não-conjugada
Albumina
Bilirrubina
não-conjugada
Recaptação
Excreção
Urobilinogênio
(veia porta)
Intestino
Delgado
Diglicuronídio
da bilirrubina
(conjugada)
Rim
Oxidação
Urobilina, estercobilinaExcreção fecal
Urobilinogênio
Urinário
Bilirrubina
Conjugada
Ação Bacteriana
Urobilinogênio
222 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
máximo 3 h após a colheita) o soro deve ser ma n-
t ido no escuro. Conserva-se por uma semana no 
escuro e refrigerado. 
Interferências. Resultados falsamente elevados: 
acetazolamida, ácido ascórbico, anticoncepcionais 
orais, antimaláricos, aspirina, bitartarato de adre-
nalina, carmustina, clindamicina, cloridrato de 
cloroquina, cloridrato de clorpromazina, colinér-
gicos, corantes radiográficos, dextrano, dicuma-
rol, diuréticos tiazídicos, etanol, fenilbutazona, 
fenotiazinas, ferro, floxuridina,flurazepam, fo s -
fato de cloroquina, fosfato de primaquina, imi-
pramina, isoniazida, levodopa, metanol, metil-
dopa, niacina, novobiocina sódica, penicilina, 
p ro tamina, rifampina, sulfato de estreptomicina, 
sulfato de morfina, sulfonamidas, quinidinas, t e-
traciclinas, teofilina. Resultados falsamente redu-
zidos: barbitúricos, cafeína, citrato, cloro, cort i-
coesteróides, dicofano, etano, fenobarbital , peni-
cilina, salicilatos, sulfonamidas, tioridazina, teta-
ciclinas, vitamina A e uréia. 
Métodos. A bilirrubina foi detectada pela pri-
meira vez em 1883 por Erlich, em reação com o 
ácido sulfanílico diazotado, em amostras de urina. 
Van den Bergh e Snapper demonstraram a pre -
sença de bi l i rrubina no soro sangüíneo pelo em-
prego do diazo -reagente de Erlich e álcool como 
acelerador. 
Os métodos existentes determinam a fração que 
produz cor com a reação de Van den Bergh em 
solução aquosa (bi l irrubina dire ta ) , enquanto a 
fração que desenvolve cor com o álcool é chamada 
bil irrubina indire ta . A reação direta ocorre com a 
bilirrubina conjugada (mono e diglicuronídio da 
bilirrubina) solúvel em água. Por outro lado, a 
reação indireta se processa com a bilirrubina não-
conjugada, insolúvel em água, mas que se dissolve 
em álcool para acoplar o reagente diazo. A bilir-
rubina total compreende a soma das frações con-
jugada e não-conjugada. 
Malloy e Evelyn. Propuseram o uso de metanol 
a 50% para evitar a precipitação das proteínas. 
Jendrassik e Grof. Em 1938, desenvolveram 
um método com o uso de cafe ína-benzoato-acetato 
para acelerar a reação azo -acoplada. Na maioria 
dos laboratórios cl ínicos são empregados alguma 
modificação de um destes dois métodos: Malloy-
Evelyn ou Jendrassik-Grof. O método de Jendra s -
sik e Grof é um pouco mais complexo mas apre-
senta a lgumas vantagens sobre o de Malloy e 
Evelyn: (a) é sensível às variações de pH; (b) não 
é afetado pela modificação da concentração pro-
téica da amostra; (c) apresenta uma sensibilidade 
óptica adequada mesmo em baixas concentrações 
de bilirrubina; (d) apresenta turvação mínima e 
um branco de soro relativamente constante e (e) 
não é afetado pela concentração da hemoglobina 
abaixo de 750 mg/dL. 
Espectrofotometria direta. A análise da bilir-
rubina sérica também é realizada por técnica es -
pec t rofotométrica, pela diluição da amostra em 
uma solução tampão. Este método direto é satis -
fatório na avaliação da icterícia do recém-nascido 
cujo soro não contém, ainda, lipocromos amarelos 
interferentes. Amostras de pacientes com idade 
superior a um mês devem ser submetidas às re a-
ções convencionais colorimétricas. Outras fontes 
de erro neste método são: a hemólise e turvação, 
parcialmente corrigidas pela medida em um se-
gundo comprimento de onda. Infelizmente, este 
método não apresenta uma padronização ade-
quada. 
Enzimático. Recentemente, foi introduzida a 
enzima bi l irrubina oxidase na medida da bilirru -
bina. Esta enzima promove a oxidação da bilirru -
bina à biliverdina (incolor). A reação é monito-
rada pela redução da absorvância e apresenta 
como vantagem a elevada especificidade da en-
zima pela bilirrubina. 
Cromatografia l íquida de al ta performance 
(HPLC). Estes métodos podem quantificar as vá-
rias frações da bilirrubina. Usado somente em 
laboratórios de pesquisa. 
Sistema hepatobiliar 223 
 
 
Valores de referência para a bilirrubina (mg/dL) 
Idade Total Direta 
Adultos e crianças > 1 ano 0,2-1,0 0-0,2 
Recém-nascidos (> 24 h) 2-6 - 
Recém-nascidos (> 48 h) 6-10 - 
Recém-nascidos (3-5 dias) 4-8 - 
Prematuros (acima de 24 h) 1-8 - 
Prematuros (acima de 48 h) 6-12 - 
Prematuros (3-5 dias) 10-14 - 
UROBILINOGÊNIO NA URINA E FEZES 
Após secreção no intestino delgado, os glicuroní-
dios da bilirrubina (bilirrubina conjugada) são 
hidrolizados pela ação da b-glicuronidase hepá-
t ica , das células epiteliais intestinais e das bacté-
rias intestinais. A bilirrubina livre formada é en-
tão reduzida pela flora microbiana intestinal anae-
róbica para produzir um grupo de tetrapirróis in -
colo res coletivamente chamados urobil inogênios 
que reunem o estercobi l inogênio , o mesobilinogê-
n io e o urobi l inogênio . Mais de 20% dos urobili-
nogênios são reabsorvidos diariamente do intes -
tino e entram na circulação entero -hepát ica . A 
maior parte dos urobil inogênios reabsorvidos e 
captados pelo f ígado são reexcretados na bile; 
somente 2-5% atingem a circulação geral e apare -
cem na urina (1 a 4 mg/24 h). No trato intestinal 
baixo, os três urobil inogênios espontaneamente 
oxidam e produzem os pigmentos biliares corres -
pondentes , estercobi l ina, mesobil ina e urobilina 
que forn ecem aparência marron as fezes. Um indi-
víduo normal excreta 50-250 mg/d nas fezes. 
Aproximadamente 50% da bilirrubina conjugada 
excretada na bile é metabolizada em outros pro -
dutos diferentes dos urobilinogênios. A estrutura 
detalhada destes metabólit os ainda não foi eluci-
dada. 
Qualquer processo patológico que aumenta as 
concentrações do urobil inogênio no sis tema di-
gestório resulta em alterações da quantidade deste 
composto excretado na urina: 
§ Aumentos nas concentrações do urobilinogênio 
na urina e n as fezes são encontradas nas condi-
ções onde ocorre elevada formação e excreção 
da bilirrubina, por exemplo, icterícia hemolí -
t ica. 
§ Concentrações reduzidas são encontradas nas 
doenças hepáticas, obstruções intrahepáticas ou 
extrahepáticas. Como os valores de referência 
para o urobilinogênio urinário são de 0 -4 mg/d, 
é óbvio que teores diminuídos são impossíveis 
de serem detectados. O exame visual da 
amostra fecal com urobilinogênio reduzido r e-
vela cor cinza ou argila. 
Bibliografia consultada 
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224 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
224 
AMÔNIA 
amônia (NH3 ) é produzida pela desaminação 
oxidativa dos aminoácidos provenientes do 
catabolismo protéico. Entretanto, parte da amônia 
é absorvida do sistema digestório, onde é formada 
pela degradação bacteriana das proteínas da dieta 
e desdobramento da uréia presente nas secreções 
intestinais. Embora a amônia em baixas concen-
trações seja um metabólito normal no sangue, em 
teores e levados torna-se neurotóxica. A maior 
parte da mesma é detoxificada pelas células do 
parênquima hepático numa substância não-tóxica, 
a uréia, e nesta forma, excretada na urina. Parte da 
amônia é incorporada, temporariamente, à gluta-
mina. Os rins captam a glutamina do plasma e 
formam amônia pela ação glutaminase. A amônia 
assim produzida é excretada na urina. 
 Nas enfermidades hepát icas severas , a 
amônia não é removida apropriadamente da 
circulação e seus níveis sangüíneos se elevam. 
Diferentemente de outras substâncias nitrogenadas 
não protéicas, os teores plasmáticos de amônia 
não dependem do funcionamento dos rins, mas da 
função hepática e, portanto, a determinação deste 
composto não tem util idade na avaliação de 
enfermidade renal. Esta prova avalia a capacidade 
do fígado excretar e detoxificar. 
H IPERAMONEMIA 
As mais freqüentes condições cl ínicas onde os 
teores de amônia sangüínea apresentam-se altera-
dos são : 
Enfermidade hepática severa: 
§ Aguda : hepatite viral fulminante, hepatite tó-
xica ou síndrome de Reye (enfermidade muitas 
vezes fatal observada em crianças entre 2 e 13 
anos de idade. O f ígado apresenta infiltração 
gordurosa e ocorre o desenvolvimento de ence-
falopatia em razão da ação tóxica do acúmulo 
de amônia. Esta desordem metabólica é prece-
dida, em geral, por infecção virótica do trato 
respiratório). 
§ Crônica: c irrose (estágios avançados) . 
§ Encefalopatia hepática (ou portossis têmica), 
decorrente de doenças hepát icas agudas e crô-
nicas. Pode ser precipitada por hemorragias 
gastrointestinais que aumentam a produção de 
amônia pela ação bacteriana sobre as proteínas 
sangüíneas no có lon que , subseqüentemente, 
aumentam os níveis de amônia arterial. Infeliz-
mente, a correlação entre o grau de encefalo -
patia e amônia sangüínea não é consistente; a l-
guns pacientes com este dis túrbio apresentam 
teores normais de amonemia. Outras fatores 
desencadeantes incluem excesso de proteínas 
na dieta, constipação, drogas tranqüil izantes, 
opióides, medicação hipnossedativa, infecções, 
hipopotassemia, alcalose, disfunção hepatoce-
lular progressiva, desidratação, diuréticos ou a 
insuficiência renal. 
§ Shunts por tocavas, a amônia é removida do 
sistema venoso portal e transformada em uréia 
pelo f ígado. Nos “shunts” por tocavas ocorre 
insuficiência de detoxificação dos produtos n i-
trogenados do sistema digestório; a amônia u l-
trapassa o f ígado por vias colaterais portossis-
têmicas. A desobstrução de um “shunt” port o-
cava pode ser avaliado medindo-se a amônia 
antes e depois de uma dose de sais de amônio. 
Defeitos congênitos de enzimas do ciclo 
da uréia. São as principais causas de hiperamo-
nemia em crianças. Pacientes com estas desordens 
apresentam retardo mental e problemas de com-
portamento. 
Insuficiência cardíaca congestiva. 
Infecções por microrganismos produtores 
de uréia. 
A 
Sistema hepatobiliar 225 
 
 
DETERMINAÇÃO DA AMÔNIA 
Paciente. Permanecer em jejum e abster-se de 
fumar durante as 8-10 h que antecedem a coleta. 
Evitar estresse e exercício vigoroso durante vá-
rias horas an tes do tes te . 
Amostra. Plasma heparinizado (não usar amô-
nio -heparina) isento de hemólise. Colher o sangue 
com o mínimo de estase. Após a coleta, os teores 
de amônia aumentam rapidamente por conta da 
desaminação dos aminoácidos. O sangue deve ser 
acondicionado em tubo vedado e colocado imedi-
atamente em banho de gelo. 
Interferências. Resultados falsamente elevados: 
Fumo tanto do paciente como do flebotomista. 
Dieta rica em proteínas.Terapia com valproato de 
sódio . 
Métodos. No sangue, a amônia e o íon amônio 
estão presentes em equilíbrio dinâmico. Dentro 
dos extremos de pH fisiológico a quase totalidade 
deste conjunto está na forma de íon amônio. A 
determinação da amônia no sangue compreende a 
est imação das duas formas. 
As principais dificuldades na avaliação da 
amônia no sangue é sua baixa concentração, a 
pouca estabil idade e a grande facil idade de con-
taminação da amostra. Os métodos empregados 
nesta medida são classificados em quatro grupos: 
(a) difusão, (b) troca iônica, (c) enzimático e (d) 
eletrodo íon selet ivo. 
Difusão. O método de difusão apresenta duas 
fases nas quais a amônia é, inicialmente, liberada 
estequiometricamente mediante a adição de álcali 
e, a seguir , capturado por uma solução ácida e 
quantificada pot t i tulação, por nesselerização ou 
pela reação de Berthelot. Estes métodos são demo-
rados e apresentam pouca exatidão e precisão. 
Troca iônica. Nos métodos de troca iônica, a 
amônia é isolada por adsorção em resina fort e-
mente catiônica (Dowex 50) seguida por eluição 
pelo cloreto de sódio e medida pela reação de 
Berthelot. Este método fornece resultados leve-
mente aumentados apesar de apresentar boa preci-
são e exatidão. 
Enzimático. O método enzimático emprega a 
enzima glutamato desidrogenase na reação da 
amônia com o a-cetoglutarato em presença de 
NADPH que se transforma em NADP+. Sob condi-
ções apropriadas, a redução da absorvância em 
340 nm é proporcional à concentração da amônia. 
O NADPH é a coenzima de eleição, pois é especí -
f ica para a glutamato desidrogenase, não sendo 
consumida em reações secundárias com substratos 
endógenos, tais como, o piruvato. O ADP é adic i-
onado para estabilizar a enzima. Estes métodos 
são precisos e exatos, além d e empregarem peque-
nos volumes de amostra. 
Eletrodos íon selet ivos. Os eletrodos medem as 
alterações no pH após l iberação de amônia da 
amostra por alcalinização e difusão da mesma 
através de uma membrana semipermeável. Este 
método é específico e rápido, entretanto, a dura-
bilidade e estabilidade deste eletrodo tem limitado 
o seu emprego. 
Valores de referência para a amônia (mm g/dL) 
Adul tos 14 a 49 (Método enzimático) 
 
Bibliografia consultada 
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226 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
226 
DOENÇAS HEPÁTICAS 
HEPATITES 
O termo hepat i te refere -se genericamenteao pro-
cesso inflamatório do fígado, com degeneração e 
necrose dos hepatócitos que resulta na redução da 
capacidade funcional do órgão. Estes processos 
são causados por agentes infeciosos ou tóxicos . 
Quando os agentes causadores es tão assoc iados 
aos vírus que acometem principalmente o fígado, 
emprega-se o termo hepat i te v iral . Foram identifi-
cados vár ios agentes biológicos causadores de 
hepati tes virais , conhecidos como hepati te por 
vírus A (HAV), hepatite por vírus B (HBV), he-
patite por vírus C (HCV), hepatite por vírus delta 
(HDV) e hepatite por vírus E (HEV). 
Recentemente foram descobertos três diferentes 
vírus potencialmente envolvidos com hepatites em 
humanos: vírus da hepatite G (GBV-C), vírus TT 
(TTV) e vírus SEN (SEN -V). 
O tecido hepático é também afetado por outros 
vírus como o citomegalovírus (CMV), de Epstein -
Barr (EBV), da rubéola, da febre amarela, 
Coxsackie , d o s arampo e da varicela, mas estes 
não acometem o fígado de forma primária. 
 Em menos de 1% dos casos de hepati te 
viral aguda ocorre uma necrose hepática maciça, 
levando a uma condição dramática e, com 
freqüência, fatal, denominada insuf iciência 
hepát ica fulminante . 
 A hepati te é dividida em tipos agudo e 
crônico, com base em critérios clínicos e 
patológic o s . 
 A hepat i te aguda implica uma condição 
com menos de seis meses de duração, culminando 
numa resolução completa da lesão hepática com 
retorno da função e estrutura normais do hepató -
cito ou numa evolução rápida da lesão aguda para 
necrose extensa e morte. 
 A hepat i te crônica é definida como um 
pro ces so inflamatório persistente no fígado com 
duração superior a seis meses. 
HEPATITE POR VÍRUS A (HAV) 
A hepat i te por vírus A é causada por um vírus da 
familia picornavir idae (hepatovírus) de diâmetro 
pequeno e esférico contendo somente um fi la-
mento de RNA. O vírus replica no hepatócito e é 
excretado através da bile para o sistema digestó -
rio. Partículas de HAV são muitas vezes encontra-
das nas fezes de pacientes com a doença aguda, 
sendo a rota de transmissão (via fecal-oral). 
 A infecção pelo HAV está muitas vezes 
a s soc iada à falta de higiene pessoal, a água 
contaminada ou a deficiências no saneamento 
básico. Apesar do vírus ser também transmitido 
por via parenteral (raramente), considera -se o 
contato pessoal direto como o principal infectador 
e propagador da d oença. 
 A hepatite A tem um período de incubação 
de 2 a 7 semanas após a infecção. A presença de 
ant i -HVA (IgM) (ant icorpos contra o vírus A da 
hepa ti te da subclasse IgM) é a primeira resposta à 
infecção e persiste por um período de 4 meses ou 
mais. O ant i -HAV (IgG) (ant icorpos contra o v í -
rus A da hepati te da subclasse IgG) aparece logo 
após a de tecção do ant i-HAV (IgM). O anti-HAV 
(IgG) persiste em quantidades mensuráveis por 
toda a vida e confere imunidade contra a doença. 
 O quadro clínico da HAV é moderado e 
não específico, muitas vezes semelhante ao estado 
gripal com pouca febre, náusea, vômito e dores 
musculares que podem ocorrer durante o seu perí-
odo prodrômico. A ic terícia é encontrada com 
freqüência. Em geral, crianças apresentam sinto -
mas mais brandos do que em adultos. A maioria 
das infecções são agudas com completa recupera-
ção entre 3 a 4 meses. As complicações são raras e 
não há exemplos de hepati te crônica associada 
com infecções pelo HAV. Os resultados laborato -
riais anormais são o aumento da bilirrubina total 
Sistema hepatobiliar 227 
 
 
com elevações simultâneas da bilirrubina conju -
gada e da não conjugada, além do aumento das 
aminotransferases ( t ransaminases) sér icas. 
HEPATITE POR VÍRUS B (HBV) 
A hepatite por vírus B (HBV) é uma enfermidade 
mais séria do que a hepati te A e pode estar associ-
ada com complicações a longo prazo. O vírus B 
replica no hepatócito e é liberado do fígado para a 
circulação periférica. O HBV está presente no 
sangue de indivíduos infectados tanto na fase 
aguda da doença, como na recuperação e nas for-
mas crônicas. 
O DNA do vírus responsável pela hepatite B é 
constituído por DNA filamento duplo parcial e 
filamento duplo simples. A partícula HBV com-
pleta (da família Hepadnavir idae) , chamada “par-
tícula de Dane”, tem aproximadamente 42 nm de 
diâmetro circundada por uma camada envelopante 
e um denso núcleo interno. O material do enve-
lope é composto de l ipídios e proteínas e pode ser 
encontrado na circulação, como cobertura na 
part ícula de Dane, como filamentos incompletos 
ou como esferas do material envelopante. O 
determinante ant igênico é o antígeno de superfície 
do vírus B da hepat i te (HBsAg) no soro em quase 
todos os casos de infecção por HBV aguda ou 
crônica. A substância nuclear é coberta com a 
material do envelope antes de ser excretada no 
sangue. O núcleo da partícula de “core” viral é 
composta de DNA, DNA polimerase e substâncias 
relacionadas e também pelo ant ígeno “core” do 
vírus B da hepat i te (HBcAg) e pelo antígeno “e” 
do v írus B da hepat i te (HBeAg) . Estes dois últ i-
mos são detectados no soro, quando há reduplic a-
ção virótica ativa. 
 A transmissão do HBV é por transfusão 
s angüínea, punções com agulhas contaminadas, 
con tato dire to com o sangue, secreções orgânicas, 
via sexual ou de mãe infectada para o filho – 
trans missão vertical. Indivíduos com especial 
r isco de contaminação pelo HBV são os usuários 
de d rogas, funcionários de laboratório e bancos de 
s angue com contato freqüente com o sangue e seus 
derivados, pacientes submetidos a hemodiálise, 
hemofílicos, homosexuais e pessoas com muitos 
parceiros sexuais. 
 A média de incubação é 6 a 8 semanas a 
partir da exposição inicial ao HBV. Ainda no 
período de incubação, a presença de HBsAg é 
detectada no sangue. Torna-se não detectável 
sorologicamente nos pacientes com resolução da 
infecção antes ou logo no início das manifestações 
clínicas, razão pela qual não é útil como marcador 
da infecção aguda. O HBsAg desaparece do 
sangue em período inferior a 6 meses. Quando o 
HBsAg persiste após este período, geralmente a 
evolução se dá para a forma crônica. Juntamente 
com os sintomas clínicos aparece a icterícia, 
aumento das amin o transferases ( transaminases) 
seguido do aparecimento do ant i -HBc (anticorpos 
contra o ant ígeno “core” do vírus B) . A subclasse 
IgM do ant i-HBc é o primeiro anticorpo detectado 
no final do período de incubação e que pers is te 
posi t ivo durante a infecção aguda. É subst i tuído 
pela subclasse IgG do anti-HBc que é um 
marcador de infecção prévia ou permanente. 
O aparecimento de ant i -HBs (ant icorpos 
contra o ant ígeno de superf íc ie do vírus B da 
hepat i te ) ocorre após o desaparecimento do 
HBsAg. O anti-HBs é o último marcador soroló -
gico a aparecer e indica recuperação do e s tado de 
infecção e imunidade contra o HBV. É encontrado 
em 80-90% das pessoas infectadas. O HBeAg é 
detectado no sangue após o HBsAg e normalmente 
indica elevado grau de replicação viral. Nos casos 
de evolução normal, o HBeAg soroconverte em 
poucas semanas, aparecendo o ant i-HBe. Nas for-
mas crônicas, com HBsAg persistente por mais de 
6 meses, a presença também do HBeAg corres -
ponde a um prognóstico de maior gravidade (alta 
replicação do vírus B com maior infectividade e, 
portanto, maior dano hepático) do que quando ele 
está ausente. Pacientes com HbsAg e HBeAg p o-
sitivos têm, portanto, maior chance de transmitir o 
vírus. A persistência de HBeAg por mais de 10 
semanas sugere evolução para a cronicidade. O 
ant i -HBe (ant icorpos contra o ant ígeno “e” do 
vírus B da hepat i te ) começa a aumentar durante a 
fase ictérica da doença e persiste em títulosrelati-
vamente baixos por vários anos após a infecção. É 
um anticorpo produzido em resposta ao HBeAg e 
é indicativo de evolução para a cura, significando 
228 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
parada da replicação viral em paciente com infe c-
ção aguda por vírus B. 
 Ao redor de 90% das infecções primárias 
por HBV são completamente resolvidas em 6 
meses. Aproximadamente 10% dos indivíduos 
infectados com HBV permenecem com o HBsAg 
positivo por mais de 20 semanas. Em um grande 
número destes pacientes o antígeno desaparece até 
um ano d epois, mas muitos permanecem positivos 
indefin idamente e são designados por tadores 
crônicos de HBsAg. Estas pessoas mantém títulos 
muito elevados de an t i-HBc apesar do anti-HBs 
não ser detectado no soro. Geralmente o anti-HBc 
persiste por toda a vida, indicando um episódio de 
infe cção pelo HBV. Em menos de 1% de todos os 
indivíduos com infecção pelo HBV desenvolvem 
necrose massiva hepática fatal. Parece, também, 
existir relação casual entre infecções hepati te B e 
enfermidade hepática crônica e carcinoma hepato-
celular. 
 O curso clínico do HBV é variável mas 
un iformemente mais prolongado e mais severo do 
que o da hepat i te A. Os sintomas podem não ser 
evidentes em todos os indivíduos, mas os mais c o-
muns são icterícia, fadiga, anorexia, perda de 
peso, indisposição, náusea, urina escura e fezes 
claras. Exantemas, dor muscular e nas juntas são 
encontrados em alguns indivíduos. Os resultados 
laboratoriais anormais refletem lesão necrótica do 
fígado e incluem vários graus de aumento da bilir-
rubina conjugada e não-conjugada sérica, aumento 
da bilirrubina urinária, aumento das aminitransfe-
rases ( transaminases) e da fosfatase alcalina. Os 
l ipídios séricos podem estar al terados mas não 
apresentam significação no diagnóstico nem no 
prognóstico desta doença. A redução da albumina 
sérica indica uma piora da doença. 
 A vacina para hepatite B é recomendada 
para grupos de al to r isco, tais como profissionais 
de saúde com maior exposição a sangue, secreções 
e tecidos orgânicos; contactantes íntimos de port a-
dores do vírus B; pacientes em hemodiálise; re-
ceptores de produtos sangüíneos ; pessoas com 
atividade sexual promíscua e usuários de drogas 
endovenosas . A resposta imunológica deve ser 
avaliada um mês após a conclusão do esquema de 
vacinação, considerando como respondedor, o 
indivíduo com anti-HBs maior do que 10 mUI/mL. 
HEPATITE POR VÍRUS DE LTA (HDV) 
O vírus da hepatite delta (HDV) é constituido por 
uma molécula circular de RNA. É um vírus 
hepatotrópico incompleto que necessi ta como 
envol tór io do ant ígeno de superf íc ie do vírus da 
hepatite B (HBsAg) para a sua replicação; ou seja, 
só é patogênico em co-infecção com o HBV. Ca-
racteriza -se por ter evolução part icularmente 
g rave, com grande potencial de desenvolvimento 
de hepatite fulminante, hepatopatia crônica e he-
patocarcinoma. A infecção apenas com o HDV 
não provoca dano hepático nem manifestações 
clínicas . 
O teste sorológico utilizado para indicar a 
presença d e HDV é o ant i -HDV (ant icorpos con-
tra o v írus D da hepat i te subclasses IgM e IgG) . O 
diagnóstico de infecção pelo vírus D é realizado 
quando um paciente é HbsAg posi t ivo e ant i-HDV 
posit ivo. O anti-HDV pode ser negativo no ínício, 
obrigando a repetição do exame caso persistir a 
suspei ta diagnóst ica. 
Estes testes devem ser realizados em indiv í -
duos com infecção identificada pelo HBV e cujo 
transcurso da doença é mais prolongada e mais 
severa do que o esperado. O vírus D suprime a 
replicação do vírus B, sendo por i sso poss íve l o 
desaparecimento de marcadores do vírus B como o 
HbsAg, no curso da hepat i te D. 
O vírus D é altamente patogênico e sua infe c-
ção leva em parte dos casos a quadros cl ínicos 
severos, quer seja nas formas agudas, que podem 
evoluir para a insuficiência hepática fulminante, 
quer seja nas formas crônicas, com grande poten-
cial de evolução para a cirrose. 
HEPATITE POR VÍRUS C (HCV) 
Até alguns anos atrás mais de 90% das hepat i tes 
por vírus C eram designadas como hepatites não A 
– não B (NANB) sendo diagnost icadas quando o 
paciente exibia todos os sinais clínicos e laborato-
riais de hepatite, mas sem a presença de HAV e/ou 
HBV nos testes sorológicos. 
O vírus C, em geral, é transmitido por via 
parenteral , incluindo receptores de sangue ou 
derivados, pacientes em hemodiálise, hemofí licos, 
usuár ios de drogas endovenosas , ta tuagens , 
Sistema hepatobiliar 229 
 
 
acupuntura, profissionais da área de saúde, entre 
outros. A via sexual, a transmissão materno-fetal e 
familiar existem, embora sejam consideradas 
infreqüentes. Salienta-se que, em cerca de 50% 
dos casos, não se sabe como o vírus da Hepati te C 
foi transmitido. 
A infecção pelo vírus da hepatite C é uma d o-
ença crônica e comumente assintomática, que 
pode evoluir para a cirrose e carcinoma hepato -
celular. O período de incubação é de 6 a 8 sema-
nas e na maioria dos casos a fase aguda é usual-
mente subclínica ou moderada sendo que, os paci-
entes afetados raramente apresentam icterícia, 
fadiga e sensibilidade hepática. 
O monitorado do es tado da doença é realizado 
pela avaliação das enzimas alanina amino-
transferase (ALT), a aspartato aminotransferase 
(AST) e pelo n ível das bilirrubinas . 
Por outro lado, a intensidade da doença pode 
se r sugerida pelo tempo de protombina e pela 
concentração de albumina sérica. A biópsia 
hepát ica es tadia a fase em que se encontra a 
enfermidade. 
A história natural desta infecção ainda não está 
completamente elucidada. Entretanto, sabe-se que 
cerca de 30% dos pacientes com hepati te crônica 
C evoluem para cirrose após 10 anos de infecção. 
Entre os cirrót icos, aproximadamente 20% irão 
evoluir ao carcinoma hepatocelular. 
O marcador imunológico para o diagnóstico da 
HCV aguda ou crônica é o ant i -HCV (ant icorpos 
contra o vírus C da hepat i te subclasses IgM e 
IgG). A maior parte dos casos de in fecção aguda 
pelo vírus C é clinicamente inaparente ou oligos -
sintomática. 
HEPATITE POR VÍRUS E (HEV) 
A hepatite por vírus E (HEV) apresenta caracte-
r ís t icas semelhantes aos da hepat i te por vírus A 
com raras complicações exceto em mulheres grá-
vidas nas quais existe elevado grau de mortalidade 
(ao redor de 20% dos casos), principalmente no 
terceiro trimestre da gravidez. O período de incu-
bação da HEV é de 2 a 9 semanas sendo a trans -
missão fecal-oral . Os sintomas são inespecíficos 
como febre, náusea e vômitos. Não evolui para a 
cronicidade. O vírus E da hepatite constitui um 
vírus RNA. 
 O diagnóstico laboratorial da HEV é 
realizado pela demonstração da presença de ant i -
HEV (anticorpos contra o v írus E da hepat i te 
subclasses IgG e IgM). 
HEPATITE TÓXICA OU INDUZIDA POR 
DROGAS 
Uma das principais funções do fígado é a desinto-
xicação. Este processo necessita que toda a droga 
ou toxina seja t ransportada para o f ígado e depo-
si tada no hepatóci to. Esta ação torna o f ígado 
extremamente susceptível a danos tóxicos. Várias 
substâncias tóxicas (ex.: envenenamento pelo 
tetracloreto de carbono, toxina de Amanita 
phal lo ides ) e drogas terapêuticas (ex.: excesso de 
paracetamol, isoniazida, clorpromazina, eritromi-
cina, halotano) causam danos diretos ao f ígado e 
resultam em processos inflamatórios e necróticos 
similares ao da hepati te ou colestase. Drogas 
como a cloropromazina podem causar colestase 
com o aumento da ALT (TGO) e a g-GT. A feni-
toína, os barbitúricos e o etanol induzem a síntese 
de g-GT sem, necessariamente, existir lesão hepá-
tica. 
 Pacientes com hepatitetóxica e induzida 
por drogas mostram sintomas semelhantes aqueles 
de outras hepati tes. O quadro clínico é variável e 
podem ser assintomáticos ou sintomáticos severos 
e com perigo de vida. A gravidade dos sintomas 
está relacionada com a exposição ao agente tó-
xico. O diagnóstico é realizado pelo histórico da 
exposição, consistência clínica, achados laborato-
riais, biópsia e melhora após a remoção da toxina. 
 O abuso de álcool const i tui uma das 
causas mais comuns de doença hepát ica. As t rês 
principais lesões patológicas resultante do excesso 
alcoólico são: (a) esteatose hepática, (b) hepati te 
alcoólica e (c) cirrose. As duas primeiras são p o-
tencialmente reversíveis, podendo em algum mo-
mento ser clinicamente confundidas com hepatite 
viral. 
HEPATITES CRÔNICAS 
As hepatites crônicas são processos inflamatórios 
contínuos do fígado, que acarretam manifestações 
230 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
c l ínicas e histopatológicas de graus variáveis . 
Existem múltiplas etiologias: agentes infecciosos, 
sobretudo virais, drogas, tóxicas, enfermidades 
metabólicas (doença de Wilson), deficiência de 
a1 -anti tr ipsina, auto-imunes caracterizadas pela 
pres ença de auto-ant icorpos (ant icorpos ant i-nu-
cleares, anticorpos anti-musculatura l isa e anti-
corpos ant i-microssomos hepatorrenais) e hiper-
gamaglobulinemia. Ocorre principalmente em 
mulheres. 
Os casos mais freqüentes de hepati te crônica 
resultam de infecções por vírus B da hepat i te 
(HBV), vírus C da hepatite (HCV) e pela associa-
ção dos vírus B e Delta (HDV). A hepatite não 
evolui para a cronicidade. 
Alguns medicamentos também podem levar à 
hepatite crônica, como a metildopa, amiodarona e 
a isoniazida. Hepatite lupóide (idopática com 
caracter ís t icas auto-imunes proeminentes). Tam-
bém a doença de Wilson e a deficiência de a1 -
antitripsina levam à hepatite crônica. 
 Do mesmo modo que na hepatite aguda, os 
sintomas da hepatite crônica variam com o tipo de 
infecção primária. As aminotransferases (transa-
minases) apresentam desde elevações discretas até 
picos bastante e levados, nas diferentes fases da 
doença. Outras vezes são encontradas al terações 
nas bil irrubinas e da atividade das enzimas fosfa-
tase alcalina e g-glutamil transferase (g-GT). Na 
hepatite C crônica, é característica a flutuação dos 
níveis de aminotransferases ( transaminases) ao 
longo dos meses e e levações da g-GT sem parale-
lismo com aumentos da fosfatase alcalina. A cir-
rose é uma complicação comu m na hepatite crô -
n ica. O diagnóstico da hepatite crônica é realizada 
por testes funcionais hepáticos anormais e através 
da determinação dos marcadores sorológicos dos 
vírus B, C e Delta, após um período superior a 
seis meses do diagnóst ico de hepat i te aguda. 
 Os tes tes sorológicos empregados no 
diagnós tico das hepatites na fase aguda ou crônica 
são l istados na tabela 9.1. 
Tabela 9.1. Marcadores imuno lóg i cos pa ra as hepa t i t es 
Hepati tes A g u d a s Crônicas 
A A n t i-HAV (IgM) - 
B AgHBs/ant i-HBc (IgM) 
AgHBs/ant i-HBc Total 
AgHBe/ant i-Hbe 
C A n t i-HCV A n t i-HCV 
D A n t i-HDV (IgM) A n t i-HDV 
E A n t i-HEV (IgM) - 
 
Infecção crônica pelo vírus B. O diagnóstico 
se baseia na posit ividade para o HBsAg por perí -
odo superior a seis meses. Além do HBsAg, há 
posit ividade para o anticorpo anti-HBc total e dos 
marcadores do sistema “e” (HBeAg/anti-HBe), 
conforme a fase evolutiva da doença crônica: o 
HBeAg estará positivo na fase replicativa da d o-
ença. Na fase não replicativa, ocorre positividade 
para o ant i-HBe. Ao redor de 15-20% d os adul tos 
com infecção crônica pelo HBV progridem para a 
cirrose após 5 a 20 anos de evolução. Além disto, 
existe estreita associação entre infecção crônica 
pelo HBV e carcinoma hepatocelular. 
Infecção crônica pelo vírus C. Após uma 
infecção aguda pelo HCV, que em geral é assin -
tomática ou subclínica, cerca de 50 a 70% dos 
pacientes progridem para a forma crônica da d o-
ença. Destes pacientes, 20 a 40% podem desenvol-
ver cirrose hepática, eventualmente com risco 
associado de hepatocarcinoma, que ocorrem tardi-
amente no curso da doença (após cerca de 20 a 30 
anos). Os pacientes que progridem para a cronic i-
dade apresentam posi t ividade do ant i-HCV, asso-
ciada à presença do HCVRNA, detectável no soro 
por técnica de PCR. Em geral, observam-se al tera-
ções pers i s tentes das aminotransferases, de caráter 
f lutuante . Nestes casos, deve-se realizar biópsia 
hepática que poderá revelar a presença de graus 
variáveis de lesão hepática. O aspecto histológico 
da hepatite C é muito amplo e compreende desde 
alterações mínimas até cirrose e carcinoma hepa-
tocelular, incluindo todos os t ipos morfológicos 
de hepat i tes crônicas . 
INFILTRAÇÕES HEPÁTICAS 
O parênquima hepático pode ser progressivamente 
desorganizado e destruído em pacientes com car-
cinoma primário ou secundário, amiloidose, reti-
culoses, tuberculose, sarcoidose e abscessos. Estas 
doenças levam muitas vezes a obstrução biliar e 
Sistema hepatobiliar 231 
 
 
estão associadas a várias mudanças bioquímicas. 
A a1 -fetoproteína está, freqüentemente, bastante 
aumentada no hepatoma. 
CIRROSE HEPÁTICA 
A cirrose é a conseqüência irreversível da cicatri-
zação fibrosa e regeneração hepatocelular, que 
const i tuem as pr incipais respostas do f ígado a 
inúmeras agressões prolongadas de natureza in -
flamatória, tóxica, metabólica e congestiva. 
O abuso do álcool, virus da hepatite (B e C) e 
colestase prolongada são as mais freqüentes cau-
sas de cirrose, apesar de muitas vezes, a causa não 
ser evidenciada. Menos comuns, são os casos onde 
a cirrose está associada a desord ens metabólicas 
tais como doença de Wilson, hemocromatose, 
fibrose cística, galactosemia ou deficiência de a1-
antitripsina. 
§ Cirrose moderada ou latente . Em casos mode-
rados nenhuma anormalidade clínica está apa-
rente, devido a reserva da capacidade funcional 
do fígado. A medida da g-GT fornece um meio 
sensível de detectar a cirrose moderada, no 
entanto, muitos alcoolistas (muitos dos quais 
sem cirrose hepática) também apresentam ati-
vidades elevadas desta enzima. Anormalidades 
marcantes nos tes tes de função hepática rara-
mente estão presentes na cirrose moderada. 
§ Cirrose severa. Vários sinais clínicos podem 
estar presentes, isolados ou associados: hema-
temese, ascites e descompensação da hepática 
aguda – muitas vezes fatal . Pode desenvolver 
hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e pro -
longamento do tempo de protrombina. A dete-
rioração clínica acompanhada por tempo de 
protrombina prolongado, amiacidúria, hipera-
monemia, e uréia plasmática reduzida podem 
ser os precursores da insuficiência hepática 
aguda. 
COBRE E DOENÇA HEPÁTICA 
O fígado é o principal órgão envolvido no meta-
bolismo do cobre. Em indivíduos normais, as 
quantidades de cobre são mantidas em teores está-
veis pela excreção do cobre pela bile e pela incor-
poração na cerulo plasmina. O conteúdo de cobre 
hepát ico está aumentado na doença de Wilson, 
cirrose biliar primária, colestase extra -hepática 
primária e atresia dos ductos biliares intra -
hepática em neonatais . 
Doença de Wilson (degeneração hepatolen-
ticular). É uma rara desordem hereditária reces -
siva caracterizada por defeito no metabolismo e 
armazenamento do cobre e que ocorre com disfun-
ção hepática progressiva que pode ser acomp a-
nhada de distúrbios neuropsiquiátr icos. Afeta 
também a córnea, o rim e o cérebro. A prevalê ncia 
é de 3/100.000, atingindo homens e mulheres, 
igualmente. Quantidades normais de cobre são 
ingeridas mas o fígado é incapaz de excretar o 
mesmopela bile com o conseqüente acúmulo no 
f ígado, no cérebro, nos olhos e nos r ins . Após 
vários anos de acúmulo de cobre, o tecido hepá-
t ico funcional é destruído pelos efeitos tóxicos do 
metal resultando em quadro semelhante à hepatite 
viral crônica. Os sintomas são, principalmente, 
devidos a doença hepát ica e a l terações degenera-
t ivas na ganglia basal . Os níveis de ceruloplas -
mina plasmática estão quase sempre baixos, mas 
ainda não está claro como este fato se relaciona 
com a et iologia da doença de Wilson. 
 O diagnóstico é realizado a partir da 
história familiar ou de achados clínicos, como 
enfermi dade hepática e m pacientes com menos de 
20 anos de idade ou doença neurológica 
caracetr ís t ica. Anéis de Kayser-Fleischer devido a 
deposição de cobre na córnea é detectada em 
muitos pacientes. Os seguintes testes laboratoriais 
s ã o u s a d o s : 
§ Ceruloplasmina plasmática. Em 95% dos casos 
os valores estão abaixo de 20 mg/dL (com ex-
ceção na gravidez e na terapia por estrogê-
n ios) . 
§ Cobre plasmático. Menores que 70 mg/dL. 
§ Cobre ur inário . Sempre maior que 6 mg /d . 
Estes tes tes não são tota lmente específ icos 
para a doença de Wilson. Por exemplo, a cerulo -
plasmina pode ocasionalmente estar reduzidona 
cirrose severa, enquanto a excreção do cobre uri-
232 Bioquímica Clínica: Princípios e Interpretações 
 
nário pode apresentar valores aumentados na cir-
rose biliar. 
Anormalidades em outros testes estão muitas 
vezes presentes na doença de Wilson. Também são 
encontradas lesões tubulares renais com aminoa-
cidúrias, glicosúrias e fosfatúrias e, em casos 
avançados, acidose tubular renal . 
HEMOCROMATOSE 
É um distúrbio hereditário ou adquirido caracteri-
zado pelo armazenamento excessivo de ferro cau-
sando disfunção de múlt iplos órgãos. A hemocro-
matose adquirida é encontrada em pacientes com 
talassemia, esferocitose hereditária, anemia sid e-
roblástica, excessiva ingestão de ferro ou múlt i-
plas t ransfusões sangüíneas . A hemocromatose 
hereditária é autossômica recessiva e resulta na 
elevação do ferro armazenado nas células do fí -
gado, coração, pâncreas e outros órgãos. O defeito 
aparente é o aumento na absorção de ferro do trato 
disgestór io . 
 Os s intomas cl ínicos usuais da 
hemocromatose incluem pigmentação da pele 
causada por depós itos de hemossiderina, 
hepatomegalia, hipogonadismo e intolerância aos 
carboidratos. A disfunção hepática é usualmente 
classificada como fibrose ou cirrose. A bilirrubina 
sérica e as aminotransferases ( t ransaminases) 
estão levemente aumentadas. O estado diabético, 
desenvolvido por muitos pacientes com 
hemocromatose, é causado pela destruição das 
células b das ilhotas do pâncreas e dos hepatócitos 
pela deposição de ferro. Este também pode ser o 
mecanismo do hipogonadismo. 
 O diagnóstico laboratorial da 
hemocromatose inclui a avaliação dos teores de 
ferro sérico, da ferritina, da capacidade total de 
l igação do ferro e da percentagem de saturação da 
transferrina. O ferro sérico não é um indicador 
sensível e es pecí fico para os depósitos hepáticos 
do ferro, mas esta informação, quando 
acompanhada de outros tes tes , é de grande valor 
diagnóstico. A ferritina sérica mostra correlação 
com os estoques de ferro e pode ser um guia da 
extensão do dano hepático. O diagnóst ico de 
hemocromatose requer a biópsia h epática. 
 O tratamento consiste de flebotomia 
regular para remover o ferro do corpo. Isto força o 
org anismo a usar o ferro estocado para a s íntese 
de eritrócitos e, assim, reduzir as reservas de 
ferro. 
DEFICIÊNCI A DE a1-ANTITRIPSINA (AAT) 
A AAT é uma proteína formada no f ígado que 
inibe a ação da tr ipsina e outras proteases. A defi-
ciência da síntese de AAT provoca enfisema e/ou 
manifestações hepáticas ou pancreáticas. Promove 
aumento das bilirrubinas e das AST (TGO) e ALP 
(TGP). (v. Proteínas plasmáticas específicas). 
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