DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD4+ EFETORAS

Prévia do material em texto

THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
CAPÍTULO 10- DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD4+ EFETORAS 
1.0- VISÃO GERAL DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS 
• As funções das células T CD4+ 
efetoras são recrutar e ativar os fagócitos 
(macrófagos e neutrófilos) e outros 
leucócitos, como os eosinófilos, que 
destroem microrganismos intracelulares e 
alguns extracelulares e ajudam a linfócitos 
B a produzir anticorpos. 
• A imunidade mediada por células 
refere-se ao processo da morte dos 
microrganismos mediada pelas células T 
CD4+ estimulada por fagócitos. 
• A imunidade humoral não é eficaz 
na eliminação de microrganismo no interior 
das células. Ela neutraliza e elimina através de anticorpos microrganismos e toxinas de 
microrganismos. 
• A imunidade celular é eficaz contra 
microrganismos que vivam no interior 
de células e/ou de fagócitos. Existem 
duas formas de resposta CD4+ 
(auxiliar) e CD8+ (citotóxica). 
• Ver segunda imagem! Indução da 
resposta: as células T CD4+ 
reconhecem os peptídios que são 
derivados de antígenos proteicos e 
apresentados por células dendríticas 
em órgãos linfoides periféricos. Os 
linfócitos T são estimulados a 
proliferar e diferenciar-se em células 
efetoras (e de memória), que entram na 
circulação. A migração das células T 
efetoras e de outros leucócitos para o 
local de antígeno: células T efetoras e 
outros leucócitos migram através dos 
vasos sanguíneos nos tecidos 
periféricos através da ligação às células 
endoteliais que foram ativadas por 
citocinas produzidas em resposta à 
infecção nestes tecidos. As funções 
efetoras de células T: as células T 
reconhecem o efetor antígeno nos 
tecidos e respondem através da 
secreção de citocinas que recrutam. 
o As células T inespecífica para o antígeno que migram para o local de inflamação para o local 
da inflamação ou voltar para a circulação através dos vasos linfáticos. 
o Algumas células T CD4+ que são ativadas nos órgãos linfoides secundários não saem dos 
órgãos, mas migram para o interior dos órgãos linfoides, onde auxiliam as células B na 
produção de anticorpos de alta afinidade e diferentes isótopos. 
o OS MACRÓFAGOS (E OUTROS FAGÓCITOS) POSSUEM PAPEL CENTRAL NA 
FUNÇÃO EFETORA DA IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS. As células T 
potencializam a função dos fagócitos. 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
o Muitos patógenos infecciosos evoluíram para resistir a esse mecanismo da imunidade inata e 
podem sobreviver e até mesmo replicar-se no interior dos macrófagos. Nestas situações, as 
células T reconhecem os antígenos de proteína microbiana e recrutam e ativam os fagócitos, o 
que lhes permite erradicar as infecções que não podem ser combatidas pela imunidade inata 
sozinha. As células T CD4+ efetoras ativam os fagócitos através das moléculas de superfície 
principalmente do ligante CD40 e de citocinas secretadas. 
o A inflamação, que consiste em recrutamento e na ativação de leucócitos, acompanha muitas 
das reações de linfócitos T CD4+ e pode danificar os tecidos normais. Esta reação prejudicial 
e dependente de células T é chamada hipersensibilidade do tipo tardia (DTH). A DTH ocorre 
frequentemente em conjunto com a imunidade protetora mediada por células. 
2.0- SUBGRUPOS DE CÉLULAS T CD4+ EFETORAS 
• Existe, ainda, um quarto 
grupo de células T CD4+ 
efetoras: as células T 
foliculares. Elas são 
importantes na geração de 
anticorpos. 
• As células T reguladoras 
não são células efetoras, mas 
controlam reações 
autoimunes e antígenos 
estranhos. 
 
 
2.1- As propriedades dos subgrupos TH1, TH2, TH17 
• As células T CD4+ possuem diferentes perfis para responder à diferentes invasores e doenças 
imunológicas. 
• As características que definem os subgrupos diferenciados das células efetoras são as citocinas que 
produzem, os fatores de transcrição que elas expressam e as alterações epigenéticas nos loci genéticos 
específicos das citocinas. 
o Citocinas (ver na imagem acima) - determinam a função efetora e sua função na célula. Elas 
também participam do desenvolvimento e expansão de seus subgrupos. 
o Cada uma das células TH1, TH2 e TH17 possui padrões distintos de migração, em grande parte, 
definidos pelos receptores de quimiocinas e moléculas de adesão que elas expressam, que os 
direcionam a migrar para os diferentes locais de infecções. 
▪ TH1: expressa os receptores de quimiocina CXCR3 e CCR5. Eles se ligam a 
quimiciocinas elaboradas por tecidos que estejam sendo infectados por microrganismos 
(geralmente, bactérias e vírus) que desenvolvam forte resposta imune inata. Também 
expressam altos níveis de E-selectina e P-selectina. 
▪ TH2: expressa os receptores de quimiocina CCR3, CCR4 e CCR8, que reconhecem 
quimiocinas liberadas por tecidos que estão sendo atacadas por helmintos ou que 
estejam cursando em uma reação alérgica. 
▪ TH17: expressa receptores CCR6. Essa quimiocina é liberada tecidos frente a algumas 
infecções bacterianas e fúngicas. 
• Observações: (1) Muitas células T CD4+ produzem várias combinações de citocinas, não sendo 
agrupadas em nenhum dos subgrupos em particular; (2) pode haver interconversão de perfis de células 
T CD4+; (3) as mesmas citocinas que esses subgrupos de células produzem podem ser produzidas por 
outras células. 
 
 
 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
 
2.2- Desenvolvimento dos subgrupos TH1, TH2, TH17 
• Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos T CD4+ 
imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas 
imunológicas e a diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação epigenética de genes 
de citocinas. 
• O processo de desenvolvimento: 
 
• Característica gerais: 
1. Todas as células TH1, TH2 e TH17 diferenciadas desenvolvem-se a partir dos linfócitos T CD4+ 
imaturos, principalmente em resposta às citocinas apresentadas na fase inicial das respostas 
imunológicas e a diferenciação envolve a ativação transcricional e a modificação epigenética de 
genes de citocinas. 
2. Estímulos além de citocinas também podem influenciar o padrão de diferenciação da célula T 
auxiliares. 
3. Os distintos perfis das citocinas de populações de células diferenciadas são controlados por 
determinados fatores de transcrição que ativam a expressão de genes de citocinas e por 
modificações da cromatina que afetam a acessibilidade aos promotores e elementos reguladores de 
genes de citocinas aos quais os fatores de transcrição se ligam. Cada subgrupo manifesta o seu 
próprio conjunto de fatores de transcrição. 
4. Cada subgrupo de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem o seu próprio 
desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outros subgrupos. 
5. Diferenciação de cada subgrupo é induzida pelos tipos de microrganismos que o subgrupo é mais 
capaz de combater. 
3.0- O SUBGRUPO TH1 
Indução: citocinas atuam nas 
células T imaturas ativadas 
para que elas ativem o síto de 
transcrição de citocinas 
características de cada 
subgrupo 
Comprometimento: A 
expressão contínua de 
determinada citocinas e a 
inativação de alguns genes faz 
com que o genes que 
codificam-nas permaneça 
inativo
Amplificação: a citocina 
produzida por um subgrupo 
induzirá outras células 
imaturas a se comprometer 
com o mesmo subgrupo e 
inibir a diferenciação em 
outros. 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
• O subgrupo TH1 é induzido por microrganismos que são ingeridos por fagócitos e os ativam, e é a 
principal população de células T efetoras na defesa do 
hospedeiro mediada por fagócitos, a reação central da 
imunidade mediada por células. 
3.1- O desenvolvimento das células TH1• Desenvolvimento de células TH1. A IL-12 produzida 
pelas células dendríticas e macrófagos em resposta aos 
microrganismos (principalmente bactérias intracelulares, 
alguns parasitos e vírus), incluindo os microrganismos 
intracelulares e IFN-γ produzidos por células NK (todos são 
parte da resposta imune inata inicial para os microrganismos) 
ativam os fatores de transcrição T-bet, STAT1 e STAT4, que 
estimulam a diferenciação de células T CD4+ T imaturas 
para o subconjunto TH1. O IFN-γ produzido pelas células TH1 
amplifica esta resposta e inibe o desenvolvimento das células 
TH2 e TH17. 
o A IL-18 e Interferons do tipo I também potencializam a 
diferenciação e comprometimento de das células T CD4+ 
com o perfil TH1. 
o A células T podem aumentar ainda mais a produção de 
citocinas pelas células dendríticas e macrófagos, em virtude 
do ligante de CD40 (CD40L) sobre as células T ativadas ao 
CD40 nas APCs e estimulam a secreção de IL-12. 
 
 
3.2- Funções das células TH1 
 
• As células TH1 secretam IFN-γ, que atua sobre os 
macrófagos para aumentar a fagocitose e morte de 
microrganismos nos fagolisossomos e em linfócitos B para 
estimular a produção de anticorpos IgG que opsonizam os 
microrganismos para a fagocitose. A ajuda para a produção 
de anticorpos pode ser fornecida não pelas células TH1 
clássicas, a maioria das quais migram dos órgãos linfoides 
para os locais de infecção e inflamação, mas pelas células T 
auxiliares foliculares (ESF) de que permanecem nos órgãos 
linfoides e produzem o IFN-γ. O papel do IFN-γ na produção 
de anticorpos está estabelecido em camundongos, mas não 
em seres humanos. As células TH1 produzem também o 
TNF, o qual ativa neutrófilos e promove a inflamação 
(reação de hipersensibilidade tardia) 
3.2-1. O interferon-γ 
• O IFN-γ é a principal citocina de ativação de macrófagos 
e possui funções críticas na imunidade contra 
microrganismos intracelulares. O IFN-γ é também chamado 
de interferon do tipo II por fazer parte dessa família de citocinas. 
• Na resposta imune inata, o interferon-γ é produzido por células NK ou em resposta a IL-12 
• Na resposta imune adaptativa, o IFN-γ é produzido em resposta a células T CD4+ TH1 e CD8+ após 
reconhecimento de antígeno ou pela aumentada IL-12 e IL-18. 
• IFN-γ l ativa os macrófagos pela via clássica para destruir os microrganismos fagocitados. Na resposta 
imune inata, o IFN-γ é produzido pelas células NK e atua sobre os macrófagos, juntamente com o 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
receptor do tipo Toll. Na imunidade adquirida, o IFN-γ é produzido pelas células TH1 e trabalha em 
conjunto com o ligante de CD40, também expresso pelas células T, para ativar os macrófagos. 
• O IFN-γ atua sobre as células B para promover a mudança para certas subclasses de IgG, notavelmente 
IgG2a ou IgG2c (em camundongos) e para inibir a mudança para os isotipos dependentes de IL-4, 
como a IgE. As IgG estimulam a fagocitose através da interação com os receptores Fcγ macrófagos. 
A principal fonte de IFN-γ são as células T foliculares que produzem as citocinas e não as células TH1 
clássicas. 
• O IFN-γ promove a diferenciação de células T CD4+ para o subgrupo TH1 e inibe o desenvolvimento 
das células TH2 e TH17, ou seja, amplifica o perfil de resposta TH1. 
• O IFN-γ estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para a amplificação 
antígeno associado a apresentação do MHC associado ao antígeno e a iniciação e amplificação das 
respostas imunológicas dependentes das células T. Estimula a produção de molécula como MHC, 
TAP, proteassoma, HLA-DM e coestimuladores B7 em APC. 
3.2-2. Outras citocinas TH1 
• Há também a produção de TNF e de várias quimiocinas. Elas contribuem para o recrutamento de 
leucócitos e inflamação aumentada. 
• Também são incríveis fontes de IL-10 que inibe células dendríticas e macrófagos, resultando na 
supressão da resposta TH1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.2-3. 
3.2-4. Ativação clássica dos macrófagos e a morte de microrganismos fagocitados mediada por TH1. 
• As células TH1 ao serem estimuladas por antígeno 
expressam CD40L e secretam IFN-γ. O CD40 nos 
macrófagos desencadeiam uma cascata de sinalização 
que culminará em uma ação sinérgica com IFN-γ. Aumentam a expressão de várias enzimas 
lisossômicas, dentre elas a oxidase de fagócito, que produz ROS; a enzima oxido nítrico induzível 
sintase (iNOS), que produz NO; e outras enzimas lisossomais. 
• A exigência das interações entre a superfície moléculas de CD40 nos macrófagos e do CD40L nas 
células T assegura que os macrófagos que estão apresentando antígenos para as células T também são 
os macrófagos que estarão em contato com as células T e, assim, ativados mais eficientemente pelas 
células T. 
• As substâncias tóxicas lisossomais produzidas por macrófagos podem entrar em contato com tecidos 
adjacentes à infecção e causar danos aos tecidos normais durante a infecção. 
• Os macrófagos ativados estão envolvidos em várias outras reações de defesa do hospedeiro. Eles 
estimulam a inflamação através da secreção de citocinas, principalmente o TNF, IL-1, e quimiocinas, 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
e dos mediadores lipídicos de curta duração, tais como as prostaglandinas, os leucotrienos e o fator de 
ativação de plaquetas. 
• Algumas lesões teciduais podem normalmente 
acompanhar as reações TH1 mediadas por células 
imunológicas contra microrganismos porque os produtos 
microbicidas liberados por macrófagos ativados e 
neutrófilos são capazes de ferir o tecido normal e não fazem 
discriminação entre os microrganismos e os tecidos do 
hospedeiro. 
4.0- O SUBGRUPO TH2 
• O subgrupo TH2 é um mediador da defesa independente 
de fagócitos, em que os eosinófilos e mastócitos possuem 
papéis centrais. 
4.1- O desenvolvimento das células TH2 
• 
• A IL-4 produzida pelas células T ativadas ou por 
mastócitos e eosinófilos, especialmente em resposta aos 
helmintos e alérgenos, ativa os fatores de transcrição 
GATA-3 e STAT6, que estimulam a diferenciação de 
células T CD4+ imaturas para o subconjunto TH2. A IL-4 
produzida pelas células TH2 amplifica essa resposta e inibe 
o desenvolvimento de células TH1 e TH17. 
o As células TH2 podem se desenvolver em resposta a 
microrganismos e antígenos que causam estimulação 
persistente ou repetida das células T sem muita inflamação 
ou a produção de citocinas pró-inflamatórias (ou seja, forte 
resposta imune inata) que direcionam as respostas TH1 e 
TH17. 
o A Il-4 sereia proveniente dos mastócitos, que a produzem 
em infecções por alguns helmintos que produzem infecções crônicas ou pela resposta gradual 
ao reconhecimento de células T imaturas. Estas produziram mais Il-4 até que a concentração 
esteja tão alta que haja comprometimento maciço das células T com TH2. 
4.2- Funções das células TH2 
• As células TH2 estimulam as reações que servem para erradicar infecções por helmintos mediadas por 
IgE, mastócitos e eosinófilos. 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
 
• As células T CD4+ que se 
diferenciam em células TH2 
segregam IL-4, IL-5 e IL-13. A IL-4 
(e a IL-13) atua nas células B para 
estimular a produção de anticorpos 
que se ligam aos mastócitos, tais 
como a IgE. O auxílio na produção 
de anticorpos pode ser fornecido por 
células TFH que produzem citocinas 
TH2 e residem em órgãos linfoides e 
não por células TH2 clássicas. A IL-4 
é também uma citocina de 
crescimento autócrino e 
diferenciação para células TH2. A IL-
5 ativa os eosinófilos, uma resposta 
importante para a defesa contra 
infecções por helmintos. A IL-4 e a 
IL-13 estão envolvidas na imunidade 
nas barreiras das mucosas, induzem 
uma via alternativade ativação dos 
macrófagos e inibem a ativação 
clássica dos macrófagos mediada por 
TH1. 
 
o IgE é também o principal mediador das reações de hipersensibilidade imediata (alérgicas), e a 
produção de IL-4 é importante para o desenvolvimento das alergias 
o IL-4 é produzida, principalmente, por linfócitos T CD4+ com perfil TH2 e mastócitos ativados. 
o A IL-13 é produzida por células T do subgrupo TH2, basófilos, eosinófilos, e as células NKT. 
o A ativação alternativa de macrófagos auxilia na reparação e fibrose de tecidos. 
o A IL-5 é uma ativadora de eosinófilos e serve como o principal elo entre a ativação de células 
T e a inflamação eosinofílica. Ela é ativada por TH2 e mastócitos ativados. 
o As principais ações de IL-5 são a ativação dos eosinófilos maduros e a estimulação do 
crescimento e diferenciação dos eosinófilos. Os eosinófilos ativados são capazes de destruir os 
helmintos. Os eosinófilos expressam receptores Fc específicos para IgE e alguns anticorpos 
IgG e são, assim, capazes de se ligar aos microrganismos, tais como helmintos, que são 
opsonizados por estes anticorpos. A IL-5 também estimula a produção dos anticorpos IgA. 
4.2-1. Papéis das células TH2 na defesa do hospedeiro 
• IgE específicos opsonizam helmintos e promovem a ligação de eosinófilos. A IL-5 ativa os eosinófilos 
e estas células liberam seus grânulos (incluindo a proteína básica) para destruir os tegumentos difíceis 
dos helmintos. 
• A ativação dos mastócitos. Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade que são 
responsáveis por se ligar com IgE. Quando se ligam, ocorre a desgranulação. O conteúdo dos grânulos 
dos mastócitos é basicamente aminas vasoativas. Mastócitos também secretam quimiocinas, TNF e 
mediadores lipídicos que promovem a inflamação local para auxiliar na destruição de parasitas. 
• Imunidade de barreira: as citocinas produzidas pelo subgrupo TH2 é essencial para essa imunidade. Ou 
seja, há um aumento na produção de muco e no peristaltismo intestinal. 
• Via de ativação alternativa de macrófagos. 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
• Alternativamente os macrófagos 
ativados podem servir para iniciar o 
reparo após diversos tipos de lesões de 
tecidos. Esses macrófagos, bem como as 
células TH2 próprias, induzem a 
formação de cicatrizes e fibrose através 
da secreção de fatores de crescimento que 
estimulam a proliferação de fibroblastos 
(o fator de crescimento derivado de 
plaquetas), a síntese de colágeno (IL-13, 
fator de crescimento transformante β 
[TGF-β]), e a formação de novos vasos 
sanguíneos ou angiogênese (fator de 
crescimento de fibroblastos). As citocinas 
TH2 também suprimem a ativação dos 
macrófagos clássicos e interferem na 
proteção imunológica mediada pelas 
respostas TH1 a infecções intracelulares. 
A supressão da ativação clássica dos 
macrófagos ocorre, em parte, porque a 
IL-4 estimula a produção de citocinas, tais como IL-10 e TGF-β por macrófagos alternativamente 
ativados que inibem o desenvolvimento e função de TH1. 
5.0- O SUBGRUPO TH17 
• O subgrupo TH17 está principalmente envolvido no 
recrutamento de leucócitos e na indução da inflamação. 
5.1- O desenvolvimento das células TH17 
• A IL-1 e a IL-6 produzidas pelas APCs e fator 
transformador de crescimento -β (TGF-β) produzidos por várias 
células ativam os fatores de transcrição RORγt e STAT3, que 
estimulam a diferenciação de células T CD4+ imaturas para o 
subconjunto TH17. A IL-23, que também é produzida pelas APCs, 
especialmente em resposta ao ataque de fungos, estabiliza as 
células TH17. O TGF-β pode promover respostas TH17 
indiretamente por supressores de células TH1 e TH2, ambos os 
quais inibem a diferenciação TH17 (não mostrado). A IL-21 
produzida pelas células TH17 amplifica esta resposta. 
• O desenvolvimento de TH17 ocorre principalmente no 
tecido intestinal, indicando que o ambiente do tecido influencie 
na geração do subgrupo presente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
 
5.2- Funções das células TH17 
• As células TH17 combatem os 
microrganismos através do recrutamento dos 
leucócitos, principalmente neutrófilos, para os 
locais de infecção. 
• As citocinas produzidas pelas células TH17 
estimulam a produção local de quimiocinas que 
recrutam os neutrófilos e outros leucócitos, 
aumentam a produção de peptídios 
antimicrobianos (defensinas), e promovem as 
funções de barreira epiteliais. 
• IL-22. Ela é produzida por células T 
ativadas, particularmente células TH17 e por 
algumas células NK e células inatas do grupo 3 
linfoide. 
• A IL-22 é produzida nos tecidos epiteliais, 
especialmente da pele e do trato gastrintestinal, e 
serve para manter a integridade epitelial, 
principalmente através da promoção da função de 
barreira do epitélio, estimulando as reações de 
reparação e pela indução da produção de peptídios 
antimicrobianos. A IL-22 também contribui para a 
inflamação através da liberação epitelial de 
quimiocinas. 
• A IL-21 é produzida por células T CD4+ 
ativadas, incluindo as células TH17 e as células T 
auxiliares foliculares. Ela atua nas respostas de 
anticorpos, em especial as que ocorrem em centros germinativos. A IL-21 também tem sido mostrada 
para promover a diferenciação de células TH17, proporcionando uma via autócrina para a amplificação 
das respostas TH17. Algumas das outras ações relatadas da IL-21 incluem o aumento da proliferação, 
diferenciação e função efetora das células T CD8+ e das células NK. 
5.2-1. Funções das células TH17 na defesa do hospedeiro. 
• A principal função efetora das células TH17 é destruir as bactérias extracelulares e os fungos, 
principalmente por indução da inflamação neutrofílica. Os neutrófilos ingerem e matam os 
microrganismos extracelulares. 
• As células TH1 e TH17 funcionam cooperativamente na eliminação de microrganismos mediada pelos 
fagócitos na imunidade celular. 
• As células TH17 contribuem para a patogênese de muitas doenças inflamatórias. A resposta TH17 foi 
associada à psoríase, doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide e a esclerose múltipla. 
6.0- FUNÇÕES DOS OUTROS SUBTIPOS DE CÉLULAS T 
• As células T γδ e as células NKT são células T que expressam uma diversidade limitada de 
receptores e reconhecem vários antígenos sem um requisito para a apresentação associada ao 
MHC. Estas células produzem citocinas e, provavelmente, contribuem para a defesa do 
hospedeiro e doenças inflamatórias.