DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD8+ EFETORAS

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THIAGO PRATA- UFS- 2017.1 
CAPÍTULO 11- DIFERENCIAÇÃO E FUNÇÕES DAS CÉLULAS T CD8+ EFETORAS 
1.0- DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS T CD8+ EM LINFÓCITOS T CITOTÓXICOS 
• Indução da resposta: as células T CD8 + reconhecem os peptídios derivados de antígenos proteicos 
que são apresentados por células dendríticas em órgãos linfoides periféricos. Os linfócitos T são 
estimulados a proliferar e diferenciar-se em CTLs (e células de memória), que entram na circulação. 
Migração de células T efetoras e outros leucócitos para o local do antígeno: as células T efetoras 
migram para locais teciduais infectados, de crescimento tumoral ou de rejeição de enxerto. Funções 
efetoras de células T: CTLs CD8+ reconhecem o antígeno nos tecidos e respondem matando as células 
nas quais o antígeno é produzido. 
• A diferenciação das células T CD8+ em CTLs efetores envolve aquisição da maquinaria para matar as 
células-alvo. 
o Lisossomos com grânulos (contendo, dentre outras moléculas, perforina e granzima) para matar 
outras células. 
o Secreção de citocinas, como o IFN-γ, que tem por função ativação de macrófagos. 
1.1- Natureza dos antígenos e das células apresentadoras de antígenos para a ativação dos linfócitos 
T CD8+ 
• A ativação de células T CD8+ imaturas, como a de todas as células T imaturas, é mais bem iniciada 
pelos antígenos apresentados por células dendríticas. 
o Lembrar que a apresentação de antígeno com MHC da classe I exige que o antígeno seja 
previamente desintegrado no proteassoma, para ser transportado para o RE pelo transportador 
TAP e, em seguida, ser apresentado. 
o Algumas células dendríticas são especializadas em ingerir células infectadas por vírus, células 
tumorais e proteínas produzidas por essas células. Essas células são eficientes na apresentação 
cruzada. Elas são caracterizadas pela presença de CD141 ( BDCA-3) na membrana celular ou 
células dendríticas plasmocitoides que metabolizam o antígeno de vírus presentes no sangue e 
o apresenta para as células T CD8+ imaturas no baço. 
1.2- Papel das células T auxiliares 
• As células T CD4+ podem enviar sinais secundários para a ativação das células T CD8+. 
• As células T CD4+ auxiliares podem ser necessárias para respostas de células T CD8+ frente a 
infecções virais latentes, transplantes de órgãos e tumores, os quais tendem a provocar reações 
relativamente fracas da imunidade inata. 
• Como isso ocorre: 
o Células T auxiliares ativadas expressam o ligante CD40 (CD40L), o qual pode ligar-se a CD40 
nas células dendríticas carregadas com antígenos. Esta interação ativa as APCs para torná-las 
mais eficientes para estimular a diferenciação de células T CD8+, em parte, induzindo a 
expressão dos coestimuladores. Este processo tem sido denominado licenciamento das APCs. 
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1.3- Papel das citocinas 
• As citocinas induzem diferenciação e mantêm as células efetoras e as de memória vivas. 
o IL-2- induz a diferenciação e mantém as células efetoras e as de memória vivas. 
o IL-12 e interferon do tipo I também estimulam a diferenciação das células T CD8+ imaturas 
em CTLs efetores. Essas citocinas são produzidas frente a infecções virais e bacterianas em 
que há ativação da resposta imune inata. Com isso, as células dendríticas são ativadas e 
secretam esses citocinas. Lembrar que essas citocinas também ativam células T CD4+ com 
perfil TH1. 
o IL-15- sobrevivência das células T CD8+ de memória. É produzida por várias células, dentre 
elas as células dendríticas. 
o IL-21- produzida por células T CD4+. É responsável pela indução das células T CD8+ de 
memória na prevenção da exaustão das células T CD8+. 
1.4- Inibição das respostas por células T CD8+: o conceito de exaustão das células T 
• A resposta efetora se desenvolve, 
mas está ativamente suprimida. 
• Em infecções agudas, as células T 
CD8+ diferenciam-se em CTLs que 
eliminam as células infectadas. Em 
situações de exposição persistente ou 
crônica a antígenos (virais ou 
tumorais), a resposta das células T 
CD8+ é suprimida pela expressão e 
acoplamento de PD-1 e outros 
receptores inibitórios. 
• O mecanismo de exaustão pode estar 
ligado à cronicidade de várias doenças. 
• Ela pode ter evoluído para preservar 
o tecido de danos prolongados. 
2.0- FUNÇÕES EFETORAS 
DOS LINFÓCITOS T CD8+ 
CITOTÓXICOS 
• Resumidamente, há um mecanismo 
efetor: matar a célula infectada. 
• Além deste, as CTLs secretam IFN-
γ, que resulta na ativação pela via 
clássica de macrófagos na defesa do hospedeiro e em reações de hipersensibilidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2.1- Mecanismos de citotoxicidade mediada por 
CTLs 
• O mecanismo efetor das células T evolve o 
reconhecimento específico da célula-alvo>>> formação 
de uma sinapse imunológica, que não permite que as 
moléculas que executarão a morte da célula-alvo se 
difundam>>>> Golpe letal, em que as moléculas que 
executarão a célula-alvo são liberadas na sinapse 
imunológica. 
• Um CTL reconhece a célula-alvo que expressa o 
antígeno, sendo posteriormente ativado. A ativação 
resulta na liberação de conteúdo granular do CTL na 
célula-alvo por meio da área de contato (sinapse 
imunológica). O conteúdo dos grânulos é letal para a 
célula-alvo. O CTL pode desacoplar e matar outras 
células-alvo. A formação de conjugados entre um CTL e 
o seu alvo e a ativação do CTL também requerem 
interações entre moléculas acessórias (LFA-1, CD8) 
expressas no CTL e seus ligantes específicos (ICAM-1 e 
MHC de classe I, respectivamente) expressos na célula-
alvo 
2.1-1. Reconhecimento de antígenos e ativação de CTLs 
• O que a células-alvo produz para ser reconhecida pelo linfócito B? MHC da classe I complexado com 
um peptídeo. Este será reconhecido por TCR e molécula correceptora CD8. Ta,bém é preciso expressar 
a molécula de adesão intercelular (ICAM I). Este se liga a LFA-1 e promove a firme adesão celular 
entre a célula T e a célula infectada. 
• A interação desencadeia uma série de sinais bioquímicos que ativam CTLs. 
• Citocinas e coestimuladores de células dendríticas não são requeridos para desencadear uma resposta 
imunológica EFETORA, ou seja, a morte de uma célula. 
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• As células T CD8+ também expressam receptores de imunoglobulina assassina (KIR), assim como as 
células NK. Esses receptores são responsáveis por se ligar a MHC da classe I sem especificação de 
uma MHC-peptídeo. Os KIRs 
emitem sinais inibitórios para 
CTLs para que elas não matem 
células normais. 
• Outro receptor produzido é 
o NKG2D. Ele reconhece 
moléculas semelhantes ao MHC da 
classe I que são expressos por 
células infectadas ou 
transformadas. Ele, em conjunto 
com o TCR, aumenta a atividade de 
morte. 
2.1-2. Morte das células-alvo por 
CTLs 
• Dentro de alguns minutos, 
após o receptor de antígenos de 
CTL reconhecer seu antígeno em 
uma célula-alvo, o CTL fornece 
proteínas granulosas que 
conduzem à morte apoptótica da 
célula-alvo. 
o A morte da célula-alvo ocorre após o desacoplamento com células T e ocorre após 2h-6h do 
golpe letal. 
o A morte da célula-alvo é por apoptose. 
o O centro organizador dos microtúbulos do CTL se move para a área do citoplasma perto da 
área de contato com a célula-alvo. Os grânulos citoplasmáticos do CTL são transportados ao 
longo dos microtúbulos e tornam-se concentrados na região da sinapse, e os grânulos da 
membrana fundem-se com a membrana plasmática no domínio secretor. A fusão de membrana 
resulta na exocitose de conteúdo granuloso dos CTLs para o espaço confinado dentro do anel 
sináptico, entre as membranasplasmáticas da célula-alvo e do CTL. 
• As principais proteínas que induzem a morte das células-alvo por células TCD8+ e células NK são 
granzimas (ativadoras de caspase) e perforinas. -VER FIGURA PARA MECANISMOS! 
• Mecanismo do Fas-FasL(independente de grânulos) 
o As células T CD8+ expressam FasL após a ativação. Este se liga aos receptores da morte Fas, 
que é expresso em muitos tipos celulares. Isso resulta em morte celular por ativação de 
caspases. 
• Após o golpe letal, o CTL desacopla da sua célula-alvo, o que geralmente ocorre mesmo antes de a 
célula-alvo morrer. CTLs em si não sofrem danos durante a morte da célula-alvo, o que se atribui ao 
fato de que o processo de exocitose dirigida por grânulos durante a morte mediada por CTLs, 
preferencialmente, entrega os conteúdos granulosos para a célula-alvo longe do CTL. Além disso, os 
grânulos de CTL contêm uma enzima proteolítica denominada catepsina B, que é exposta à superfície 
do CTL na exocitose granular, onde ela degrada as moléculas de perforina errantes que vêm para a 
vizinhança da membrana do CTL. 
2.2- Produção de citocinas pelas células T CD8+ Efetoras 
• As células T CD8+ também secretam IFN-γ e, portanto, podem participar na defesa contra micróbios 
fagocitados e em reações de DTH (reações inflamatórias induzidas por citocinas). 
3.0- FUNÇÕES DOS CTLs CD8+ NA DEFESA DO HOSPEDEIRO 
• Em infecções por micróbios intracelulares, a atividade citolítica dos CTLs é importante para a 
erradicação do reservatório de infecção. 
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o A maioria dos vírus vive em células sem a aparelhagem (fagossomo/lisossomo) para a 
destruição de microrganismos, ou seja, é preciso matar essa célula. 
o Mesmo em fagócitos, vírus e bactérias conseguem driblar os mecanismos de defesa, instalando-
se, por exemplo, no citoplasma. Um local em que os mecanismos microbicidas são ineficientes. 
o As caspases ativam vias em que se aumenta a transcrição de endonucleases que degradam todo 
o DNA próprio e o DNA viral e bacteriano, evitando novas infecções. 
• Destruição de células infectadas por CTLs é uma causa de lesão tecidual em algumas doenças 
infecciosas. 
• CTLs são importantes mediadores da imunidade contra tumores e na rejeição de transplantes de órgãos.