esplenomegalia e anemias

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ABORDAGEM AO PACIENTE COM LINFADENOPATIA E ESPLENOMEGALIA 
Pg. 1266- Cap 171- Cecil 
Fisiologia e Anatomia 
Os linfonodos estão difusamente distribuídos no corpo, ao longo do curso dos vasos linfáticos, estrategicamente localizados de modo a permitir a filtragem da linfa e a neutralização de microorganismos e proteínas anormais. A linfa entra no nódulo pelos vasos linfáticos aferentes que terminam no seio subcapsular. O fluido então atravessa o nódulo, para sair por um único vaso linfático eferente. Sendo então que a linfa e o seu conteúdo ficam expostos as células imunes ativas ao longo do linfonodo. Os linfonodos são formados predominantemente por macrófagos, céls dendríticas, linf B e linf T.Os linf B estão localizados principalmente nos folículos e nas áreas perifoliculares, e os linf T,nas áreas interfoliculares ou paracorticais do linfonodo. Essas células juntas, são responsáveis pelo processamento do antígeno, apresentação do antígeno, reconhecimento do antígeno e a ploriferação dos linf B efetores e dos linf T como parte da resposta imune normal a microorganismos ou proteínas heterólogas. 
Como a resposta imune normal leva à proliferação e expansão de um ou mais componentes celulares dos linfonodos, ela também muitas vezesleva a um aumento significativo do linfonodo. Em crianças pequenas, que são muito expostas a novos antígenos, o normal e esperado é que se encontre linfadenopatia palpável . O anormal seria a ausência de linfadenopatia palpável. Já em adultos, os linfonodos maiores que 1 a 2 cm são considerados anormais.Entretanto, linfonodos entre 1 a 2 cm na virilha são suficientemente freqüentes para serem considerados normais. 
Os linfonodos aumentados muitas vezes reflete o local da invasão. A linfadenopatia e a ploriferação imune generalizada podem ocorrer com um distúrbio sistêmico do sistema imune, com uma infecção disseminada ou com uma neoplasia disseminada.As neoplasias do sistema linfóide podem ser manifestadas como linfadenopatia localizada ou disseminada. 
Diagnostico Diferencial 
·	Infecção Bacteriana (todas as bactérias piogênicas, doença da arranhadura do gato, sífilis,tularemia),
·	Micobacteriana (tuberculose, hanseníase),
·	Fúngica (histoplasmose, coccidioidomicose)
·	Clamídias (linfogranuloma venéreo)
·	Parasitárias (toxoplasmose, tripanossomíase,filariose)
·	Viral (Epstein-Barr,citomegalovírus,rubéola,Hepatite,HIV)Distúrbios benignos do Sist Imune (AR,LES,Doença do Soro,,reações a drogas como fenitoína,doença de Castleman, histiose das células de Langerhans
·	Distúrbios malignos do Sist. Imune (Leucemia linfóide e mieloide agudam linfoma não Hodkin,Doença de Hodkin,linfoma de cels T angiomunoblástico,macroglobulinemia de Waldenstrom
·	Outras neoplasias (Ca mama, pulmão,melanoma,Ca cabeça e pescoço,tumores malignos gastrointestinais,tumores de células germinativas,sarcoma de Kaposi)
·	Doenças de depósito, Endócrinopatias..
Todas as células do sistema imune podem tornar-se malignas. Várias dessas neoplasias normalmente se manifestam como linfadenopatia, e podem ser vistas em todas elas.Linfadenopatia como manifestação inicial é regra para a doença de Hodgkin e para o linfoma não Hodgkin,sendo comum na macroglobunemia de Waldenstrom e na leucemia linfocítica de células B, mas é vista ocasionalmente nas leucemias mieloides e é rara no linfoma múltiplo. 
As neoplasias de todos os sistemas do organismo podem causar metástases nos linfonodos e lifadenopatia, que normalmente é vista na área de drenagem do tumor primário,por exemplo, nos linfonodos axilares em pacientes com câncer de mama, linfonodos broncopulmonares e mediastinais em pacientes com câncer de pulmçao e linfonodos cervicais em pacientes com cânceres de cabeça e pescoço. 
Causas mais freqüentes de Linfadenopatia em adultos nos EUA: Neoplasias dos sistema imune (leucemias, linfomas ) e Carcinoma ou sarcoma metastáticos. 
Métodos de avaliação: Exame físico, Imagem (Radiografia torácica, Ultrassonografia,TC,RM,Tomografia por emissão de pósitrons (PET),Amostragem (aspiração por agulha,Biópsia por agulha tipo core, Biópsia excisional).
v	Em geral,linfonodos muito grandes ou muito firmas na presença de sintomas sistêmicos , como febre inexplicada,sudorese ou perda de peso,devem levar a uma biópsia de linfonodos. 
ESPLENOMEGALIA 
Definição: O Baço é o maior órgão linfático do corpo e as vezes sua abordagem clínica é feita como se fosse um linfonodo muito grande. Embora também participe da resposta imune primária à invasão de microorganismos e proteínas heterólogas, o baço possui muitas outras funções como filtro para o sangue e é responsável por remover do sangue as hemácias senescentes , assim como as células do sangue e outras células cobertas por imunoglobulinas. O sangue entra no baço, é filtrado pelos cordões esplênicos e é exposto a células imonulogicamente ativas no baço. 
A polpa vermelha esplênica ocupa mais da metade do volume do baço e está no local onde as células vermelhas senescentes são identificadas e destruídas, fragmentos dessas hemácias são removidos por meio de um processo conhecido como pitting. A polpa branca contem macrófagos, linfócitos B,T,participa do reconhecimento de microorganismos e proteínas heterologas de função esplênica e está envolvida na resposta imune primária. 
Causas de Esplenomegalia:
·	Bacteriana(endocardite, brucelose,sífilis,abcesso piogênico)
·	Micobacteriana(TB)
·	Fúngicas(histoplasmose,toxoplasmose),
·	Parasitárias(malária,leishmaniose)
·	Riquétsia(febre maculosa das montanhas rochosas)
·	Virais (Epstein Barr,citalomegalovirus, HIV, Hepatite) Distúrbios benignos do Sist Imune (AR,LES,Doença do Soro,reações a drogas como fenitoína,doença de Castleman, histiose das células de Langerhans
·	Distúrbios malignos do Sist. Imune (Leucemia linfóide e mieloide agudam linfoma não Hodkin,Doença de Hodkin,linfoma de cels T angiomunoblástico,macroglobulinemia de Waldenstrom
·	Outras neoplasias (melanoma,sarcoma)
·	Esplenomegalia congestiva (hipertensão portal secundária À doença hepática ,trombose esplênica ou da veia porta)
·	Distúrbios hematológicos (anemia hemolítica autoimune,esferocitose hereditária, talassemia major,hemonogluninopatias, eliptocitose,hematopoese extrameduar)
·	Doenças de deposito, endocrinopatias. 
Sintomas B
Os sintomas B referem-se a sintomas sistémicos de febre, suores noturnos e perda ponderal que pode estar associado quer a linfoma de Hodgkin quer a linfoma não-Hodgkin A presença ou ausência de sintomas B tem significado prognóstico e é refletida no estadiamento destes linfomas.
Descrição e nomenclatura
Os sintomas B são assim chamados porque o estadiamento de linfomas inclui quer um número (I-IV) quer uma letra (A ou B). "A" indica a ausência de sintomas sistémicos, enquanto o "B" indica a sua presença.
Os sintomas B incluem:
Febre superior a 38° C. A febre de Pel-Ebstein, a febre intermitente clássicamente associada à doença de Hodgkin, ocorre em intervalos variáveis ​​de dias ou semanas e dura 1-2 semanas antes de resolver. No entanto, a febre associada a linfoma pode acompanhar teoricamente qualquer padrão. Suores, especialmente à noite. Perda de peso involuntária >10% do peso corporal normal ao longo de um período de seis meses ou menos.
Importância prognóstica
A presença de sintomas B é um marcador de doença mais avançada, com envolvimento sistémico, ao invés de meramente local. Os sintomas B são um fator prognóstico negativo claro no linfoma de Hodgkin.[1] A relevância dos sintomas B no linfoma não-Hodgkin é menos claro, apesar de neste também os sintomas B tenderem a estar associados com doença mais generalizada ou de um grau histológico superior.[
A importância relativa de determinados sintomas B
Tem sido sugerido que, no linfoma de Hodgkin, a febre e a perda de peso são mais decisivas para o prognóstico de os suores noturnos. Numa série de pacientes com estágios iniciais da doença de Hodgkin, a presença ou ausência de sudorese noturna não teve impacto sobre as taxas de cura ou sobrevida. No entanto, a febree perda de peso tiveram um impacto negativo pronunciado sobre as taxas de cura e de sobrevivência, independentemente da modalidade de tratamento.[3]
"Sintomas B" noutras doenças
Sintomas sistémicos similares podem ser encontradas em estados não-cancerosas, como a tuberculose e várias doenças reumatológicas ou condições inflamatórias. Nessas situações, o termo "sintomas B" é às vezes aplicado coloquialmente para se referir a tais sintomas sistémicos ou constitucionais. No entanto, em um sentido mais estrito, o termo "sintomas B" é restrito ao estadiamento de linfomas.
Citomagelovírus
O Citomegalovírus (CMV) é um β-herpesvírus humano ubíquo e de alta prevalência em todo o mundo. A transmissão ocorre através do contato com fluidos biológicos, como: saliva, sêmen, secreção vaginal, urina e leite materno, bem como por via transplacentária, transfusão sanguínea ou transplante de órgãos. A maioria dos indivíduos infectados pelo CMV permanece assintomática, entretanto, alguns pacientes, principalmente os imunossuprimidos, podem desenvolver infecção com sinais clínicos graves, a exemplo dos transplantados, HIV positivos, recém-nascidos ou leucêmicos. 
Aspectos Clínicos
 A infecção por CMV causa diferentes conseqüências a depender das características do indivíduo infectado. Em pacientes imunocompetentes, a infecção primária, na grande maioria das vezes, é assintomática. Entretanto, em alguns casos é possível observar sintomas clínicos, a exemplo da Síndrome semelhante à mononucleose, que consiste em febre aguda com acentuada linfocitose e atipia linfocitária em 10% das células. Outros sinais clínicos observados em associação com esta síndrome incluem: febre, tosse, epigastralgia, cefaléia, indisposição e, mais raramente, esplenomegalia, adenopatia, exantema inespecífico, anemia e desordens gastrintestinais e nervosas1,18,43 . Os sintomas, acima descritos, podem ser observados também em indivíduos imunocompetentes durante a reativação ou reinfecção por outra cepa do CMV18. Em casos raros, se estas apresentações clínicas não forem tratadas de forma rápida e adequada, podem levar o paciente ao óbito14,43 . 51 Rev.Saúde.Com 2011; 7(1): 44-57. Citomegalovírus: uma revisão bibliográfica A infecção por CMV pode causar doença grave com morbidade e mortalidade significativas em indivíduos imunocomprometidos e soronegativos para CMV, tais como os recém-nascidos de baixo peso, alguns pacientes oncológicos, HIV positivos, pacientes com anemia falciforme, talassemia, leucemia mielóide crônica e também em receptores de transplantes1,2. A gravidade da infecção clínica correlaciona-se com a intensidade da imunosupressão celular e com o status sorológico para CMV do indivíduo infectado28 . O CMV é considerado o vírus mais comumente transmitido através do útero. Aproximadamente 10% das crianças com infecção congênita são sintomáticas ao nascimento. As manifestações clínicas mais comumente observadas após uma infecção congênita são: retardo mental, prematuridade, hepato-esplenomegalia, hepatite ictérica, pneumonite intersticial, microcefalia, calcificações intracranianas, coriorretinite e deficiência de acuidade visual e auditiva13,24,43 . Estas manifestações clínicas podem não ser observadas no neonato logo após o parto, já que algumas só se desenvolvem meses ou anos após o nascimento. Estudos apontam que a perda da acuidade auditiva acontece em 40-60% dos neonatos sintomáticos e em 7-15% dos assintomáticos ao nascimento44. Entre os 10-15% de neonatos, que apresentam sintomas graves logo após o nascimento, estima-se que 20-30% cursem com evolução letal24 . Pacientes HIV positivos apresentam alta incidência de conseqüências clínicas após uma infecção ativa por CMV, dentre elas, destacam-se a retinite, exantemas inespecíficos, lesões ulcerativas, colites, meningoencefalite, miolopatia e pneumonia intersticial1,2. Estas manifestações são inversamente proporcionais à contagem de células CD4 do indivíduo 1,2. A droga mais utilizada para o tratamento da infecção por CMV é o ganciclovir. Entretanto, em indivíduos com AIDS, principalmente com contagem de CD4 menor que 50/mm3 , a utilização deste medicamento tem sido questionada, devido à sua toxicidade e ao fato de que a própria terapia anti-retroviral potente (HAART, em inglês) age satisfatoriamente de maneira profilática contra o CMV1,2 . O CMV pode causar infecção grave em pacientes transplantados20,29,30 . Os sintomas mais comumente observados são: hepatite, trombocitopenia, complicações cardíacas, rejeição aguda ou crônica ao órgão transplantado, anemia hemolítica e pneumonia, com evolução potencialmente letal, apesar da terapia antiviral utilizada20,45. A gravidade da infecção correlaciona-se com o grau de imunossupressão do paciente, bem como do status sorológico deste e do doador do órgão1,29,30. O transplante entre doador (+) e receptor (-) para CMV é a combinação que apresenta as conseqüências mais graves para o receptor do órgão, uma vez que ele pode desenvolver a infecção primária após o transplante. Observa-se que 50-70% dos pacientes, com infecção primária pós-transplante, apresentam manifestações clínicas que variam de intensidade, podendo até serem letais.
CLASSIFICAÇÃO DAS ANEMIAS
Morfológica
Baseia-se nos dados fornecidos pelos índices hematimétrico e não dá ideia da causa da anemia, mas do aspecto morfológico das hemácias. A partir disso, temos:
I. Anemia hipocrômica microcítica - VCM, HCM e CHCM diminuídos
·	Anemia por deficiência de ferro ou
Anemia por alterações no metabolismo do ferro (anemia sideroblástica)
·	Alterações na síntese de hemoglobina: talassemias
·	Anemia de doença crônica
II. Anemia normocítica normocrômica - VCM, HCM e CHCM normais 
·	Anemia por diminuição de produção: anemia aplástica
·	Anemia de doença crônica
·	Anemia secundária à insuficiência renal crônica
·	Anemias hemolíticas
III. Anemia normocrômica macrocítica - VCM aumentado, HCM e CHCM normais
·	Anemias megaloblásticas (deficiência de folato e/ou vitamina B12)
·	Anemia secundária à doença hepática
·	Anemia secundária ao hipotiroidismo
·	Anemias hemolíticas 
Fisiopatológica
Esta classificação considera o mecanismo pelo qual as anemias ocorrem, a saber:
I.	Anemias por falta de produção - hipoproliferação
II.	Anemias por sobrevida diminuída dos eritrócitos
III.	Anemias por perdas sanguíneas - hemorragia 
I. Anemias por falta de produção - hipoproliferação 
Corresponde à maioria dos casos de anemia. A hipoproliferação reflete insuficiência medular absoluta ou relativa e podem resultar de defeitos na produção medular, distúrbios na multiplicação celular ou distúrbios da hemoglobinização. Nestas situações existe uma diminuição na produção de células vermelhas com contagem de reticulócitos normal ou diminuída.
A) Defeitos na produção medular
Na presença de insuficiência renal crônica, com a redução da síntese de eritropoetina, a medula óssea não é adequadamente estimulada a produzir eritrócitos gerando um quadro de anemia.
A necessidade tecidual reduzida de O2 em consequência a doenças metabólicas, como o hipotiroidismo, pode ocasionar, também, diminuição de ertitropoetina. Outras condições que cursam com deficiência de eritropoetina e apresentam anemia normocítica e normocrômica são diabetes mellitus e mieloma múltiplo. 
O comprometimento na diferenciação celular a partir das células progenitoras pluripotentes (stem-cell) gera prejuízo para a produção de todas as linhagens celulares, ocasionando o aparecimento de anemia, manifestações hemorrágicas e tendência a infecções. Este quadro pode ser em consequência a ações de substâncias variadas, como tóxicos, drogas, doenças imunológicas ou metabólicas, irradiações, medicamentos ou neoplasias. A anemia é do tipo normo/normo com reticulócitos normais ou reduzidos, leucopenia e plaquetopenia. No exame da medula óssea há hipocelularidade com aplasia ou hipoplasia mieloide, predomínio de tecido gorduroso dando o aspecto amarelado à medula, além da presença de linfócitos e plasmócitos o que caracteriza o quadrode anemia aplástica.
A produção medular alterada pode dever-se à infiltração ou substituição do tecido normal por células neoplásicas mieloides nas leucemias agudas ou crônicas, mieloma múltiplo ou metástases carcinomatosas.
Quanto ao tratamento, as transfusões sanguíneas devem ser indicadas de maneira cuidadosa, de acordo com a sintomatologia apresentada pelo paciente. Em geral, pacientes sem doenças cardiorrespiratórias suportam níveis de Hb acima de 8,0g/dl. É particularmente útil a reposição de eritropoetina e, muitas vezes, associada à reposição de ferro. Nos casos em que há insuficiência renal crônica a dose habitual de eritropoetina recombinante intravenosa é de 50 a 150 U/kg, administrados três vezes por semana. Nos casos de câncer, a não resposta à primeira tentativa de tratamento, a dose de eritropoetina pode chegar a 300 U/kg três vezes por semana.
B) Distúrbios na multiplicação celular
Os distúrbios de maturação podem ocorrer em duas condições: associados à macrocitose e desenvolvimento medular anormal e defeitos de maturação citoplasmática associados à microcitose por problemas na síntese de Hb (este último será abordado a seguir).
No processo de diferenciação celular a proliferação é intensa, assim como a atividade sintética das células primitivas até a formação dos eritroblastos.
Os defeitos de maturação nuclear resultam de deficiência de vitamina B12 ou folato, elementos essenciais à síntese de DNA. O retardo na síntese desse ácido nucleico tem como consequências a não divisão celular, mas a maturação citoplasmática é mantida dando prosseguimento à síntese de RNA, proteínas e Hb. A multiplicação celular é retardada, os níveis de eritropoetina, aumentados, há hiperplasia medular eritróide, mas com reduzido número de reticulócitos no sangue periférico refletindo a eritropoese ineficaz. O resultado final é a macrocitose muitas vezes acompanhada por hipercromia, um desequilíbrio no crescimento das células e bloqueio da divisão celular, gerando a expressão “anemia megaloblástica”. O exame do esfregaço sanguíneo revela hemácias macrocíticas (VCM > 94 fl), neutrófilos hipersegmentados, sendo este último de grande valor na diferenciação das anemias megaloblásticas de outras anemias macrocíticas. Há, ainda, transformação megaloblástica na série megacariocítica. A macrocitose precede, muitas vezes, o desenvolvimento da anemia.
As causas mais comuns de anemia megaloblástica são:
1.	Deficiência de vitamina B12 (cianocobalamina): dieta deficiente, deficiência de fator intrínseco (anemia perniciosa), gastrectomia total, má absorção seletiva de B12, doenças que afetam o íleo terminal (ileítes regionais)
2.	Deficiência de folato: dieta deficiente, aumento das necessidades (gravidez, alcoolismo, infância), má absorção, induzida por drogas (anticonvulsivantes, anticoncepcionais), cirurgias com ressecção intestinal extensa
3.	Deficiência mista (vitamina B12 e folato): doença celíaca
4.	Uso de drogas: antagonistas do folato (metotrexato, trimetropina, pirimetamida), agentes alquilantes (ciclofosfamida, sufassalazina etc.).
No quadro clínico, além dos sintomas próprios da anemia, salienta-se, na deficiência de cobalamina, as manifestações neurológicas do tipo neuropatia periférica ou mielopatia com degeneração axonal, por alteração na síntese da bainha de mielina, caracterizadas por sintomas como parestesias, distúrbios da propiocepção, irritabilidade, alterações da memória, entre outros.
Laboratorialmente, o hemograma revela anemia macrocítica, muitas vezes acompanhada por leucopenia e plaquetopenia, reticulócitos diminuídos. A dosagem de hemocisteína está elevada. Fazem-se necessárias, também, as quantificações séricas de cobalamina e ácido fólico que estarão diminuídas.
Macrocitose menos pronunciada, menor número de reticulócitos e ausência de hipersegmentação dos neutrófilos podem estar presentes nas anemias macrocíticas não megaloblásticas como consequência de doença hepática ou tiroidiana ou, ainda, nas síndromes mielodisplásicas e anemia aplástica onde outras citopenias fazem parte do quadro. Além disso, os efeitos tóxicos do álcool na medula óssea podem ser acompanhados por macrocitose na ausência de anemia.
A deficiência de folato deve ser tratada com reposição de 5 mg de ácido fólico ao dia. O ácido folínico deve ser reservado para os quadros de anemia megaloblástica induzidos por drogas antagonistas do ácido fólico.
Já o tratamento da deficiência de vitamina B12 deve ser por via intramuscular, com doses de 1.000 mg em dias alternados até a normalização da Hb. Após esse período, pode-se manter 1.000 mg intramuscular uma vez ao mês, principalmente para o tratamento da anemia perniciosa. Naqueles casos em que há manifestações neurológicas da deficiência de B12, mantém-se 5.000 mg a cada duas semanas durante os primeiros seis meses e uma vez ao mês daí em diante. 
C) Distúrbios da maturação ou hemoglobinização
A Hb representa 95% do peso da hemácia e começa a ser sintetizada quando o eritrócito está na fase de proeritroblasto, acumulando-se até a completa maturação dos eritrócitos. Para que essa síntese ocorra sem nenhum comprometimento, o ferro é o elemento essencial e, na sua ausência, o resultado é anemia com redução do suprimento de O2 aos tecidos, pois o principal papel do ferro nos mamíferos é transportar o O2 como parte da Hb. Desta forma, anemia será hipocrômica e microcítica ou ferropriva. 
As causas mais comuns de deficiência de ferro estão listadas na Tabela 3.
Os maiores estoques de ferro no organismo, além do circulante nos glóbulos vermelhos, encontram-se na forma de ferritina, hemossiderina e, também, nos macrófagos. Uma dieta balanceada oferece, diariamente, a quantidade de 10 a 15 mg de ferro, sendo que apenas 5% a 10% serão absorvidos, ou seja, 1 a 2 mg por dia. A forma absorvida mais eficiente é o presente nos grupamentos heme, 10% a 20%, e a não heme, 1% a 5% e, nestes últimos, a absorção sofre interferência de substâncias presentes nesses alimentos (taninos, fosfatos etc.).
A perda menstrual pode ter significado maior no metabolismo do ferro. Mensalmente a quantidade de perda sanguínea é de 50 ml, aproximadamente, e corresponde a 0,7 mg de ferro/dia. Para manter os estoques adequados é necessário que a mulher absorva cerca de 3 a 4 mg de ferro por dia. Se as perdas extrapolarem os limites da absorção, a mulher com metrorragia tornar-se-á deficiente em ferro sem a suplementação.
Essas necessidades de ferro, aumentadas na gravidez e lactação, podem atingir as cifras de 2 a 5 mg/dia. A dieta normal não é suficiente para suprir, fazendo-se, então, necessária a suplementação.
A absorção normal de ferro acontece na parte superior do intestino delgado e a ausência desse segmento por cirurgias gástricas ou no trato digestório, envolvendo as primeiras porções do duodeno, levará a diminuição da absorção e, consequentemente, à anemia.
Na deficiência de ferro é primordial a pesquisa de sangramento em trato digestório e em outros locais como útero (metrorragias e hirpermenorreias). As doações de sangue repetidas e, em países em desenvolvimento, a infestação por parasitas intestinais como Necator americanus e Ancylostoma duodenale, também são causas de anemia ferropriva. Mas, a causa mais importante desse tipo de anemia é a perda sanguínea gastrointestinal. O uso prolongado de anti-inflamatório ou ácido acetilsalicílico pode ser causa de sangramentos, mesmo sem a documentação de lesão estrutural.
A hemoglobinúria como causa de deficiência de ferro, por perda urinária, é incomum. No quadro clínico da anemia ferropriva, além dos sinais e sintomas já relatados, podem estar presentes alterações de trofismo da pele, atrofia de papilas linguais, queilose, unhas finas e perversão do apetite ou picacismo.
Laboratorialmente, a anemia é microcítica e hipocrômica (VCM e HCM diminuídos) e a contagem de reticulócitos pode ser normal (1% a 2%) ou apresentar reticulocitose relativa discreta. Há anisocitose, poiquilocitose e plaquetas em número aumentado. As dosagens de ferrosérico e ferritina estão diminuídas e TIBC e RDW aumentados. Na medula óssea é encontrada hiperplasia de eritroblastos com redução nos grumos de ferro (sideroblastos). 
A reposição de sulfato ferroso é recomendada na dose de 300 mg/dia de ferro elementar, o que corresponde a três ou quatro comprimidos divididos em duas a três tomadas, preferencialmente, uma hora antes das refeições. É sabido que 25 mg de sulfato ferroso contêm 5 mg de ferro elementar, mas 330 mg de hidróxido de ferro corresponde a 100 mg de ferro elementar. A resposta ao tratamento é considerada adequada quando há normalização da Hb ou Ht em dois meses e a manutenção da terapia por mais três a seis meses visa a reposição de estoques.
A terapia com ferro parenteral está indicada em três situações: má absorção com grave deficiência de ferro, perda sanguínea incontrolável e persistente e intolerância ao ferro oral, em geral por efeitos colaterais gastrointestinais intratáveis. Atenção especial deve ser dada à preparação intravenosa de ferro dextran por sua associação a reações anafiláticas graves.
As apresentações como gluconato férrico e sucarato de ferro apresentam muito menor risco de efeitos adversos. A quantidade de ferro a ser reposta pode ser calculada pela seguinte equação: 
A administração do ferro por via intravenosa deve corrigir o déficit de Hb e fornecer uma reserva de 500mg e isto pode ser feito administrando-se a dose total ou, como é mais comum, em baixas doses de 100 mg semanais de ferro elementar. A infusão deve ser feita com diluição do composto férrico em solução glicosada ou fisiológica e de forma lenta, sob constante observação, e por um período mínimo de 60 a 90 minutos. Se durante essa terapia o paciente apresentar sintomas como dor torácica, sibilos, queda de pressão arterial, a infusão deve ser suspensa.
A hemoglobinização deficiente pode estar presente, também, nas talassemias e anemias sideroblásticas. Nos indivíduos adultos normais, cerca de 97% da Hb é do tipo HbA que é uma proteína composta por dois pares de cadeias polipeptídicas a e b ligadas de forma covalente ao grupo heme.
Existem grupos de genes independentes que codificam a síntese das cadeias de Hb, sendo que os genes da cadeia globínica a estão no cromossomo 16 e os da cadeia b, no cromossomo 11. A síntese desses dois tipos de cadeias é equilibrada e em quantidades equivalentes, na proporção de 1:1.
As talassemias são doenças hereditárias caracterizadas por deficiência seletiva da síntese de uma ou mais cadeias de globinas, acarretando desequilíbrio entre a síntese de cadeias a e não-a e, consequentemente, a redução na Hb (anemia hipocrômica e microcítica) e acúmulo da cadeia cuja síntese é preservada levando, esta última, à formação de agregados que se depositam nos eritrócitos, lesando a membrana celular com destruição precoce (eritropoese ineficaz) e hemólise. Assim, a redução na síntese das cadeias a ou b são chamadas genericamente de a ou b-talassemia, respectivamente.
O quadro clínico é caracterizado por anemia hemolítica crônica de gravidade variada, sendo que a homozigose para a mutação do gene da cadeia b é denominada talassemia maior, na qual não há produção de cadeia b e, portanto, não há síntese de HbA, elevação da HbA2 (até 10%) e HbF (hemoglobina fetal). Na evolução, após alguns meses do nascimento, a criança apresenta palidez cutânea, esplenomegalia e anemia hemolítica grave com índices de Hb ao redor de 3-5 mg/dl. Há aumento nos níveis de eritropoetina e tecido eritropoético extramedular resultando em deformidades ósseas, principalmente em face e crânio. Há dependência de transfusões sanguíneas com consequente hemossiderose.
A homozigose para alguns genes da cadeia b permite a formação parcial dessa globina com presença de quantidades variadas de HbA (entre 7 e 10), quadro clínico esse da talassemia intermédia. A presença de HbA2 aumentada (até 10%), HbA e HbF são as características da eletroforese de Hb desse tipo de hemoglobinopatia. Já a talassemia minor, a heterozigose para o gene da globina b, apresenta anemia microcítica hipocrômica leve, muitas vezes confundida com anemia ferropriva.
A a-talassemia é caracterizada pela ausência de um ou mais genes que controlam a síntese da cadeia a-globínica, resultando em formas diferentes da doença. A ausência dos quatro genes, com formação da Hb de Bart, é incompatível com a vida ocasionando a morte intraútero. O traço de talassemia a-2, com deleção de um gene corresponde aos portadores silenciosos ou assintomáticos o traço da talassemia a-1, com deleção de dois genes, assemelha-se à b-talassemia minor. Quando há a dupla heterozigose para as talassemias a-1 e a-2, o quadro é mais grave apresentando a doença da HbH, onde a HbA corresponde a apenas 25% a 30% do normal. A homoglobina H forma inclusões nos eritrócitos circulantes o que gera uma anemia hemolítica moderadamente grave, mas com leve eritropoese ineficaz. A sobrevida não é dependente de transfusão. Nos casos de talassemia em que a Hb é menos que 6,6 g/dl há o risco de descompensação cardiocirculatório e necessidade de suporte transfusional programado e contínuo de hemácias fenotipadas, realizado, de preferência, em instituições capacitadas para oferecer esse tipo de transfusão. As transfusões devem ser regulares, a cada três a quatro semanas, com o objetivo de manter a Hb ³ 9,5 g/dl, no período pré-transfusão. Simultaneamente ou quando a ferritina sérica atingir as cifras de 1.000 g/ml ou mais, inicia-se o tratamento com quelante de ferro, desferoxamina, com doses entre 40 e 50 mg/kg/dia em infusão subcutânea, por bomba de infusão, durante 8 a 10 horas. Apesar de os níveis de ferritina nem sempre evidenciarem o grau de siderose cardíaca ou hepática, essa dosagem continua sendo a que melhor revela o controle da quelação. O diferiprone parece ser tão efetivo quanto à desferoxamina, administrado por via oral, mas pode apresentar efeitos tóxicos como agranulocitose, dores articulares, náuseas e vômitos. Ainda como quelante de ferro, o deferasirox, na dose de 5 a 20 mg/kg ao dia por via oral, apresenta boa tolerância e poucos efeitos adversos. A condução de pacientes talassêmicos é quase sempre feita pelo hematologista capacitado para realizar o tratamento de suporte clínico que, além das transfusões, deve estar atento a outras necessidades, como reposição hormonal, controle das manifestações cardíacas e tratamento da osteoporose.
A anemia sideroblástica congênita apresenta, também, microcitose e hipocromia pela incapacidade de incorporação do ferro para a formação do heme, com menor formação de Hb e acúmulos de ferro nas mitocôndrias que circundam o núcleo do eritroblasto, dando origem aos sideroblastos em anel.
II. Anemias por sobrevida diminuída dos eritrócitos 
A sobrevida da hemácia pode estar reduzida na circulação como consequêcia do aumento da destruição – hemólise. Nesta situação, a eritropoese está estimulada com maior produção de reticulócitos e presença de células imaturas no sangue periférico (eritoblastos). Tipicamente a anemia é nomocrômica, refletindo o número aumentado de reticulócitos.
Em condições normais as hemácias são destruídas no interior de macrófagos após a fagocitose no fígado ou no baço e na própria medula óssea. As anemias hemolíticas são, geralmente, classificadas de acordo com o defeito intrínseco da hemácia ou devido a algum fator externo (Tabela 4).
A doença hemolítica, embora marcante, está entre as formas menos comuns de anemia. Manifesta-se de diferentes maneiras, algumas vezes como episódio agudo, súbito, autolimitado, intra ou extravascular visto nos quadros de hemólise autoimune ou defeitos hereditários, como na deficiência de piruvatoquinase e de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD). Os pacientes com doença hemolítica crônica são, em geral, pouco sintomáticos e podem apresentar, além da anemia, icterícia (hiperbilirrubinemia indireta), cálculos biliares e esplenomegalia, como resultado do catabolismo aumentado da Hb, sendo também mais suscetíveis a crises aplásticas desencadeadaspor processo infeccioso.
Nos quadros agudos, dependendo da intensidade da hemólise, a queda brusca da Hb pode resultar em intensa sintomatologia, como fraqueza, tonturas, lipotimias, taquicardia e insuficiência renal aguda.
A anemia falciforme apresenta manifestações de hemólise crônica, com acentuação nos episódios de crises de falcização desencadeados por infecções, distúrbios hidroeletrolíticos, estresse, alterações climáticas, entre outros. Essa hemoglobinopatia hereditária autossômica, caracterizada pela presença de HbS, é o resultado de mutação única na posição 6, com substituição do ácido glutâmico por uma valina na cadeia b-globínica. Os eritrócitos com alta concentração de HbS, na presença de condições com baixa tensão de oxigênio ou alterações do ph, apresentam a cristalização da Hb anormal e formação de hemácias em foice, desencadeando fenômenos obstrutivos, isquemia e consequentes infartos tissulares. Essas obstruções geram crises álgicas intensas que são características da doença falciforme.
Os indivíduos heterozigotos para a HbS, traço falciforme, apresentam sintomas clínicos quando sob condições de hipóxia acentuada ou estresse intenso, como infecções graves, grandes cirurgias. A crise álgica requer cuidadosa avaliação quanto à sua etiologia e a internação pode facilitar tanto a investigação quanto o tratamento. A hidratação por via intravenosa deve ser criteriosamente monitorada, assim como a analgesia. Oxigenioterapia é sempre útil e protege a saturação arterial. A avaliação do diagnóstico etiológico quanto à presença de pneumonias ou outras infecções, embolia pulmonar e eventos vaso-oclusivos, deve ser minuciosa, pois os sintomas podem ser atípicos. As transfusões para manter o Ht>30% devem fazer parte da conduta para a melhoria do quadro álgico. Para pacientes com sintomas graves e crises frequentes pode-se cogitar a prescrição de hidroxiureia na dose de 10 a 30 mg/kg ao dia, com a finalidade de aumentar a síntese de hemoglobina fetal (HbF). Essa dose deve ser adequada para que o número de leucócitos se mantenha entre 5.000 e 8.000/mm³, pois um dos efeitos dessa medicação é a supressão dos leucócitos e plaquetas.
A deficiência de G-6-PD é a mais comum das enzimopatias hereditárias associada à hemólise. Herança ligada ao sexo em que as hemácias não conseguem produzir glutationa reduzida (GSH) em quantidade suficiente para detoxificar o peróxido de hidrogênio, ocasionando a oxidação da Hb, a meta-hemoglobina e consequente hemólise. A manifestação é a de anemia hemolítica dois a três dias após a exposição a drogas ou infecções. O quadro é autolimitado e o diagnóstico pode ser confirmado por exames que quantifiquem a atividade da enzima. O tratamento se baseia na suplementação de ácido fólico e acompanhamento constante, além de evitar fármacos ou situações que levem à crise hemolítica.
O diagnóstico diferencial entre anemia hemolítica aguda e crônica exige avaliação cuidadosa da história pregressa da doença, antecedentes familiares e quadro clínico. Exames laboratoriais complementares podem ser necessários como eletroforese de Hb e dosagens de enzimas eritrocitárias (desidrogenase láctica). Os defeitos adquiridos são mediados imunologicamente e exigem testes da antiglobulina direto e indireto, títulos das crioglobulinas para detectar a presença de anticorpos hemolíticos.
A hemólise intravascular ocorre em consequência a traumas diretos as hemácias, fixação de complemento na membrana do glóbulo vermelho ou por toxinas. A Hb é liberada no plasma em quantidade que pode exceder à capacidade de captação das proteínas transportadoras (haptoglobinas), sendo então filtrada pelos rins, originando a hemoglobinúria.
Já nos casos de hemólise extravascular, a destruição dos eritrócitos acontece no interior de macrófagos presentes no fígado, baço e medula óssea.
Normalmente a função do baço é captar e destruir as hemácias envelhecidas e defeituosas. Em situações em que há esplenomegalia pode ocorrer a destruição de hemácias normais, processo esse denominado hiperesplenismo.
A anemia hemolítica autoimune pode ser causada por autoanticorpos eritrocitários da classe IgG cuja etiologia é desconhecida. As hemácias sensibilizadas por IgG são eliminadas pelos macrófagos esplênicos, principalmente hemólise. O reflexo dessa destruição de células vermelhas é o aumento de reticulócitos no sangue periférico, além de hemácias policromáticas, macrocitose, pontilhado basófilo e esferocitose. Há que se mencionar, também, distúrbios como hemoglobinúria paroxística noturna ou linfoproliferativos, como linfomas, leucemia linfocítica crônica, macroglobulinemia de Waldenström e infecções virais podem apresentar anemia hemolítica como primeira manifestação do quadro clínico. O tratamento de suporte inclui hidratação adequada para prevenir lesão renal. As transfusões devem ser cuidadosamente indicadas para que a hemólise não venha a acentuar-se. A plasmaferese traz benefício clínico transitório podendo ser utilizada nos casos mais graves. A terapia inicial para a anemia hemolítica autoimune é o uso de glicocorticoides na dose de 1 mg/kg de peso ao dia por via oral. A pulsoterapia útil na hemólise fulminante deve ser realizada com metilprednisolona por via intravenosa. Em uma ou duas os níveis de Hb aumentam e após sua estabilização, os glicocorticoides devem ser progressivamente diminuídos num prazo de 30 a 60 dias. Nos casos secundários a doenças linfoproliferativas o tratamento deve enfocar a doença de base. A hemoglobinúria paroxística noturna é autolimitada, não necessitando de tratamento específico
III. Anemias por perdas sanguíneas
A anemia da hemorragia crônica se manifesta na forma de anemia por deficiência de ferro, já as perdas subagudas de sangue podem estar associadas a aumento moderado no número de reticulócitos. A perda aguda de sangue que é a causa, em geral, diagnosticada mais facilmente, não se associa a número aumentado de reticulocitos, pois não há tempo suficiente para aumentar a secreção de eritropoetina e, consequentemente, estímulo para a proliferação medular. O quadro de hemorragia aguda por sangramento do trato gastrointestinal, acidentes, sangramento genital, cirurgias etc. necessita de intervenção imediata com reposição volêmica e da massa eritrocitária para evitar complicações como as do choque hemorrágico ou hipovolêmico.
Imediatamente após o sangramento, a avaliação da gravidade do quadro deve basear-se em sinais do exame físico como palidez cutâneo-mucosa, presença de sudorese, pulso, pressão arterial, estado de consciência e diurese, pois a análise do hemograma (Hb, Ht) não reflete o real volume de sangue perdido.
Na tentativa de recuperação do volume circulante entram em ação os mecanismos hormonais (hormônio antidiurético, renina-aldosterona) aumentando a reabsorção de sais e água acarretando hemodiluição. Nesse momento a Hb começa a apresentar-se diminuída. Há aumento da produção de eritropoetina em consequência à hipóxia renal, com estímulo para a proliferação eritrocitária na medula óssea e mobilização dos estoques de ferro para a síntese de Hb. O aumento no número de reticulócitos, após o terceiro dia, faz o diagnóstico dessa produção celular.
Em duas a três semanas o organismo recupera a massa eritrocitária perdida, desde que os estoques de ferro sejam adequados caso contrário, instala-se um quadro de anemia crônica por deficiência de ferro. Nos casos em que a perda sanguínea seja mais expressiva, a intervenção deverá ser imediata para que se estanque o sangramento e o volume seja reposto através de transfusões de hemácias e plasma perdidos.