aula 4 teórica corticoides

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FARMACOLOGIA DOS ANTIINFLAMATÓRIOS
ESTEROIDAIS-GLICOCORTICOIDES
São chamados de: glicocorticóides, corticosteróides ou corticóides
É chamada do glicocorticóide pq interfere no metabolismo do carboidrato. Um dos grandes efeitos do glicocorticóide é aumentar a glicemia. 
Temos corticóide endógeno q tb é chamado de glicocorticóide. Um dos principais hormônios endógenos q temos é a hidrocortisona. Ou corticosterona.
São chamados de ESTEROIDAIS pq possuem um anel químico chamado de esteróide, são anéis ESTEROIDAIS. 
Todos os ESTEROIDAIS têm como substrato comum o colesterol. É o colesterol q dá origem a todos os hormônios ESTEROIDAIS. 
Quais são os hormônios ESTEROIDAIS mais comuns q conhecemos?
Glicocorticóides: hidrocortisona e corticosterona.
Mineralocorticóides: aldosterona 
Hormônios sexuais: testosterona, estrogênio e progesterona. 
Todos esses hormônios são ESTEROIDAIS pq tem essa estrutura química e vem de um núcleo comum q é o colesterol! Esses hormônios são produzidos primariamente na supra renal! 
Zona glomerulosa: onde a aldosterona é sintetizada
Zona fasciculada: onde é produzido o glicocorticóide
Zona medular: onde são produzidos os hormônios não ESTEROIDAIS
Os hormônios são produzidos por um estímulo da hipófise. A hipófise libera o hormônio ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) q estimula outra gl. a produzir uma quantidade de hormônio! O ACTH estimula a produção de glicocorticóide, q pode ser hidrocortisona ou corticosterona, acabam interferindo no metabolismo dos carboidratos, ptns.... mas ele trabalha em concentrações ótimas. 
Como o ACTH estimula a síntese de corticóide?? na célula supra renal tem receptores para o ACTH, q estimula a adenilato ciclase q gera o AMP CÍCLICO q ativa todas as enzimas q vão transformar o colesterol em glicocorticóide! 
Preciso desses receptores p q o GLICOCORTICÓIDE seja sintetizado! Sem ACTH não produzo glicocorticóide. Pq é o ACTH q estimula a síntese do glicocorticóide. 
O corticóide funciona em doses ótimas, q são as doses fisiológicas. Em doses fisiológicas a ação principal dele é sobre o metabolismo das ptns e dos carboidratos. 
Qdo a concentração de corticóide aumenta muito, o excesso de corticóide começa a inibir os eixos hipotálamo e hipófise. 
O hipotálamo libera o CRH (corticotrofina), q estimula a produção de ACTH q começa a estimular a supra renal a produzir glicocorticóide. Qdo começa a aumentar a concentração de glicocorticóide no sangue, o eixo começa a ser inibido, com isso diminui a concentração de CRH, conseqüentemente vai diminuir a concentração de ACTH. Pq o excesso de hormônio inibe o eixo q para de produzir CRH e ACTH. Então a supra renal NÃO produz glicocorticóide. 
Quando a concentração do glicocorticóide começa a baixar além do fisiológico / do ótimo, o eixo vai estimular a síntese de CRH e ACTH e volta a produzir novamente o glicocorticóide. Isso é chamado de feedback negativo.
Feedback negativo = sistema de estimulação e inibição. 
Feedback positivo = sistema de estimulação continuo, não tem inibição!
Em determinadas ações, temos a ação da mineralocorticóide, q é a aldosterona q aumenta a captação de sódio e água! 
O glicocorticóide pode segurar água e sódio? SIM. Então o corticóide pode aumentar a pressão arterial. 
Os glicocorticóides tb tem efeitos antiinflamatórios e imunossupressores (= diminui a capacidade da resposta imunológica).
2 situações extremas: 
- ausência do corticóide: doença de Addison ou hipoadrenocorticismo
- excesso de corticóide: doença de Cushing ou hiperadrenocorticismo. A doença de Cushing vai resultar na síndrome de Cushing. 
doença ≠ síndrome 
- doença: é o q está gerando a síndrome
- síndrome: conjunto de sinais e sintomas
O hipotálamo e hipófise são 2 estruturas neurológicas responsáveis pela síntese e liberação de CRH e ACTH. O CRH é produzido no hipotálamo q estimula a hipófise q libera ACTH, este age sobre as células da supra renal e estimula a síntese do corticóide! Mas o hipotálamo é uma glândula mto sensível, então qdo ele percebe mudanças de glicemia, frio, medo, estresse, o hipotálamo começa a secretar muito CRH conseqüentemente aumenta a produção de ACTH e a produção de corticóide. 
Por que o animal sob estresse produz muito corticóide? é por uma situação de proteção. Pq o excesso de corticóide além do fisiológico tem efeito antiinflamatório. Acaba inibindo os mediadores químicos inflamatórios. (o q é uma defesa pq se tenho uma inflamação, vou ter uma defesa antiinflamatória)
Mas esse excesso de corticóide pode produzir efeitos indesejáveis como:
inibição da ação dos linfócitos. Com isso vai ter uma diminuição da resposta imunológica. 
diminui a espermatogênese e o animal fica estéril. (ex: animais silvestres presos em cativeiros)
hiperglicemia
perda de pelo
quadros infecciosos
Se preciso usar corticóide exógeno no animal, o q acontece c o eixo qdo elevo o corticóide exógeno? vai haver inibição. Se inibo não vou produzir nem CRH nem ACTH. Quem vai dominar os efeitos fisiológicos é o corticóide exógeno, pois parei de produzir o corticóide endógeno. Qdo paro de produzir o corticóide endógeno, a supra renal começa a sofrer atrofia pq não tem ACTH p estimular. Essa atrofia é a diminuição do número de receptores para ACTH. Com isso o nível de colesterol plasmático vai aumentar. Qdo para de tomar corticóide a concentração de corticóide vai diminuir e vai ativar o hipotálamo e a hipófise e vai liberar ACTH, q vai encontrar supra renal atrofiada q não produz corticóide. Então vai ter diminuição de corticóide pq não está nem produzindo e nem tomando: hipoadernocorticismo ou doença de Adilson. É doença de Adilson iatrogênica (provocada) 
Então o animal pode fazer uma síndrome de Adilson iatrogênica, ele vai ter vomito, náusea, parada cardíaca, convulsão, .... tudo conseqüência da retirada brusca do corticóide. A retirada do corticóide tem q ser lenta e gradual. 
IMPORTANTE: a atrofia da supra renal é reversível pq a medida q o ACTH começa a ser liberado novamente, começa a aumentar o número de receptores.
Via metabólica do corticóide: 
colesterol q é o responsável pela síntese! 
colesterol se transforma em pregnenolona 
pregnenolona da origem a aldosterona 
Colesterol, pregnenolona, aldosterona, testosterona, estrogênio e cortisol têm estrutura química mto parecidas. São esteróides. 
A supra renal produz todos esses hormônios. Mas produz em maior quantidade cortisol, corticosterona e aldosterona. Já os testículos e ovários produzem em maior quantidade progesterona e testosterona. 
O testículo pode produzir corticóide? sim. Mas em pouca quantidade.
O corticóide está em grande parte ligada a ptn plasmática, somente 6% está na forma livre. A ptn transcortina é quem carrega o corticóide!!! 
MECANISMO DE AÇÃO DO CORTICOIDE: 
Corticóide substancia altamente lipossolúvel, então passa rapidamente pelas membranas. Na membrana se liga no receptor. O receptor p glicocorticóide é intracelular! O corticóide passa a membrana e se liga ao receptor, então o receptor ligado ao corticóide migra até o interior da célula onde o complexo droga- receptor pode ativar os fatores  ou pode inibir os fatores    
Se estimula os fatores ele aumenta a síntese protéica produzindo a proteína chamada lipocortina 1 q e responsável pelo efeito anti inflamatório!
O corticóide pode tb estimular a síntese de receptor beta adrenérgico - coração e pulmão – por isso o corticóide é bom p tratar asma e doenças pulmonares. 
Se inibe os fatores , ele inibe a síntese protéica! Então inibe a síntese de COX2 (ciclooxigenase). O glicocorticóide tb diminui a impermeabilidade dos linfócitos q são imunossupressores! 
A resposta imunológica pode ser humoral ou celular. Nas 2 ocorre liberação de interleucinas, principal citocina q aumenta a expansão clonal de linfócitos B. O corticóidevai inibir a síntese de interleucinas com isso não vai ter diferenciação de linfócito B em plasmócito, não vai ter produção de Ac. O efeito imunossupressor está em inibir a síntese de interleucinas. 
EFEITOS METABÓLICOS DO GLICOCORTICÓIDE: 
São efeitos fisiológicos.
O glicocorticóide altera o metabolismo da glicose pq estimula a gliconeogênese. Qdo faz isso aumenta a glicemia plasmática. Mas p estimular a gliconeogênese preciso de um substrato, de aminoácido q recruto dos músculos. Então o glicocorticóide vai quebrar a ptn do músculo, gerar um pool de a.a. q vão p o fígado e são levados à gliconeogênese!!! A longo prazo pode provocar no músculo degeneração, desgaste muscular. Pq o glicocorticóide promove a quebra da ptn muscular! 
Observo tb o aumento da glicemia q estimula a liberação de insulina, só q a insulina não consegue transportar a glicose p os tecidos periféricos. Com isso vai ter hiperglicemia! Por conta do GLICOCORTICOIDE q bloqueia o efeito da insulina! A insulina tem efeito anabólico. Um dos efeitos anabólicos da insulina é a lipogênese = é o acúmulo de gordura! Se chama: lipogênese insulínica. 
A longo prazo o corticóide provoca desgaste muscular, hiperglicemia, diabetes tipo 2 (pq ele tem insulina, mas a insulina não produz efeito). 
EFEITO SOBRE O METABOLISMO DO CÁLCIO:
Diminui: estrogênio, testosterona e androgênicos. 
Diminui a função osteoblástica conseqüentemente diminui a sua função e o osso perde sua funcionalidade. E o animal vai ter osteopenia (pq há diminuição do cálcio plasmático)! 
O aumento da gliconeogênese aumenta a glicogênese provocando: atrofia da pele pq a glicose NÃO vai entra na célula, fragilidade capilar, hiperglicemia, diabetes, metabolismo do cálcio, osteopenia, inibição do crescimento (o glicocorticóide bloqueia a ação do hormônio do crescimento o q leva a um atraso no crescimento do animal). 
	
CORTICOIDES EXÓGENOS:
temos corticóides de ação:
- ação curta: tem baixa potência antiinflamatória (potencia = dose. É qto uso p produzir uma resposta)
- ação intermediária
- ação longa 
Abaixo da dose tem efeito fisiológico 
Acima da dose tem efeito imunossupressor 
Tem uma faixa de dose antiinflamatória 
Cortisona, cortisol e corticosterona: dose 10 - 20 mg: Acima da dose tem efeito imunossupressor e abaixo da dose tem efeito fisiológico. Na faixa de 10 a 20 mg tem efeito antiinflamatório!!!
Predinisona e prednisolona: dose 4-5 mg
Acima dessa dose tem efeito imunossupressor e abaixo dessa dose tem efeito fisiológico. Na faixa de 4 a 5 mg tem efeito antiinflamatório!!!
Betametasona: dose 0,65-0,75 mg 
Acima dessa dose tem efeito imunossupressor e abaixo dessa dose tem efeito fisiológico! Na faixa de 0,65 a 0,75 mg tem efeito antiinflamatório!!!
Ex: cão com síndrome de Addison (hipoadrenocorticismo) posso receitar qq corticóide desde q dê a dose fisiológica!!! 
Então o uso do corticóide não depende da indicação, depende da dose!!!! 
Se eu usar Betametasona por 5 dias corre risco de fazer atrofia da supra renal! 
PARA REPOR: usar as doses menores
Qual corticóide tem risco de aumentar a pressão arterial??? Corticosterona pq tem grande retenção de sódio. 
Corticosteróides q tem risco de fazer atrofia da supra renal:
Betametasona 
Dexametasona
Flumetasona
Se usar Betametasona por 5 dias já aumenta o risco de fazer atrofia da supra renal. 
Corticóides q tem grande risco de fazer imunossupressão: 
Betametasona 
Dexametasona
A dose depende do q quero – se é efeito antiinflamatório ou imunossupressor!!!
Corticóide é o medicamento q pode ser adm por qq via: Intramuscular, subcutânea, oral, pulmonar, endovenoso, vaporizar....
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
Corticóide pode ser adm por qq via! Com exceção da via inalatória, a adm de corticóide por qq via provoca efeitos sistêmicos. Até pomadas! Pq a via inalatória tem efeito local, não ganha circulação sistêmica. 
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO:
A destruição do fosfolipídio se dá pela ação da fosfolipase A2, q quebra o fosfolipídio e produz o ácido aracdônico q sofre ação da COX 1 e COX 2. Há formação dos leucotrienos e prostaglandinas. Efeito antiinflamatório: a lipocortina inibe a fosfolipase A2, inibindo a produção de ac. aracdônico. Então td essa via metabólica passa a não produzir mais efeitos. 
Diferente dos AINES q só inibem a COX 1 e COX 2. 
Já o corticóide produz q lipocortina, q inibe a cascata. Diminuindo a produção de leucotrienos!
O leucotrieno importante no pulmão é o LTB4 q provoca a broncoconstrição. Então na inflamação produz LTB4, então p pulmão o melhor é o GLICOCORTICOIDES q diminui a produção de leucotrienos. Já o AINES não vai adiantar nada pq só age inibindo a COX. 
Quais os outros efeitos dos corticóides?
Sobre o sistema cardiovascular: pode reter fluidos, produzir edemas, o animal fica eufórico, agressivo, úlceras pépticas, aumentar a pressão intraocular (por isso é contra indicado p glaucoma).
No sistema hematopoiético: podemos ver o aumento do número de plaquetas e de hemácias. Pode então ter policitemia provocada por medicação e pode ter diminuição das células brancas. OBS: No gato aumenta a quantidade de plaquetas então o risco de trombose aumenta.
ATENÇÃO: No olho não posso usar corticóide se tiver ÚLCERA DE CÓRNEA! Se pingar colírio de corticóide em úlcera de córnea, aumenta a úlcera de córnea. Deve usar AINES p não provocar úlcera de córnea nem aumentar o risco de catarata. 
UTILIZAÇÃO CRÔNICA PROVOCA: hiperglicemia; aumento do peso; glaucoma – catarata; osteoporose; edema; úlcera; hematoma; fragilidade capilar
Uso prolongado provoca atrofia da supra renal. Alguns produzem mais atrofia q outros. 
A retirada brusca provoca a insuficiência da supra renal q é a síndrome de Addison. 
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
terapia de reposição. Obs: cães e furões fazem hipoadernocorticismo - síndrome de Addison. Então se faz reposição com qq corticóide desde q use doses baixas! Sempre dar preferência a hidrocortisona! Animal c vômito, diarréia e convulsão dar prednisona e prednisolona, q tem efeito mais rápido e depois só mantém c hidrocortisona.
Terapia antiinflamatória no músculo esquelético
Distúrbios alérgicos – alergia é um processo inflamatório
Terapia imunossupressora
Reduzir o edema cerebral
Mto usado na dermatologia p doenças de pele de origem hormonal
Na oftalmologia: p tratar processos inflamatórios do saco conjuntival e uveítes.
Choque 
Tratamento coadjuvante de tumores (principalmente p tumor de mastócito e de linfócito) 
CONTRA-INDICAÇÃO: úlceras pépticas; cardiopatias; infecções oportunistas; diabetes; osteoporose; glaucoma; laminite – processo inflamatório local, então por que não pode usar corticóide? pq se der corticóide no 1º momento vai ter efeito antiinflamatório, vai reduzir edema e dor, mas no 2º momento vai aumentar receptor Beta dos vasos, causando vasocontrição provocando uma piora! 
TIPOS DE TERAPIA: 
Terapia curta: usamos p choque, traumatismo crânio cefálico, p condições bem graves!  Se usa glicocorticóide em doses maiores (5 a 10 vezes maiores), mas por um intervalo curto de tempo!!! Por no máximo por 48 horas! 
Terapia padrão / uso padrão: por até 15 dias. Com redução lenta e gradual! 
Terapia crônica- tem alto risco de causar imunossupressão. Animais de hábito noturno o ACTH fica elevado à noite (gato) e animais de hábito diurno o ACTH fica elevado de dia (cão). Recomenda adm p os gatos sempre à noite e adm p os cães pela manhã.
FÁRMACOS:
- cortisol - cortisona - corticosterona 
- prednisona - prednisolona - metilprednisolona
- metilprednisolona - triancinolona - dexametasona 
- betametasona - flumetasona
ATENÇÃO: antesde prescrever o corticóide deve saber se a doença é séria, por qto tempo q será adm, se o paciente está predisposto a complicações, dosagem, se o corticóide é V.O., inalatório...