Conferência sobre HIV

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29/11/2017
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“This tragedy was facilitated (or even caused) by human interventions: colonization,
urbanization, and probably well intentioned public health campaigns.”
Pepin, Jacques (2011). The Origins of AIDS. Cambridge University Press.
Rômulo Tadeu Dias de Oliveira
HIV e AIDS
- Junho 1981: 5 casos de Pneumocystis jirovecii (fungo) em homossexuais
- Outros casos de imunodeficiência em homossexuais
- Homo/bissexuais: 90% dos casos (GRID)
- 1982: Centenas de casos semelhantes 
(usuários de drogas injetáveis, hemofílicos, transfusão, heterossexuais, crianças)
- Grande incidência de sarcoma de Kaposi
→ Epidemiologia: (Identificação do agente infeccioso / Agente linfotrópico)
- França: isolamento LAV (lymphoadenopathy associated virus)
- EUA: agente semelhante isolado
- 1983: HIV associado aos casos de AIDS
Histórico
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Retroviridae
● Orthoretrovirinae (subfamília)
- Alpharetrovirus
- Betaretrovirus
- Gammaretrovirus
- Deltaretrovirus
→ HTLV-1, HTLV2, HTLV3
- Epsilonretrovirus
- Lentivirus
→ HIV-1, HIV-2
HIV - Classificação
Origem e Diversidade do HIV
● Estudo em amostras estocadas: 
- 1960 e 1970: diversas localidades da África Central 
- Amostra de soro positiva (ano: 1959): masculino adulto
- Amostra de linfonodo (1960): feminino adulto 
● Quatro grupos, com base em estudos genéticos:
- Grupo M (main): 99% de todos os casos de HIV-1
- Grupo O (outlier) <1% das infecções
- Grupo N: apenas 13 casos 
- Grupo P apenas 2 casos
● Grupo M: dividido em 9 subtipos
- um único indivíduo pode ter diferentes recombinantes
- grupo D – morte mais rápida
- grupo C – alta liberação pelo trato genital feminino, provavelmente envolvido na disseminação por 
relação heterossexual na África
● Quatro eventos cruzados separados:
- M, O: primeiras 3 décadas do século 20
- N,P: mais recente porém sem data 
- estudos sugerem que Kinshasa foi o epicentro
- expansão foi promovida pelo desenvolvimento da cidade
● Origem do SIV:
- mercado de carne
- exposição cutânea ou de mucosa a sangue ou fluídos corporais de chimpanzé
- cálculos sugerem que, em 1921, aproximadamente <10 pessoas estavam infectadas com 
SIVcpz
Quando e como surgiu o HIV?
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Estrutura do HIV
Estrutura do HIV - Genoma
● Proteínas estruturais: 
- Gag: quebra origina capsídeo, matriz, nucleocapsídeo e p6
- Pol: quebra origina protease, integrase, RNAse H e transcriptase reversa
- Env: gp120 e gp41
● Proteínas reguladoras: 
- Tat: estabiliza o complexo de transcrição e aumenta o processamento deste complexo
- Rev: permite o transporte do RNA viral para fora do núcleo
● Proteínas acessórias:
- Nef: promove diminuição da expressão de MHC I
- Vif: Ubiquitinização e subsequente degradação de APOBEC3G
- Vpu/Vpx: ubiquitiniza CD4
HIV/AIDS - Pandemia
● 2012: 35,3 milhões de pessoas vivendo com HIV
- ART: mudança no padrão epidemiológico; ↑ na incidência de indivíduos com HIV (aumento sobrevida)
- Incidência estável em locais onde ocorre alta transmissão de homem/homem
- Indivíduo com HIV: ↑ 50% risco de MI; maior causa de morte continua sendo tuberculose
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Transmissão
● HIV não é um vírus particularmente infeccioso 
● não ocorre disseminação por via respiratória, alimentar ou por vetores
Transmissão
Ciclo do HIV
Nature Reviews Microbiology (2013) 11: 877 - 883
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Co-receptores
Infecção primária - HIV
● Interação entre vírus e células dendríticas (sem ativação)
- Infecção por subtipo M-tropico
- Importante DC-SIGN
● transporte do vírus para os linfonodos
● replicação ativa nos tecidos linfoides
● alto grau de viremia e disseminação
● diminuição da replicação viral pelo sistema imune
● “set point” viral após 6 meses.
Nature Reviews
Immunology (2008) 
8: 447 - 457
Estágios 
iniciais da 
invasão 
tecidual
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Disseminação do HIV
Nature Reviews Microbiology (2014) 12: 563 - 574
Interação DC – TCD4:
Importância na 
disseminação do HIV
Nature Reviews Immunology (2008) 8: 447 - 457
GALT e HIV
● após alguns dias de infecção: 20% linfócitos TCD4 no intestino estão infectados
- 80% desses linfócitos morrem
- pico de viremia: 60% das células T de memória intestinal infectadas
- ativação massiva do sistema imune (barreira epitelial x translocação bacteriana)
GALT: HIV negativo GALT: HIV positivo
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Considerações sobre RI
● células NK:
- ↓população NK (CD4+ CCR5+ ou CXCR4+): pode ser infectada - reservatório (latência)
- estudos genéticos sugerem que certos alelos de KIR e HLA pode atrasar desenvolvimento 
sintomas
● linfócitos TCD8+:
- controle inicial da viremia após expansão de TCD8 HIV específica
- primeira resposta seleciona “cepas” mutantes; 10 a 21 dias de infecção ocorre mudança 
completa dos aminoácidos dos tipos virais presentes
● linfócitos B:
- após estabelecimento da infecção, produção de anticorpos neutralizantes
Características Clínicas
● história natural da infecção pelo HIV apresenta 4 fases:
- Infecção aguda
- infecção assintomática ou latente
- infecção sintomática
- e AIDS
● uma pequena parcela dos pacientes:
- long-term non-progressors
- elite controllers
Características clínicas da infecção aguda
● 50 – 90% das infecções são sintomáticas
● sintomas geralmente ocorrem 5 – 30 dias após exposição
● sinais e sintomas (flu-like; mononucleosis-like)
- febre, fadiga, dor de cabeça, náusea, vomito diarreia
- linfoadenopatia, faringite, perda de peso, ulcerações mucocutâneas, 
meningite asseptica
- leucopenia, trombocitopenia e elevação das enzimas hepáticas
● Duração média dos sintomas: 14 dias
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- período assintomática longo (8 - 10 anos adultos)
- durante esse período ocorre flutuação da carga viral
- alta carga viral durante esse período, relacionado:
● transmissão
● rápida progressão para AIDS
● risco aumentado de morte
Infecção assintomática
História Natural
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Depleção de linfócitos T CD4+
• Efeito citopático direto do vírus
• Efeito citotóxico de produtos virais como a gp120
• Efeitos indiretos como ativação do mecanismo de
apoptose ou lise por células T citotóxicas
Resultado: grande aumento da suscetibilidade a
infecções oportunistas, incidência aumentada de
tumores e encefalopatias
● <200 TCD4+ mL
● Protozoários: Pneumocystis, Toxoplasma, Isospora, Cryptosporidium, Microsporidia
● Bactéria: Mycobacterium, Treponema
● Fungos: Candida, Cryptococcus, Histoplasma
● Vírus: CMV, HSV
● Ativação da RI: HIV replica melhor em células ativadas
● Tumores: linfoma por EBV, sarcoma de Kaposi
● Sintomas neurológicos: meningite asseptica, mielopatias, neuropatias
Infecção sintomática - AIDS
● long-term non-progressors: longa estabilidade clínica e imunológica, usualmente 
por vários anos, na ausência de ART.
● elite controllers: subgrupo de indivíduos que mantém carga viral abaixo do limite 
de detecção (<50 – 75 cópias/mL) na ausência de ART
- <1% da população de indivíduos infectados pelo HIV
● associado:
- determinados tipos de HLA (HLA B57 e B27)
- robusta resposta de linfócitos T (CD4 e CD8) a proteína Gag
- mutação em coreceptores: d32 CCR5, SDF 1-3ª
- quantidade de APOBEC3G: ↑ associada com progressão lenta 
Long-term non-progressors/ elite controllers
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Drogas antiretrovirais
Prevenção
● prevenção da transmissão da mãe para filho
● circuncisão: diminuição do risco de transmissão para homens entre 
50 – 60%
● profilaxia pré-exposição: aplicação tópica de ART, ↓ entre 35 a 54% 
em mulheres
● terapia ARV profilática: uso profilático de ARV ↓ incidência em44% 
(homens/homens)
Science, 2011; 332: 784 - 89
Existe possibilidade de cura ??
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Entretanto ...
● Não existe cura:
- não é possível eliminar o vírus de um indivíduo infectado (reservatório)
● Não existe uma vacina eficaz:
- não é possível bloquear a infecção primária
● Terapia antiretroviral para o resto da vida: 
- reservatório: infecção latente de células progenitoras hematopoiéticas
● Resistência a drogas 
● Tratamento é caro
AIDS está se tornando uma doença de terceiro mundo
aprox. 1921: paciente zero
HIV
60.000.000
25.000.000
“For virologists and immunologists, HIV 
continues to perplex and fascinate, for 
clinicians it continues to teach humility” 
(Clinical immunology, fourth edition, pg 478)