FARMACOLOGIA ANTOBIOTICOS

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Disciplina: Farmacologia
Antibióticos:
Beta - lactâmicos
ANTIBIÓTICOS
BETA-LACTÂMICOS
São antibióticos que inibem a síntese da parede celular de bactérias, impedindo que ligações cruzadas entre as fitas de peptideoglicano se formem.
BETA-LACTÂMICOS
Os ß-lactâmicos são uma classe ampla de antibióticos, que inclui a penicilina e seus derivados, que possuem agente antibiótico e o núcleo ß-lactâmico em sua estrutura molecular
Há mais de 50 anos os antibióticos ß-lactâmicos têm demostrado eficiência terapêutica e sua baixa toxicidade. Inicialmente mais ativos contra as bactérias Gram-positivas.
Derivados semi-sintéticos e sintéticos permitiram o uso dos ß-lactâmicos no combate também ás bactérias Gram-negativas.
BETA-LACTÂMICOS
 ORIGEM
O primeiro antibiótico beta-lactâmico caracterizado e utilizado no tratamento de doenças infecciosas foi a penicilina.
 Em 1928 Alexander Fleming constatou que um fungo pertencente ao gênero Penicillium produzia esta substância antibacteriana, responsável pela lise de colônias de Staphylococcus.
Estudos desenvolvidos por Fleming demonstraram que a penicilina era excretada para o meio de cultura e apresentava baixa toxicidade quando injectada em ratos. 
Não foram desenvolvidos estudos com animais infectados, ficando assim por elucidar as propriedades quimioterapêuticas desta substância in vivo. 
Em 1940 Ernst Chain e colaboradores demonstraram a elevada eficiência da penicilina no tratamento de uma infecção causada por bactérias do gênero Streptococcus em ratos. 
Pouco tempo depois a penicilina era utilizada como agente antimicrobiano em humanos, com resultados surpreendentes 
BETA-LACTÂMICOS
 QUÍMICA
As penicilinas tem como núcleo formador o ácido aminopenicilânico (6-APA), que é um intermediário na manufatura de penicilinas semi-sintéticas. 
Quando adicionada a 6-APA em diferentes grupos químicos, obtêm-se vários grupos de penicilinas, dotadas de novas propriedades físico-químicas, farmacológicas e terapêuticas.
6-APA
Estrutura de penicilina semi-sintética
A estrutura química do núcleo das penicilinas provém de dois aminoácidos: Cisteína e Valina.
 Quando esses aminoácidos interagem, formam o ácido penicilâmico (6-APA) surgindo os anéis beta-lactâmicos e tiazolidínico.
BETA-LACTÂMICOS
 MECANISMO DE AÇÃO
 Interferem na síntese da parede bacteriana;
 Ação sobre a membrana plasmática da células bacteriana;
 Interferência na síntese e replicação do DNA;
 Interferência na síntese de proteínas bacterianas;
Inativação do inibidor das enzimas autolíticas na parede celular bacteriana.
BETA-LACTÂMICOS
 ATIVIDADE MICROBIANA
 Alcançar os alvos moleculares, que são primariamente intracelulares. Para isso, o antimicrobiano, em quantidades suficiente, precisa ultrapassar a membrana celular bacteriana;
Integrar com uma molécula-alvo de modo a desencadear a morte da bactéria.
Evitar a ação das bombas de efluxo que jogam o antimicrobiano para fora da célula bacteriana;
Evitar a inativação por enzimas capazes de modificar o fármaco no ambiente extracelular ou no interior da célula bacteriana;
 Causar a morte bacteriana.
BETA-LACTÂMICOS
 FAMACOCINÉTICA
BETA-LACTÂMICOS
 APLICAÇÃO CLÍNICA
 Infecções estreptocócicas;
 Recidivas de febre reumática;
 Gonorreia (parceiros);
 Sífilis (parceiros);
 Procedimentos cirúrgicos em pacientes com cardiopatia valvular
BETA-LACTÂMICOS
 REAÇÕES ADVERSAS E TOXICIDADE
Reações de hipersensibilidade: erupções cutâneas (rash, urticária, edema de laringe, enterocolite).
Rash
Urticárias
Edema de laringe
Laringe normal
Reações semelhantes a doença do soro, incluindo febre calafrios edema, artralgia e prostação;
Febre e eosinofilia podem ser as únicas manifestações observadas;
Reações anafiláticas intensas têm sido relatadas;
Reações como anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, neuropatia e nefropatia são infrequentes e estão associadas com altas doses por via parenteral. 
BETA-LACTÂMICOS
BETA-LACTÂMICOS
 CURIOSIDADE
 
 A adição do macrolídeo ao beta-lactâmico melhora o prognóstico de pacientes com PAC (pneumonia adquirida na comunidade), com bacteremia pelo pneumococo.
 Estudo feito no Hospital das Clínicas de Barcelona na Espanha.
Introdução
Nos últimos anos, têm sido publicados estudos que sugerem que a associação de um macrolídeo ao beta-lactâmico melhora os resultados do tratamento de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e necessidade de internação. Neste estudo retrospectivo, os autores avaliam se essa superioridade ocorre em pacientes com PAC com bacteremia pelo pneumococo.
Métodos
Estudo retrospectivo realizado no Hospital das Clínicas de Barcelona, que avaliou todos os pacientes internados com PAC, com hemocultura positiva para o pneumococo e tratados com beta-lactâmico, associado ou não a outro antibiótico, entre 1991 e 2000. Os pacientes foram avaliados até o óbito ou alta hospitalar, comparando-se suas evoluções conforme tivessem sido tratados com beta-lactâmico mais macrolídeo ou com beta-lactâmico sem macrolídeo (em monoterapia ou em associação com outro antibiótico).
A adição do macrolídeo ao beta-lactâmico melhora o prognóstico de pacientes com pneumonia adquirida na comunidade
Resultados
Foram incluídos 409 pacientes, dos quais 238 (58%) receberam beta-lactâmico associado a macrolídeo, associados ou não a outros antimicrobianos, e 171 (42%) receberam beta-lactâmico, associado ou não a outro antimicrobiano, mas sem macrolídeo. Os beta-lactâmicos mais freqüentemente prescritos foram cefotaxima, ceftriaxona e cefepime, que corresponderam a 73% das prescrições dessa classe de antibióticos. Entre os macrolídeos, a eritromicina correspondeu a 68% das prescrições, a azitromicina a 29% e a claritromician a 3%. Dentre os outros antimicrobianos associados aos beta-lactâmicos, os aminoglicosídeos foram os mais freqüentes, seguidos de sulfametoxazol-trimetoprim, clindamicina, vancomicina e ciprofloxacina.
Entre todos os pacientes estudados, a resistência do pneumococo à penicilina ocorreu em 18% e à eritromicina em 17% dos casos. Entre os pneumococos resistentes à penicilina, 42% também o eram à eritromicina.
Após análise multivariada, foram identificados os seguintes fatores que isoladamente se correlacionaram com maior risco de óbito: choque, idade igual ou maior que 65 anos, infecção por pneumococo resistente à penicilina e à eritromicina, tratamento antimicrobiano inicial sem macrolídeo
Conclusões
A adição de macrolídeo ao tratamento com beta-lactâmico melhora o prognóstico de pacientes com PAC e bacteremia por pneumococo com necessidade de internação.
Comentários
Esses resultados são interessantes, de grande utilidade prática e já foram encontrados por outros autores. Entre as explicações, especula-se sobre a possibilidade de se ter a participação de agentes atípicos em associação ao pneumococo, caracterizando uma etiologia mista, descrita em freqüências que variam de 5% a 10%. Assim, a associação do macrolídeo traria cobertura segura em relação à possível participação de micoplasma, clamídia ou legionela.
Outra possibilidade é de que os macrolídeos tenham ação antiinflamatória e imunomoduladora, paralela à antimicrobiana, a qual poderia ser benéfica nos primeiros dias de uma infecção grave. Está bem descrito que uma taxa importante dos óbitos por PAC ocorre nos primeiros dias, antes que se tenha tempo para ação dos antibióticos. Essa evolução decorre da resposta inflamatória mediada por citocinas, que, acredita-se, poderia ser modulada de forma positiva pelos macrolídeos.
Pelo menos in vitro, existe a possibilidade dessa associação ser antagônica, especialmente quando o macrolídeo é usado antes do beta-lactâmico. Embora não se saiba ao certo se isso tem repercussão clínica significativa, deve-se, no dia-a-dia, administrar o beta-lactâmico antes do macrolídeo.
REFERÊNCIAS 
Sites pesquisados:
http://pt.slideshare.net/thalineeveli/farmacolo
http://pt.slideshare.net/Love_Pharmacy/antibiticos-mecanismo-de-ao
http://www.proac.uff.br/farmacomed/sites/default/files/betalactamicos.pdf
http://www.medicinanet.com.br/bula/886/benzetacil.htm
http://www.drashirleydecampos.com.br/noticias/11201
Obrigado!