4 - ciclo e divisão celular

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Ciclo Celular
e 
Divisão Celular 
(Mitose e Meiose)
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CICLO CELULAR
Eventos responsáveis por preparar e realizar a divisão celular; 
Divisão Celular Exponencial – Mitose;
Divisão Celular Reducional – Meiose; 
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Célula encaminhada à progressão no ciclo por mecanismos de regulação relacionados ao: 
Crescimento
multiplicação
diferenciação celular. 
 Controle ou falhas nos mecanismos  célula pode ser encaminhada para apoptose (morte celular programada) ou ocorrer desenvolvimento tumoral.
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CICLO CELULAR
Fases do Ciclo:
G1: 12 horas
S: 7 a 8 horas
G2: 3 a 4 horas
M: 1 a 2 horas
Total: 24 horas
(variável!!)
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CICLO CELULAR
Controle do ciclo - sinais químicos provenientes do meio intra e extracelular.
Sinais externos: 
> hormônios 
> fatores de crescimento
Sinais internos são proteínas de 2 tipos:
> ciclinas
> Quinases ou cinases (CDKs) enzimas que atuam na fosforilação de aminoácidos (serina, treonina e tirosina) de proteínas alvo. 
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Fatores de Crescimento
Ligam-se a receptores de membrana das células alvo;
Complexo receptor-ligante ativa produção de sinalizadores intracelulares; 
Sinalizadores ativam cascata de fosforilação intracelular, induzindo a expressão de genes;
Produto da expressão destes genes  componentes essenciais do Sistema de Controle do Ciclo celular (composto por CDKs e Ciclinas).
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CICLO CELULAR 
Intérfase
Fase mais demorada do ciclo celular (90% a 95% do tempo total gasto);
Atividade biosintética intensa;
Subdividida em: G1, S e G2;
O Ciclo pode durar algumas horas (células com divisão rápida, ex: derme e mucosa intestinal, até meses em outros tipos de células.
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Iniciar nova fase S após uma fase pós-mitótica de duração normal. Ex. Células embrionárias, células do epitélio intestinal, folículos capilares, sistema linfático, medula óssea;
Entrar numa fase pós-mitótica prolongada (Fase G0), permanecendo num estado de quiescência. Podem reentrar mais tarde em ciclo no fim de G1, se devidamente estimuladas. Ex. Hepatócitos, fibroblastos da pele, células renais, células do músculo liso, células do pâncreas, do ovário, do pulmão, endoteliais dos vasos sanguíneos, células da glândula adrenal, células ósseas; 
Iniciar a diferenciação e maturação, saindo do ciclo de divisão. Células terminalmente diferenciadas. Ex. Neurónios, células da musculatura esquelética e cardíaca.
CICLO CELULAR Intérfase
Após a mitose, Fase G1, as células filhas podem:
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No controle do ciclo celular intervêm dois tipos moleculares:
Ciclinas [ ] variável ao longo do ciclo. 
 ciclinas G1 (ciclina D), ciclinas S (ciclinas E e A) e ciclinas mitóticas (ciclinas B e A). 
2) Quinases dependentes de ciclinas (Cdks) 
 [ ] constante ao longo do ciclo. 
 Cdk4 e Cdk6 (faseG1), Cdk2 (fase S) e Cdk1 (fase M). 
As ciclinas ativam as Cdks formando complexos moleculares Cdk-ciclinas. As quinases ativadas fosforilam moléculas cruciais para que ocorra a divisão celular.
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Ciclinas 
Ciclinas G1: ciclinas D e E Ciclina S: ciclina A Ciclinas mitóticas: ciclinas B e A
Quinases ou Cinases (Cdks) 
Fase G1: Cdk4, Cdk6 e Cdk2 Fase S: Cdk2 Fase M: Cdk1
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Pode durar horas ou até meses;
Síntese de RNA e proteínas (↑ transcrição e tradução);
Reconstituição e consequentemente aumento do citoplasma dividido durante a mitose anterior; 
Cromatina não compactada / não distinguível como cromossomos;
G1
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Inicia com estímulo de crescimento e posterior síntese de ciclinas D que vão se ligar as Cdk4 e Cdk6 (quinases).
As ciclinas D ligadas às Cdk4 e Cdk6 vão agir no complexo pRb/E2F, fosforilando pRb (proteína retinoblastoma);
Depois de fosforilada, pRb libera o E2F, fator de transcrição de genes, os quais geram produtos para que a célula progrida para a fase S;
Se pRb não for fosforilada, permanece ligada ao E2F e...
 NÃO HÁ PROGRESSÃO NO CICLO.
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Muitos casos de neoplasias malignas estão associados a mutações no gene codificador para pRb 
	A proteína fica permanentemente ativa, estimulando a célula a continuar a se dividir.
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Duplicação do DNA;
Aumento/quantidade da DNA polimerase e RNA;
Complexo ciclinaA/Cdk2 importante função antes da síntese de DNA, fosforilando proteínas envolvidas na origem de replicação do DNA;
Fator Promotor da Mitose (MPF ou ciclinaE/CdK2), protege a célula de segunda divisão no DNA até que entre na mitose;
Fase S
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Crescimento celular e certificação da completa replicação do DNA;
Pequena síntese de RNA e proteínas essenciais para o início da mitose; 
Inicia-se a condensação da cromatina para que a célula possa progredir para a mitose;
Há checkpoints exercidos pelo MPF, que encaminha a célula à mitose.
 G2
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Controle do Ciclo Celular
Parada em pontos específicos onde são feitos os reparos; 
Proteínas endógenas funcionam como pontos de controle;
São reconhecidos estes checkpoints:
 Em G1 antes da célula entrar na fase S,
 Em G2 antes da célula entrar em mitose,
 E checkpoint do fuso mitótico.
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CKIs (Inibidores de Cdk): proteínas que interagem com Cdks, bloqueando sua atividade de quinase;
Complexo ubiquitina de degradação de proteína: degrada ciclinas e outras proteínas que promovem a progressão do ciclo celular.
Controladores negativos impedem a evolução do ciclo celular 
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Principal controlador: p53 (céls. Normais ↓[ ] em céls. Anormais ↑ [ ] )
Transcrição do gene da quinase p21 = bloqueio do complexo que fosforila pRb = pára a progressão do ciclo = reparo do DNA ou morte celular programada;
Frequentemente alvo para mutações em um grande número de patologias; 
Perda de expressão  leva ao aumento da proliferação celular.
Checkpoint G1-S
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Atua ao término de G1 e bloqueia a atividade de quinase do complexo ciclinaE/Cdk2, causando parada no ciclo celular.
CKI p27
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As ciclinas mitóticas B e A ligam-se a proteínas CdK1 formando MPF que é ativado por enzimas e desencadeiam eventos que levam a célula a entrar em mitose;
O complexo é desfeito pela degradação da ciclina quando a célula está entre a metáfase e anáfase induzindo a célula a sair da mitose.
Checkpoint G2-M 
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Monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico;
Garante a segregação idêntica do material genético entre as células-filhas;
Preservar a integridade do genoma em nível cromossômico.
Checkpoint do fuso mitótico
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MITOSE
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DNA
Célula diplóide inicia a mitose  
46 cromossomos e conteúdo de DNA de 4C (cada cromossomo é formado por duas moléculas de DNA unidas pelo centrômero)
Final da mitose  
células-filhas apresentam também 46 cromossomos, porém um conteúdo de DNA de 2C
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MITOSE
Conceito: divisão de células somáticas, pela qual o corpo cresce, diferencia-se e efetua a regeneração dos tecidos;
As células-filhas recebem conjunto de informações genéticas (idêntico ao da célula parental);
O número diplóide de cromossomos é mantido nas células filhas.
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MITOSE
Fases
 Prófase
 Prometáfase
 Metáfase
 Anáfase
Telófase
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Prófase
Cromatina condensa-se em cromossomos definidos, ainda não visíveis ao microscópio óptico
Cada cromossomo  duas cromátides-irmãs conectadas por um centrômero, em cada cromátide será formado um cinetócoro (complexos protéicos especializados) 
Os microtúbulos citoplasmáticos são desfeitos e reorganizados no fuso mitótico, irradiando-se a partir dos centrossomos à medida que estes migram para os pólos da célula
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Prófase
 Início da Prófase
 Final da Prófase
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Prometáfase
Fragmentação do envoltório nuclear e movimentação do fuso mitótico 
Microtúbulos do fuso entram em contato com os cinetócoros, que se fixam a alguns microtúbulos 
Os microtúbulos que se ligam aos cinetócoros  microtúbulos do cinetócoro, tencionam os cromossomos, que começam a migrar em direção
ao plano equatorial da célula
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Prometáfase
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Metáfase
Cromossomos  compactação máxima; alinhados no plano equatorial da célula pela ligação dos cinetócoros a microtúbulos de pólos opostos do fuso; 
Como os cromossomos estão condensados, são mais visíveis microscopicamente nessa fase.
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Metáfase
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Anáfase
A anáfase tem o início marcado pela separação das cromátides irmãs (divisão longitudinal dos centrômeros); 
Cada cromátide (cromossomo filho) é lentamente movida em direção ao pólo do fuso a sua frente.
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Anáfase
 Início da Anáfase
 Fim da Anáfase
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Telófase
Cromossomos filhos estão presentes nos dois pólos da célula;
Inicia-se a descompactação cromossômica, desmontagem do fuso e reorganização dos envoltórios nucleares ao redor dos cromossomos filhos.
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 Citocinese
Clivagem do citoplasma (processo começa durante a anáfase); 
Sulco de clivagem no meio da célula, que vai aprofundando-se;
Separação das duas células filhas.
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Citocinese
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MEIOSE
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MEIOSE
Células germinativas  inicia com uma célula diplóide e termina em 4 células haplóides geneticamente diferentes entre si;
A meiose garante a preservação do número cromossômico diplóide (2n) nas células humanas, pois os gametas formados possuem número haplóide (n);
Tem uma única duplicação do genoma, seguida de 2 ciclos de divisão: a meiose I e a meiose II.
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MEIOSE I
Divisão reducional = são formadas duas células haplóides a partir de uma diplóide
Obtenção do número de cromossomos haplóide, mas com conteúdo de DNA ainda duplicado
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MEIOSE I
Prófase I
Os cromossomos condensam-se continuamente 
Subfases:
Leptóteno
Zigóteno
Paquíteno*
Diplóteno
Diacinese
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MEIOSE I
Prófase I
  grau de compactação da cromatina
Nucléolo vai desaparecendo
Cromossomos formados por 2 cromátides-irmãs (2 moléculas de DNA idênticas)
Leptóteno 
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MEIOSE I
Prófase I
	
Pareamento preciso dos homólogos (cromossomos materno e paterno do par) 
 = SINAPSE
Formação de 23 BIVALENTES (cada bivalente = 2 cromossomos homólogos com 2 cromátides cada = tétrade = 4 cromátides)
Os cromossomos X e Y não são homólogos, mas possuem regiões homólogas entre si
	
Zigóteno 
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MEIOSE I
Prófase I
Formação de estruturas fundamentais para a continuidade da meiose - COMPLEXO SINAPTONÊMICO e NÓDULOS DE RECOMBINAÇÃO, importantes para a próxima fase da Prófase I
Zigóteno 
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MEIOSE I
Prófase I
Sinapse completa e as cromátides estão em posição para permitir o crossing-over (troca de segmentos homólogos entre cromátides não-irmãs do par de cromossomos homólogos) 
Homólogos devem se manter unidos pelo complexo sinaptonêmico para ocorrer crossing-over
Crossing-over  formação dos QUIASMAS = locais de troca física de material genético
Paquíteno 
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MEIOSE I
Prófase I
Desaparece o CS;
Os dois componentes de cada bivalente começam a se repelir;
Cromossomos homólogos se separam, mas centrômeros permanecem unidos, e, conjunto de cromátides-irmãs continua ligado;
Os 2 homólogos de cada bivalente mantêm-se unidos apenas nos quiasmas (que deslizam para as extremidades devido à repulsão dos cromossomos).
Diplóteno
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MEIOSE I
Prófase I
Cromossomos atingem condensação máxima
 
Aumenta a separação dos homólogos e a compactação da cromatina.
Diacinese
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MEIOSE I
Metáfase I
Membrana nuclear desaparece; forma-se o fuso
Cromossomos pareados no plano equatorial (23 bivalentes) com seus centrômeros orientados para pólos diferentes
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MEIOSE I
Anáfase I
Os 2 membros de cada bivalente se separam = separação quiasmática (disjunção), os centrômeros permanecem intactos;
O número de cromossomos é reduzido a metade = haplóide;
Os conjuntos materno e paterno originais são separados em combinações aleatórias;
Anáfase I é a etapa mais propensa a erros chamados de não-disjunção (par de homólogos vai para o mesmo pólo da célula).
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MEIOSE I
Anáfase I
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MEIOSE I
Telófase I
Os 2 conjuntos haplóides de cromossomos se agrupam nos pólos opostos da célula
Reorganização do nucléolo, descondensação da cromatina e formação do envoltório nuclear
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Citocinese
Célula divide-se em 2 células-filhas com 23 cromossomos cada, 2 cromátides em cada cromossomo, = conteúdo 2C de DNA em cada célula-filha.
Citoplasma é dividido de modo igual entre as duas células filhas nos gametas formados pelos homens.
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MEIOSE I
Intercinese
Fase breve
Sem fase S ( = não há duplicação do DNA) 
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MEIOSE II
Semelhante à mitose comum, diferença = número de cromossomos da célula que entra em meiose II é haplóide
O resultado final são 4 células haplóides, cada uma contendo 23 cromossomos com 1 cromátide cada (divisão equacional)
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MEIOSE II
Prófase II
Compactação da cromatina
Desaparecimento da membrana nuclear
Microtúbulos se ligam aos cinetócoros e começam a mover os cromossomos para o centro da célula
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MEIOSE II
Metáfase II
Os 23 cromossomos com 2 cromátides cada se alinham na placa metafásica
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MEIOSE II
Anáfase II
Separação centromérica 
Cromátides-irmãs se movem para os pólos opostos
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MEIOSE II
Telófase II
Migração das cromátides-irmãs para os pólos opostos
Reorganização do núcleo
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Citocinese
4 células com número de cromossomos e conteúdo de DNA haplóide (23 cromossomos e 1C de DNA)
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RESULTADOS DA MEIOSE
Proporciona 3 fontes de variabilidade genética:
	1) Segregação ao acaso dos cromossomos homólogos – 223 combinações (mais de 8 milhões), pois cada gameta recebe apenas 1 de cada par de homólogos
	2) Segregação ao acaso dos cromossomos
	3) Crossing-over – cada cromátide contém segmentos provenientes dos 2 membros do par de cromossomos parentais
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RESULTADOS DA MEIOSE
Um crossing-over em 1 bivalente forma 4 cromossomos diferentes;
Acredita-se que o crossing-over evoluiu como um mecanismo para aumentar a variação genética;
Início Meiose: 1 cromossomo = 2 moléculas de DNA idênticas, de dupla hélice (2 cromátides-irmãs), unidas pelo centrômero:  46 cromossomos  4C – 2n;
Final Meiose I: 1 cromossomo = 2 cromátides-irmãs:  23 cromossomos  2C – n;
Final Meiose II: 1 cromossomo = 1 cromátide (1 molécula de DNA):  23 cromossomos  C – n.
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Informações sobre Gametogênese
A ovogênese – formação dos ovócitos;
Inicia-se na vida intra uterina, completa-se na puberdade e cessa na menopausa; 
Nas mulheres, no período fetal as ovogônias multiplicam-se por mitose; 
Pouco antes do nascimento, inicia-se a meiose I formando o ovócito primário, que fica estacionado na prófase I até a puberdade; 
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Informações sobre Gametogênese
A cada ciclo ovariano um ovócito primário termina a meiose I formando o ovócito secundário que começa a meiose II , parando na metáfase II;
O ovócito secundário em meiose – metáfase II é ovulado e só completará a meiose se for fertilizado. 
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Informações sobre Gametogênese
Nos gametas formados pelas mulheres, quase todo o citoplasma vai para uma célula filha, que depois irá formar o ovócito. As outras células filhas tornam-se glóbulos polares, uma pequena célula que se degenera.
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Informações sobre Gametogênese
 Gestações em idade avançada estão mais sujeitas a malformações  o ovócito ficou um período maior de tempo exposto a risco de mutações.
	
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