farmacogenética 1

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Farmacogenética
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O que é Farmacogenética?
 É o estudo da base genética da variação na resposta à droga, com levantamento de todo o genoma para avaliação
 multigênica de resposta.
Busca conhecer melhor as aplicações das diferenças genéticas para respostas individuais aos medicamentos, também às outras substâncias de uso, como drogas de abuso.
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As Variações nas Respostas 
ao Tratamento
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Fatores
Genéticos
Farmacogenética
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 FARMACOCINÉTICA 
 Consiste na taxa em que o corpo absorve, transporta, metaboliza ou excreta a drogas e seus metabolitos, decorrente do polimorfismo das proteínas do sistema de citocromos P450
FARMACODINÂMICA
 é o campo da farmacologia e medicina, que estuda os efeitos fisiológicos dos fármacos nos organismos vivos, seus mecanismos de ação e a relação entre concentração do fármaco e efeitos desejados e indesejados. 
Farmacogenética
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FARMACODINÂMICA
Efeitos desejáveis
Dentre os possíveis efeitos desejáveis de um fármaco estão:
 Interação com enzimas
 Interação com proteínas estruturais
 Interação com proteínas transportadoras
 Interação com canais iônicos
 Ligação do ligando aos receptores: 
Receptores hormonais
Receptores neuromoduladores
Receptores de neurotransmissores
FARMACODINÂMICA
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 Adição química
 Aumento da probabilidade de mutação de células 
(atividade carcinogênica)
Dano fisiológico induzido
Doenças induzida pela droga (Iatrogenia)
Grande número de ações simultâneas diferentes
Potencialização ou inibição indesejável de outras substâncias
Reação de hipersensibilidade
Efeitos Indesejáveis 
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Fatores importantes
Idade
Genética
Outras drogas
Outros distúrbios
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É o caminho que o medicamento faz no organismo. Não é o estudo do seu mecanismo de ação mais sim as etapas que a droga sofre desde a administração até a excreção, que são: absorção, distribuição, biotransformação e excreção.
QUANTO Á FARMACOCINÉTICA
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Ocorre no fígado e pela microbiota intestinal, antes que o fármaco chegue à circulação sistêmica. 
 As vias de administração são: via oral e via retal (em proporções bem reduzidas).
Metabolização
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 Vai desde a escolha da via de administração até a chegada da droga à corrente sanguínea.
 Vias de administração:
intravenosa e intra-arterial caem direto na circulação. 
Fatores interferentes:
 pH do meio, forma farmacêutica e patologias (úlceras) e a característica química do fármaco interfere no processo de absorção.
Absorção 
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Distribuição da droga através da circulação. Ela chega primeiro nos órgãos mais vascularizados (sistema nervoso central, pulmão, coração) e depois sofre redistribuição aos tecidos menos irrigados (tecido adiposo por exemplo). 
 Interferem: baixa concentração de proteínas plasmáticas, desnutrição, hepatite e cirrose, que destroem hepatócitos (células produtoras de proteínas plasmáticas) reduzindo assim o nível destas no sangue.
Distribuição
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Fase onde a droga é transformada em um composto mais hidrossolúvel para a posterior excreção. 
Ela se dá em duas fases:
 Fase 1: etapas de oxidação, redução e hidrólise;
Fase 2: conjugação com o ácido glicurônico.
Biotransformação 
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É a medida da extensão de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a circulação sistêmica e está disponível no local de ação. 
É usado para descrever a fração de uma dose administrada de uma droga não alterada que atinge a circulação sistêmica.
Biodisponibilidade
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 Os compostos são removidos do organismo para o meio externo. 
 Fármacos hidrossolúveis, são filtrados nos glomérulos ou secretados nos túbulos renais, não sofrendo reabsorção tubular, pois têm dificuldade em atravessar membranas. 
Excreção
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 Polimorfismo das proteínas do sistema de citocromos P450 (família de 56 hemoproteínas produzidas pelo fígado).
 Presença do íon Fe+2 do grupo heme que permite a molécula aceitar elétrons de uma molécula doadora, NADPH, e utilizá-lo em um número de reações catalíticas. 
CAUSAS DAS VARIAÇÃO 
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São encontradas dentro de retículo endoplasmático, (processamento de proteínas e transporte), e das mitocôndrias. São responsáveis pela:
 Síntese;
 Quebra;
 Metabolismo, de uma grande variedade de moléculas e compostos químicos dentro das células.
ENZIMAS CITOCROMO P450 
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O sistema CYP é agrupado em 20 famílias que são divididas de acordo com sua homologia de seqüência de aminoácidos. 
Três destas famílias, a CYP1,CYP2 e CYP3 incluem enzimas que utilizam uma grande variedade de substratos.
 Metabolizam uma ampla gama de substâncias que não foram produzidas pelo corpo, xenobióticos.
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POSSIBILIDADES DE TRATAMENTO PARA ALGUMAS DOENÇAS ATRAVÉS DA FARMACOGENÉTICA
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Farmacogenética em doenças neurológicas
Alzheimer: doença degenerativa do cérebro caracterizada por uma perda das faculdades cognitivas superiores;
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Farmacogenética em doenças neurológicas
Sua ocorrência eleva-se exponencialmente com a idade avançada;
Os medicamentos que costumam ser usados são os inibidores de acetilcolinesterase; 
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Farmacogenética em doenças cardiovasculares
Enzimas CYP3A4 e CYP2D6 – mais importantes no metabolismo de drogas utilizadas para tratamentos cardiovasculares;
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Farmacogenética em doenças cardiovasculares
Varfarina: poderoso anticoagulante. A enzima metabolizadora possui duas variações alélicas;
Beta-bloqueadores: eles são metabolizados pela enzima CYP2D6;
Níveis elevados de colesterol, especialmente o LDL, constituem os principais alvos de tratamento para controle de doenças cardiovasculares;
Estatinas: drogas inibidoras a CoA redutase, relacionada com a síntese do colesterol endógeno;
Na inibição, há diminuição dos níveis de LDL;
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 Prescrição baseada:
Diagnóstico
Efeitos adversos
Algumas informações do paciente
 Não é baseada em diferenças individuais relacionadas a fatores genéticos.
Problemas dos fármacos atuais
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Visão dos Pesquisadores: 
Desvantagens
A heterogeneidade da população não permite a utilização de dados farmacogenéticos colhidos em populações relativamente homogêneas. (REFARGEN, 2003)
Dilema ético que preocupa os pesquisadores da área: o desenvolvimento das chamadas “drogas raciais” e o risco de haver uma discriminação farmacológica dos pacientes.
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Principais Dificuldades para Realização de Estudos Farmacogenéticos
Questões éticas;
Relação custo-benefício;
 
Regulamentos legais que dificultam a implantação dessa ciência no Brasil e nos demais países. 
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 Vantagens
A Farmacogenética permite a produção de medicamentos mais seguros, em tempo reduzido, além da determinação de grupos mais homogêneos para o tratamento. (COFRE, 2006).
Na avaliação do pesquisador Guilherme Suarez-Kurtz “Termos uma população tão heterogênea é um grande diferencial, o País pode se transformar num laboratório para o mundo. Um estudo feito aqui levará em conta as características de cada uma dessas etnias.”
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 Busca por uma maior individualização terapêutica.
 Surgimento de uma medicina personalizada;
 Elaboração de um perfil genético que possa prever o padrão de resposta adversa;
 Evita a toxicidade de determinadas drogas;
 Escolha de uma melhor droga para determinado tratamento, com o mínimo de efeitos adversos.
PERSPECTIVAS
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Questões Éticas
O mapeamento genético individualizado irá possibilitar a quebra do sigilo do DNA acarretando assim, em problemas éticos relacionados à discriminação de indivíduos com determinadas características e à maneira de armazenagem desse material (LICINIO, 2001). 
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Relação Custo - Benefício
O tratamento personalizado, diminuirá o impacto econômico sobre o sistema de saúde relacionado a altas incidências de mortes e internações, devido à redução da ineficácia ou toxicidade dos medicamentos (DEGRAVE, 2007).
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Regulamentações legais
Outra dificuldade para implantação da farmacogenética é o pequeno avanço da legislação em relação ao ritmo de descobertas científicas, o que demonstra dificuldade na aplicabilidade desse conhecimento técnico (PINTO, 2006).
Atualmente não existe, no Brasil e no mundo, uma legislação regulamentando a prática dessas ciências. 
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Regulamentações legais
 No Brasil, existem duas resoluções nacionais nas quais os estudos farmacogenéticos se enquadram: 
RDC 340/04: descreve o que é Pesquisa em Genética Humana, os aspectos éticos que a regem, como devem ser o protocolo clínico e termo de consentimento livre e esclarecido para estes estudos, além da operacionalização para sua execução;
RDC 347/05: descreve como deve ser feito o armazenamento e uso de materiais biológicos. 
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Principais dificuldades no Brasil
	A realização de pesquisas farmacogenéticas, sobretudo por Indústrias Farmacêuticas, é praticamente inexistente, devido aos entraves colocados por alguns CEPs e frequentemente pela CONEP, baseando-se sempre nas resoluções mencionadas anteriormente. 
	Grande parte das Indústrias Farmacêuticas Internacionais têm de adaptar seus protocolos de pesquisa a fim de eliminar a parte de farmacogenética do estudo principal, a fim de evitar pendências impossíveis de serem cumpridas por parte do Patrocinador. Isso ocorre através de uma emenda ao protocolo, cujo conteúdo discorre sobre a não participação de sujeitos de pesquisa brasileiros nestes sub-estudos de farmacogenética.