Genetica do Cancer

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  Principal causa de morte entre 45-60 anos 
  Incidência no Brasil em 2003 (INCA) 
  126.290 mortes 
  402.190 casos novos 
  Benignos 
  “Polipos” 
  Malignos 
  Epithelial 
  ‘Carcinoma’ 
  Mesenchyme 
  ‘Sarcoma’ 
  Hematopoietic 
  Leukemia, lymphoma, myeloma 
DOENÇA GENÉTICA 
Padrão Familiar - 5% 
Fatores genéticos 
Fatores epigenéticos 
Fatores ambientais 
  fumo = 50 carcinógenos 
  CA tireóide & acidente 
radioativo em Chernobyl 
  CA cólon/reto & gordura 
saturada e carne 
vermelha 
  Frutas/vegetais = 
agentes protetores 
  CA mama & estrógenos 
exógenos ou endógenos 
Desenvolvimento 
MUTAÇÃO 
Regulação 
Proliferação 
  Alteração do crescimento e 
proliferação 
  Desdiferenciação celular 
  Instabilidade cromossômica 
  Clonagem celular 
  Mutação-agentes 
cancerígenos 
  Análise de ligação 
de famílias 
  Perdas 
cromossômicas 
associadas a genes 
supressores de 
tumores 
Oncogenes 
Supressores 
de Tumores 
Reparo 
 do DNA 
Proto-Oncogenes Crescimento e 
proliferação celular 
Transformação 
Maligna 
Perda ou mutação 
em gene de supressão 
tumoral 
PROTEÍNA 
CITOPLASMÁTICA 
DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
(ras, abl, src) 
RECEPTOR 
FATOR DE 
CRESCIMENTO 
PROTEÍNAS 
 NUCLEARES 
(myc) 
GENES DE 
FATOR DE 
CRESCIMENTO 
  Proto-oncogenes que sofreram mutação 
  A maioria deles atua como mutação dominantes 
de ganho de função 
  Causa alteração do ciclo celular 
  Não ocorrem na linhagem germinativa 
Apenas uma cópia do oncogene mutado é 
necessária para contribuir no sistema de 
progressão tumoral. 
  Translocação 
  Inserção retroviral 
  Ampliação do gene 
Mecanismo Tipo de gene ativado Resultado 
Mutação reguladora Fatores de crescimento Aumento da expressão 
ou secreção 
Mutação estrutural Receptores de fator de 
crescimento, 
proteínas de 
transdução de sinal 
Autonomia de expressão 
Translocação, inserção 
retroviral, 
amplificação do gene 
Oncogenes nucleares Expressão excessiva 
Fatores de crescimento 
HST Câncer de estômago 11q13 
SIS Glioma (tumor de cérebro) 22q12 
Receptores de fator de crescimento 
RET Neoplasia endócrina múltipla 10q 
Erb-A Leucemia promielocítica 17q11 
Proteínas de transdução de sinal 
H-RAS Câncer de cólon, pâncreas, pulmão 11p15 
K-RAS Melanoma, carcinoma tireoidiano 12p12 
Abl Leucemia mielóide crônica, leucemia 
mielóide aguda 9q34 
Fatores de transcrição 
N-myc Neuroblastoma, carcinoma 
pulmonar 2p24 
MYB Melanoma maligno; linfoma; 
leucemia 6q22 
Fos osteossarcoma 14q24 
Gene Localização Câncer hereditário Câncer esporádico 
 RB1 13q14 Retinoblastoma Retinoblastoma, carcinoma de bexiga, mama, 
esôfago, pulmão, osteossarcoma 
APC 5q21 Polipose adenomatosa familiar Carcinoma de cólon, reto, pâncreas e estômago 
NF1 17q11 Neurofibromatose tipo I Carcinoma de cólon e astrocinoma 
NF2 22q12 Neurofibromatose tipo II Meningioma, schwanoma 
p53 17p13 S. Li-Fraumeni Carcinoma de bexiga, mama, cólon e reto, 
esôfago, fígado, pulmão, ovário, cérebro, 
lifomas e leucemias, osteossarcoma 
VHL 3p25 D. Von-Hippel Lindau câncer renal 
WT1 11p13 Tumor de Wilms Tumor de Wilms 
p16 ou MTS1 9p21 Melanoma familiar Melanoma, tumor cerebral, leucemia, carcinoma 
de bexiga, mama, rins, pulmão, ovário, 
sarcomas 
Perda ou 
Mutação 
em 5p 
Perda 
CR. 18 
Célula 
Normal 
Crescimento 
Celular 
Exagerado 
Adenoma 
I 
Mutação 
ras 
Adenoma 
II 
Adenoma 
III 
Gene 
Supressão tumoral DCC 
Carcinoma Perda 
CR. 17 
Gene 
Supressão tumoral p53 Outras 
Perdas Metástase 
  mutações de perda de função no gene 
supressor de tumor p16 
  mutações de ganho de função no alvo de 
p16 
  proto-oncogene cdk4 
  perda do controle do ciclo celular (via Rb). 
  1:20.000 nascimentos 
  locus RB1 está em 13q14 
  penetrância é 90% 
Erlane Ribeiro - FMJ 
Hereditário 
  40% 
  Início precoce 
  Múltiplo 
  Bilateral 
  15% unilateral 
  Risco 2º tumor (400 vezes maior 
de desenvolver tumores 
mesenquimais - sarcomas 
osteogênicos, fibrossarcomas e 
melanomas) 
Esporádico 
  60% 
  Início tardio 
  Unilateral 
  Únicos 
BRCA1 17q21 Câncer de mama e ovário 
familiar 
BRCA2 13q12 Câncer de mama familiar 
PTEN ou 
MMAC1 10q23 Doença de Cowden (câncer de mama e tireóide) 
AT 11q22 Ataxia - telangiectasia 
  codifica um receptor de tirosina cinase - migração celular da crista 
neural 
  atividade excessiva de tirosina cinase e aumento do sinal de 
transdução = proliferação celular. 
  mutações de perda de função no proto-oncogene RET = doença de 
Hirschsprung. 
  carcinoma tireoidiano papilar não herdado. 
  mutações do gene com ganho de função na linhagem germinativa 
pode levar a 3 tipos diferentes de câncer herdado, dependendo do 
tipo e localização da mutação 
  MEN 2 A (carcinoma tireoideano medular, hiperplasia paratireoideana, 
feocromocitoma e tumor de supra-renal) 
  MEN 2B (similar a 2A sem hiperplasia paratireoideana, com neuromas 
múltiplos de mucosa) 
  carcinoma tireoideano medular familiar 
Erlane Ribeiro - FMJ 
  instabilidade genômica 
  mutações podem afetar as vias de 
regulação do crescimento e diferenciação 
celular 
  susceptibilidade a quebras cromossômicas 
induzidas por raios X, luz ultravioleta e 
certos agentes químicos. 
  Genes supressores de tumores silenciados pela 
hipermetilação da região promotora 
  Oncogenes ativados pela hipometilação 
  Instabilidade cromossômica devido a 
hipometilação de regiões não promotoras como 
DNA centromérico 
  Ativação da transcrição de genes associados por 
hipometilação de determinados loci 
  Silêncio transcricional de genes supressores tumorais 
pela hipermetilação e desacetilação de histonas na 
região promotora 
  Hipometilação genômica global 
  Aparente defeito genético nos genes relacionados com a 
cromatina 
  Doença mínima 
  Tratamento farmacológico 
  Eficiência 
  Fatores adversos 
  Hematológico 
  Citogenético – FISH 
  Molecular – BCR-ABL 
  importante para a prevenção da doença 
  devem ser realizados por laboratório especializado 
  o médico que solicita o exame deve saber interpretá-lo 
  deve ser realizado após informação e conhecimento 
prévio do paciente 
  o teste deve ser seguido de aconselhamento 
  o paciente não deve tirar suas próprias conclusões sobre 
o exame 
  o resultado do exame deve ser sigiloso. 
Vacina cancer de útero 
Imunovacina 
Proteína que cresce no 
câncer cura lesão de 
medula espinhal 
  Todas os indivíduos devem ser testados? 
  Qual a percentagem de erro do teste? 
  O teste positivo significa que o indivíduo desenvolverá a 
doença? Em que idade? 
  Quais as repercussões psicológicas do teste? 
  As cirurgias mutilantes profiláticas devem ser realizadas? 
  Essas cirurgias reduzem a probabilidade de desenvolver 
a doença? 
  Qual a conseqüência de um teste positivo para os 
familiares do indivíduo testado? 
  Os testes devem ser feito com um código de números 
ou pseudônimos?