Artigo Imunodeficiências

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ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar
51
Imunodeficiência primária: quando investigar, como 
diagnosticar
Primary immunodeficiency: when to investigate, how to diagnose
Polliana Boechat Dornas1, Teresa C. M. V. Robazzi1, Luciana R. Silva1
1 Departamento de Pediatria da Universidade Federal da Bahia. 
n ArtIgo de revIsão
Resumo
O sistema imunológico normal possui duas 
ações de trabalho para manter a função normal do 
hospedeiro: a resposta imunológica inespecífica e 
a específica. Qualquer desequilíbrio em alguma 
parte da resposta imunológica pode resultar em 
uma inabilidade de controlar a infecção com 
doença subjacente. As imunodeficiências incluem 
uma variedade de doenças que deixam os pacientes 
mais susceptíveis a infecções e são classificadas em 
primárias e secundárias. Imunodeficiência primária 
deve ser suspeitada em todo o paciente com infec-
ções recorrentes inexplicadas, infecções oportu-
nistas, infecções que não respondem à terapia 
e que apresentam déficit pôndero-estatural. As 
imunodeficiências primárias incluem as doenças 
da imunidade humoral, os defeitos da célula T, os 
defeitos combinados da célula B e T, as doenças 
dos fagócitos e as deficiências do complemento. 
Descritores: Sistema imune. Imunodeficiências. 
Imunodeficiências primárias. Infância.
Abstract
The normal immune system has two arms work to 
maintain normal host function: nonspecific responses 
(innate immune responses) and immune specific 
response. Disruption of any part of the immune 
response can result in an inability to control infection 
and subsequent illness. Immunodeficiencies include 
a variety of disorders that render patients more 
susceptible to infections and are classified in primary 
and secondary. Primary immunodeficiency is suspected 
on the patient with unexplained recurrent infec-
tions, infections with opportunistic pathogens, infec-
tion with no response to therapy and failure to thrive. 
Common primary immunodeficiencies include disor-
ders of humoral immunity, T-cell defects and combined 
B and T-cell defects, phagocytic disorders and comple-
ment deficiencies.
Keywords: Immunological system. Immunodeficiency. 
Primary immunodeficiency. Infancy. 
Introdução 
Os significativos avanços da ciência aumen-
taram nossa capacidade de compreender e de 
avaliar o sistema imune na saúde e na doença. A 
definição do termo infecções de repetição está 
associada à recorrência de episódios agudos de 
comprometimento infeccioso. Aspectos nutricio-
nais, sociais, hábitos de higiene e alterações anatô-
micas estão envolvidos no aumento da frequência 
das infecções. 
A possibilidade de imunodeficiência deve ser 
considerada em um indivíduo com muitas infec-
ções1, 2. Apesar da incidência mundial da doença 
ter aumentado e de novas formas de Imunodefici-
ência Primária (IDP) terem sido descobertas nos 
últimos anos devido aos avanços no diagnóstico 
e no estudo genético, imunodeficiência primária 
permanece como diagnóstico difícil de ser reali-
zado3. Entretanto, dada a gravidade da doença e 
pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-62
52 seus sintomas serem predominantemente ligados 
a infecções graves ou repetitivas que influenciam 
negativamente na qualidade de vida dos indiví-
duos portadores, podendo levar ao óbito, é de suma 
importância a investigação diagnóstica.
É importante considerar outras condições que 
podem levar a infecções de repetição4:
•	 Doenças	 circulatórias	 –	 defeitos	 cardíacos	
congênitos, doenças hematológicas, nefroses, 
diabetes;
•	 Doenças	 obstrutivas	 –	 estenoses	 ureterais	
ou uretrais, asma brônquica, rinite alérgica, 
obstrução da tuba auditiva, fibrose cística, corpo 
estranho;
•	 Defeitos	 tegumentares	 –	 eczemas,	 queima-
duras, fraturas de crânio, anormalidades ciliares, 
doenças do trato sinusal;
•	 Fatores	microbiológicos	 incomuns	–	 infecções	
crônicas por organismos resistentes, resistência 
antibiótica, reinfecção contínua (suprimento de 
água contaminada, contato infeccioso, equipa-
mento de terapia inalatória contaminado);
•	 Corpo	 estranho	 –	 shunt ventricular, cateter 
venoso central, válvula cardíaca artificial, cateter 
urinário, aspiração de corpo estranho; 
•	 Imunodeficiência	 secundária	 –	 desnutrição,	
prematuridade, linfoma, esplenectomia, uremia, 
terapia imunossupressora, enteropatia perde-
dora de proteína.
As informações de caráter imunológico são 
muitas vezes limitadas quando associadas ao déficit 
nutricional, pelo rompimento da camada social, da 
pobreza e da falta de serviços públicos em saúde5. 
A	 Comissão	 Científica	 da	 Organização	
Mundial de Saúde (World Health Organization 
–	WHO)	 emitiu	 em	 1996	 um	 relatório	 que	 foi	
atualizado	em	1999,	definindo	critérios	para	inves-
tigação de pacientes que apresentavam infecções 
de repetição, a fim de serem identificados precoce-
mente os portadores de Imunodeficiência; os crité-
rios	estabelecidos	pela	WHO	foram	os	seguintes6: 
1. Lactentes de famílias com história de Imuno-
deficiência Primária;
2. Lactentes cujos parentes têm Imunodeficiência 
Primária diagnosticada ou em investigação;
3. Lactentes com doenças ou síndromes asso-
ciadas com Imunodeficiência Primária;
4. Lactentes com deficiência de crescimento, asso-
ciados com infecções persistentes por agentes 
de baixa virulência ou oportunistas, exantemas 
incomuns ou diarréias persistentes;
5.	 Falha	 terapêutica	 aos	 antimicrobianos	 em	
pacientes com infecções recorrentes ou 
persistentes;
6.	 Pacientes	 com	 infecções	 de	 pele	 recorrentes,	
abscessos, periodontites, ou dificuldade de 
cicatrização;
7. Pacientes com infecções recorrentes do gênero 
Neisseria ou com lúpus eritematoso sistêmico.
No sentido de chamar a atenção para as condi-
ções clínicas que merecem investigação, a “Jeffrey 
Modell Foundation”	 e	 a	 Cruz	 Vermelha	 Norte-
Americana lançaram um pôster com “Dez sinais 
de alerta para Imunodeficiência Primária”, que 
indicam a investigação para imunodeficiência 
primária4:
1. Oito ou mais novas otites no período de um 
ano;
2. Abscessos cutâneos recorrentes profundos ou 
em órgãos;
3. Duas ou mais sinusites no período de um ano;
4. Monilíase oral persistente ou cutânea em 
maiores de um ano de idade;
5. Antibioticoterapia por dois ou mais meses com 
pouca eficácia;
6.	 Necessidade	 de	 antibiótico	 endovenoso	 para	
eliminar infecções;
7. Duas ou mais pneumonias no período de um 
ano;
8. Duas ou mais infecções invasivas (sepse, 
meningite, osteomielite, celulite);
9.	 Insuficiência	de	crescimento	pôndero-estatural	
normal com alimentação adequada para idade;
10.	História	familiar	de	imunodeficiência.
Em nosso meio, Leone e Alcântara7 obser-
varam,	 em	1984,	que	na	 região	Centro-Oeste	do	
Brasil, 15% das causas de mortalidade em crianças 
de até 2 anos de idade deveu-se a infecções bacte-
rianas e parasitárias, com prevalência de 13,3% na 
população de pré-escolares e adolescentes. No ano 
de	1994,	os	mesmos	autores	constataram	que	estas	
taxas caíram para 13 e 10,5%, respectivamente, 
provavelmente devido a melhorias no controle 
etiológico das infecções.
Toda criança que apresenta “muitas infecções” 
deve ser cuidadosamente avaliada. Estima-se que 
entre as crianças com infecções de repetição enca-
minhadas para avaliação de imunodeficiência, 50% 
são normais, 30% são alérgicos, 10% apresentam 
infecções graves, porém não têm imunodeficiência 
e 10% são portadores de imunodeficiência primária 
ou secundária4.
ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar
53Infecção e Sistema Imunológico
Um sistema imunológico eficiente depende 
da interação de muitos componentes celulares e 
humorais que se desenvolvem em ritmos diferentes 
durante a vida fetal e no início da vida pós-natal.
Desde onascimento, a criança é constan-
temente atingida por antígenos estranhos na 
forma de agentes microbianos (bactérias, vírus, 
fungos e protozoários) e agentes inertes inalados 
da atmosfera ou ingeridos durante a alimen-
tação. A função do sistema imune é prevenir ou 
retardar o estabelecimento local, acesso sistê-
mico e a ampla disseminação desses agentes8,9. 
A resposta imune adequada é garantia de inte-
gridade e resistência do organismo às infecções. 
Esta integridade é mantida graças à ação sinér-
gica de mecanismos específicos e não especí-
ficos de imunidade, que garantem a resistência 
às infecções, promovem a vigilância contra 
tumores, a rejeição de enxertos não compatíveis, 
assim como impedem o surgimento de doenças 
auto-imunes10.
A reação do hospedeiro às infecções é um 
processo complexo. Existem numerosos exemplos 
de variações genéticas do sistema imune humano 
que influenciam na habilidade de responder de 
forma efetiva aos desafios representados pelos 
microorganismos11. Algumas características do 
hospedeiro devem ser consideradas, por influírem 
de forma inespecífica na defesa contra os agravos 
infecciosos, como idade, estado nutricional e nível 
socioeconômico12,13. 
Imunidade Inata
A resposta imune pode ser determinada por 
mecanismos inespecíficos, sendo chamada de 
imunidade inata ou natural14.
A instalação de microorganismos nos tecidos é 
dificultada pelas chamadas barreiras naturais, que 
são as barreiras físicas e químicas representadas 
pela pele e mucosas e pelas substâncias antimicro-
bianas produzidas nestes locais15. Algumas dessas 
barreiras naturais estão listadas no Quadro 1.
Qualquer alteração na estrutura ou na conti-
nuidade dessas barreiras naturais (cortes, queima-
duras, picadas de inseto, alterações metabólicas, 
nutricionais, hormonais, genéticas) pode favorecer 
a instalação de microorganismos16.
A imunidade natural ou inata é a primeira linha 
de defesa do organismo e não tem especificidade 
para microorganismos. Por ser inespecífica, não 
guarda memória, e é predominantemente depen-
dente de células da linhagem dos granulócitos 
(neutrófilos, monócitos, macrófagos e eosinófilos), 
além das células assassinas naturais (Natural Killer 
- NK), que matam células infectadas por vírus e 
algumas células tumorais17,18. Os macrófagos e os 
neutrófilos são as células centrais da imunidade 
inata.
Os neutrófilos são células fagocíticas móveis 
produzidas na medula óssea e de vida média curta - 
6,5	horas	-	no	sangue16. Estão presentes em grande 
quantidade no sangue e ausentes nos tecidos 
normais, mas migram rapidamente para os tecidos 
inflamados ou infectados. São atraídos para sítios 
de infecção, por meio da atuação das quimiocinas 
Barreira Função Protetora
Pele
Ação microbicida das secreções, efeito citostático de ácido láctico, 
lisozima, ácidos graxos insaturados, pH ácido, descamação da derme, 
flora normal da pele
Trato respiratório Movimento ciliar, aglutinação do muco, fagocitose por macrófagos alveo-lares
Trato digestório
Saliva – substâncias bactericidas e bacteriostáticas, fluxo constante
Estômago – pH ácido (em torno de 1)
Duodeno – sucos pancreáticos e sais biliares, peristaltismo
Intestino – flora abundante (adesinas), muco e peristaltismo
Trato genito-urinário Fluxo de urina, pH ácido, lactobacilos (produzem ácido láctico)
Conjuntiva dos olhos Fluxo de lágrimas, lisozima – degrada paredes de bactérias gram-positi-vas
Quadro 1 – Barreiras, estratégias físicas e componentes bioquímicos contra infecções.
pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-62
54 (quimiotaxia) e estimulados por opsoninas, que 
aumentam a avidez destes para a fagocitose das 
bactérias16. Dispõem de mecanismos microbicidas 
extremamente eficientes. Indivíduos cujos neutró-
filos apresentam defeitos na atividade fagocitária, 
microbicida ou na expressão de certas moléculas de 
adesão têm infecções recorrentes e sepses graves. 
O processo pelo qual os neutrófilos chegam ao 
foco de inflamação é didaticamente dividido em 
três	fases	(Figura	1):	rolamento	–	adesão	e	espraia-
mento - migração (rolling, adhesion, migration)19,20.
as	 células	T	 (Timo),	 células	B	 (Bursa	–	nas	 aves,	
nos mamíferos - medula óssea) e as células NK. 
As células T e B recebem esta denominação devido 
aos órgãos linfóides primários, onde ocorre sua 
maturação, capacitando-os ao reconhecimento de 
antígenos por meio de receptores específicos de 
membrana14.
As células do sistema imune possuem na sua 
superfície moléculas que exercem funções variadas. 
A presença de determinada molécula de superfície 
em uma população celular permite a identificação 
da mesma, sendo esta molécula denominada de 
marcador ou molécula de superfície. Durante o 
processo de maturação celular, as células vão expres-
sando receptores para antígenos e selecionando 
especificidades adequadas. Além disso, as células 
expressam moléculas na sua superfície que recebem 
a	denominação	CD	(Cluster of Differentiation)21.
Imunidade Celular 
Durante o desenvolvimento de linfócitos T no 
timo, ocorre expressão ordenada de marcadores 
de superfície nos linfócitos. À medida que estes 
deixam	o	timo,	expressam	CD3,	CD4	ou	CD8,	e	
a partir deste momento são células T funcional-
mente maduras21,22.
A resposta imune adquirida inicia-se a partir 
da ativação de linfócitos. Os mecanismos de defesa 
antígeno-específicos são dependentes da imuni-
dade adquirida com a atuação das células T e B. A 
resposta imune adquirida inicia-se pelo processa-
mento do antígeno, reconhecimento dos epítopos 
antigênicos pelos linfócitos T e B, proliferação ou 
expansão clonal destes linfócitos e diferenciação 
em células efetoras22,23.
A estrutura molecular dos receptores dos linfó-
citos T e dos linfócitos B é diferente. Os receptores 
dos linfócitos B interagem diretamente com as 
conformações moleculares espaciais dos epítopos 
de uma molécula de antígeno. Os receptores 
de linfócitos T interagem com os aminoácidos 
de epítopos de antígenos, que podem variar em 
número de 12 a 20. Esses polipeptídeos são frag-
mentos da molécula original de antígeno que, para 
serem reconhecidos, devem estar posicionados na 
superfície de outras células, chamadas de células 
apresentadoras de antígeno (Antigen-presenting 
cell	-	APC).	Os	sistemas	macrófago-monócito	têm	
papel fundamental no processamento e apresen-
tação de antígenos, recebendo esta designação13.
Figura 1 – Migração de neutrófilos através do endoté-
lio para os sítios de infecção. 
Imunidade Adquirida 
As características mais importantes do sistema 
imune são especificidade e memória. A especi-
ficidade é a capacidade de reconhecer e reagir à 
determinada molécula e a memória é a capacidade 
de voltar a reconhecer e reagir rapidamente a esta 
mesma molécula (antígeno), quando esta for rein-
troduzida no organismo21 . 
A resposta imune adquirida garante proteção ao 
organismo contra uma reinfecção. Este mecanismo 
é denominado imunidade protetora, e é o meca-
nismo pelo qual as vacinas atuam. A imunidade 
protetora consiste na existência de anticorpos espe-
cíficos e células T efetoras e de memória. Assim, 
quer pela infecção, quer pela vacinação, o indivíduo 
exposto a um antígeno adquire imunidade perma-
nente, garantida pela memória imunológica14,16,20.
As células que estão envolvidas na resposta 
imune adquirida são linfócitos antígeno-especí-
ficos, células especializadas acessórias que parti-
cipam na ativação de linfócitos e células efetoras 
cuja função é eliminar antígenos. Os linfócitos 
são células oriundas das células-tronco pluripo-
tentes, em sua linhagem linfóide e compreendem 
“Rolamento” Adesão e 
espraiamento
Migração 
transendotelialTNF-a
LTB4
C5a
Histamina
LTB4
PAF
IL-8
ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar
55As	APC	(célulasdendríticas,	macrófagos,	linfó-
citos B) exteriorizam em sua membrana os mais 
variados antígenos, apresentando-os aos linfócitos 
T,	em	associação	aos	antígenos	do	Complexo	Prin-
cipal	de	Histocompatibilidade	(Major Histocompa-
tible Complex - MHC)21.
As	 moléculas	 de	 MHC	 são	 codificadas	 por	
genes localizados em um loci	 chamado	MHC	do	
cromossoma	 6.	 Existem	 dois	 diferentes	 produtos	
do	gene	MHC:	moléculas	MHC	classe	I	e	molé-
culas	 MHC	 classe	 II.	 Os	 genes	 localizados	 no	
MHC	 III	 são	 responsáveis	 pela	 codificação	 do	
citocromo	P450	21-hidroxilase,	complemento	C4	
e	C2	e	fB,	TNF	e	2	cadeias	de	linfotoxinas18. 
As moléculas de superfície celular funcionam 
como receptor para fragmentos de antígenos 
protéicos. Uma vez ligada a esses fragmentos anti-
gênicos,	 a	 molécula	 de	 MHC	 ficará	 exposta	 na	
superfície celular e os apresentará a diversos tipos 
celulares como aos linfócitos T. A função mais 
importante desse complexo gênico é controlar o 
reconhecimento de antígenos próprios e exógenos, 
o que confere especificidade e potencial para a 
regulação da resposta imunológica13.
O	antígeno	processado	pelas	APC	é	 apresen-
tado	às	células	T	CD4	+	em	associação	às	molé-
culas	de	classe	II	do	MHC,	enquanto	nas	células	
T	CD8+	o	reconhecimento	do	antígeno	se	dá	pela	
molécula	de	classe	I	do	MHC.	A	interação	entre	
linfócitos B e T promove a liberação de citocinas, 
fatores importantes na diferenciação do linfócito 
B em plasmócito para que ocorra a produção de 
imunoglobulinas1. 
Imunidade Humoral
Imunidade humoral é mediada por anticorpos 
que são produzidas por células B. A função fisio-
lógica dos anticorpos é neutralizar e eliminar os 
antígenos que induziram a sua formação. A elimi-
nação de diferentes antígenos ou microorganismos 
requer vários mecanismos efetores, que são depen-
dentes de distintas classes ou isotipos20. 
Pela clivagem enzimática da molécula de 
imunoglobulina obtêm-se porções que se conven-
cionou chamar de fragmentos. As duas principais 
funções das imunoglobulinas são o reconheci-
mento	do	antígeno	realizado	pelo	fragmento	Fab	
(Fragment antigen binding -	 Fab)	 e	 as	 funções	
efetoras	realizadas	pelo	fragmento	Fc	(Fragmento	
cristalizável	-	Fc)20,21.
As moléculas do anticorpo são constituídas basi-
camente de duas subunidades chamadas cadeias 
leves e duas unidades chamadas cadeias pesadas. 
Existem cinco classes ou isotipos de imunoglobu-
linas: IgG, IgM, IgD, IgA, IgE, que diferem entre 
si na sequência primária de aminoácidos das cadeias 
pesadas	e	com	cadeias	leves	iguais	para	todas.	Há,	
no entanto, dois tipos de cadeias leves com dife-
rentes sequências de aminoácidos, designadas pelas 
letras gregas k (kappa) e l	(lambda).	Cada	cadeia	
ou subunidade possui uma porção aminoterminal 
que está em sentido oposto a uma porção carbo-
xiterminal. Existem pontes dissulfídicas que unem 
as cadeias pesadas às cadeias leves. Existem, ainda, 
pontes dissulfídicas intracadeia, uma na região 
variável e outra na região constante20,21.
IgG	 –	 principal	 classe	 de	 imunoglobulinas,	
presente em maior concentração no soro. Pode ativar 
complemento, ligar-se a fagócitos através da região 
Fc.	Atravessa	a	barreira	placentária,	é	a	única	imuno-
globulina que garante proteção ao recém-nascido 
nos primeiros meses, sendo de especial importância 
na defesa contra a invasão microbiana. Possui quatro 
subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Apresentam 
uma região chamada de dobradiça, facilitando a 
ligação de determinantes antigênicos distantes, não 
acessíveis se a molécula fosse inflexível. IgG3 forma 
agregados facilmente, podendo tornar-se auto-antí-
geno e induzir a formação de auto-anticorpos20,21.
IgM - encontra-se principalmente sob a forma 
de pentâmero. As unidades monoméricas estão 
ligadas entre si por uma cadeia protéica designada 
como peça J (joining). Não apresenta região de 
dobradiça, porém o pentâmero é facilmente trans-
formado em unidades monoméricas20,21.
IgA - a maior parte das IgA séricas ocorre sob a 
forma de monômero. Representa importante papel 
impedindo a penetração no organismo de substân-
cias alergênicas e de partículas microbianas. Indiví-
duos com deficiência de IgA apresentam frequen-
temente	 infecções	 de	 vias	 respiratórias.	 Há	 duas	
subclasses: IgA1 e IgA220,21 .
IgA	 secretora	 –	 é	 a	 principal	 imunoglobulina	
das secreções, e se encontra em todas as mucosas 
dos tratos respiratórios, gastroentérico e urinário. 
Sua molécula é formada por duas unidades de 
IgA idênticas a IgA do soro, interligadas por um 
peptídeo designado como peça J e um componente 
protéico, referido como peça secretora (secretory 
component-	SC).	O	componente	J	facilita	a	pene-
tração do dímero na célula epitelial, que sintetiza 
o	componente	secretor.	O	SC	atua	como	receptor	
pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-62
56 de membrana da célula epitelial e esta ligação leva 
à interiorização do complexo, para posteriormente 
ser liberado para a luz da glândula. A IgA secretora 
tem importante função protetora, principalmente 
das mucosas, contra penetração de agentes micro-
bianos, virais e alérgenos20,21 .
IgD	–	É	um		monômero.	Está	presente	em	baixas	
quantidades em soro de indivíduos normais. A IgD 
de membrana, juntamente com a IgM de membrana 
e associadas a outros componentes protéicos denomi-
nados Iga e Igb, constituem um conjunto de receptores 
de linfócitos que tem papel primordial no reconheci-
mento específico de antígenos e ativação celular20,21.
IgE	-	Não	atravessa	a	barreira	placentária.	Fixa-se	
aos mastócitos teciduais e basófilos sanguíneos para 
em contato com os alérgenos desencadear a liberação 
de substâncias responsáveis por fenômenos anafilá-
ticos. Uma associação frequentemente encontrada é a 
de infecções por helmintos e títulos elevados de IgE 
sérica. A IgE é secretada em resposta a infestações 
parasitárias, atuando com mastócitos presentes na 
mucosa do trato gastrointestinal na defesa contra o 
parasita.	Há	degranulação	de	mastócitos	e	liberação	
de mediadores químicos que promovem alterações 
inflamatórias da mucosa, que podem consequente-
mente facilitar a absorção de macromoléculas22.
Imunodeficiências
A primeira imunodeficiência foi identifi-
cada em uma linhagem de porcos da Guiné, por 
Moore	em	1919,	em	Burlington.	Esta	foi,	de	fato,	
a primeira deficiência de uma proteína sérica a ser 
descoberta em mamíferos e sua herança mostrou 
ser autossômica recessiva24.
A descoberta dos grupos sanguíneos deve-se 
a	Landsteiner,	 em	1930,	 além	de	 valiosas	 contri-
buições sobre a natureza química da especifici-
dade sorológica, marco inicial da moderna imuno-
química.	 	 A	 partir	 de	 1940,	 a	 microbiologia	 e	 a	
imunologia evoluíram extraordinariamente, em 
relação estreita com a biologia molecular, tendo 
sido	 a	 imunologia	 nas	 décadas	 de	 1930	 a	 1950	
influenciada	pelos	trabalhos	de	Heidelberger	sobre	
os métodos de dosagem de anticorpos12. Bruton, 
em	1952,	relatou	o	primeiro	caso	de	agamaglobu-
linemia em um menino de 8 anos de idade, com 
sepses por Pneumonococos recorrente e ausência 
de gamaglobulina, apesar de níveis normais de 
proteínas séricas. A doença recebeu o nome de 
Agamaglobulinemia de Bruton e foi um marco no 
tratamento das imunodeficiências primárias12.
Imunodeficiências primárias e secundárias 
resultam	 em	 um	 espectro	 similar	 de	 doenças	 –	
infecções recorrentes ou persistentes. Uma vez que 
a relação entre imunidade e infecção é interativa, 
infecção pode ser causa e efeito de imunodefici-
ência. Muitos agentes infecciosos, incluindo o vírus 
de	 imunodeficiência	 humana	 (HIV),	 têm	 efeitos	
específicos e inespecíficos no sistema imune22.
Classificação das Imunodeficiências 
1- Imunodeficiências Primárias: 
Deficiências Predominantemente de 
Anticorpos:
•	Agamaglobulinemia•	Imunodeficiência	Comum	Variável	
•	Deficiência	de	IgA	
•	Síndrome	de	Hiper-IgM	não	ligada	ao	X	
•	Deficiência	de	Subclasse	de	IgG	
•		Deficiência	de	Anticorpos	com	Imunoglobu-	
 linas normais 
•	Hipogamaglobulinemia	Transitória	da	Infância	
•	Deficiência	de	cadeia	kappa	
•	Deficiência	de	cadeia	pesada
Imunodeficiência Grave Combinada 
•	Deficiência	de	Adenosina	Deaminase	(ADA)	
•		Deficiência	da	Fosforilase	do	Nucleosídeo	Purina										
(PNP) 
•	Síndrome	de	Hiper-IgM	ligada	ao	X	
•	Disgenesia	Reticular	
•		Deficiências	do	Complexo	Principal	de	Histo-	
compabilidade	Classe	II,	
•	Deficiências	de	CD3g	
•	Deficiência	do	receptor	gc	
•	Deficiência	da	Jak3	
•	Deficiência	de	RAG	1	e	2	
•	Deficiência	da	ZAP-70	
•	Deficiência	de	TAP-2
Imunodeficiências Associadas a outros 
Defeitos Maiores
•	Síndrome	de	Wiskott-Aldrich	
•	Ataxia	Telangiectasia	
•	Anomalia	de	DiGeorge
ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar
57Deficiência de Complemento
•		Deficiência	dos	componentes:	C1q,	C1r	e	C1s,	
C4,	C2,	C3,	C5,	C6,	C7,	C8,	C9,	Properdina,	
Fator	D,	Inibidor	de	C1,	Fator	I	e	Fator	H	
Deficiências de Fagócitos
•	Neutropenia	congênita	
•	Neutropenia	cíclica	
•	Doença	Granulomatosa	Crônica	
•	Defeitos	de	Adesão	Leucocitária	
•	Deficiência	de	G6PD	de	Neutrófilos	
•	Deficiência	de	Mieloperoxidase	
•	Deficiência	de	Grânulos	Secundários	
•	Síndrome	de	Chediak-Higashi	
•	Síndrome	de	Schwachman	
2 - Imunodeficiências Associadas com ou 
Secundárias a outras doenças:
•	 Instabilidade cromossômica ou defei-
tos de reparação 
o Síndrome de Bloom 
o	Anemia	de	Fanconi	
o		Síndrome	 ICF	 (imunodeficiência,	 instabili-
dade centromérica, fácies anormal) 
o Síndrome de Nijmegen 
o	Síndrome	de	Seckel	
o	Xeroderma	pigmentosa
•	Defeitos cromossômicos 
o	Síndrome	de	Down	
o Síndrome de Turner 
o	Deleções	do	Cromossoma	18	
o Anormalidades esqueléticas 
o	Displasia	Esquelética	com	Membros	Curtos	
o	Hipoplasia	Cartilagem-Cabelo
•	Imunodeficiência com retardo de cres-
cimento generalizado 
o	Displasia	Imuno-Óssea	de	Schimke	
o Imunodeficiência com Ausência de Polegares 
o	Síndrome	de	Dubowitz	
o		Retardo	de	Crescimento,	Anomalias	Faciais	e	
Imunodeficiência 
o Progeria	(Síndrome	de	Hutchinson-Gilford)
•	Imunodeficiência com defeitos derma-
tológicos 
o Albinismo Parcial 
o	Disqueratose	Congênita	
o Síndrome de Netherton 
o Acrodermatite Enteropática 
o Displasia Ectodérmica Anidrótica 
o Síndrome de Papillon-Lefevre
•	Defeitos metabólicos hereditários 
•	Deficiência	de	Transcobalamina	2	
•	Acidemia	Metilmalônica	
•	Acidúria	Orótica	Hereditária	tipo	I	
•	Deficiência	de	Carboxilase	Dependente	de	Biotina	
•	Manosidose	
•	Glicogenose	tipo	Ib	
• Hipercatabolismo de imunoglobulinas 
o	Hipercatabolismo	Familiar	
o Linfangiectasia Intestinal
Outras
o	Síndrome	de	Hiper-IgE	
o	Candidíase	Muco-Cutânea	Crônica	
o Asplenia	ou	Hiposplenia	Congênita	ou	Hereditária 
o	Síndrome	de	Ivermark	
O primeiro passo para a investigação diagnós-
tica do paciente com infecções de repetição é o 
reconhecimento de que um defeito imune possa 
estar presente e a suspeita surge pela gravidade 
de infecções por microorganismos patogênicos ou 
pela frequência e/ou duração das infecções22.
As imunodeficiências compõem um grupo 
diverso de doenças que, como resultado de uma ou 
mais anormalidades do sistema imune, apresentam 
susceptibilidade a infecções. A imunodeficiência 
deve ser considerada em qualquer indivíduo que 
apresente muitas infecções. Quando não existe 
uma explicação aparente para a recorrência das 
infecções, um defeito primário na defesa do hospe-
deiro deve ser considerado. 
De acordo com esta definição, pode-se classi-
ficar as imunodeficiências (ID) em primárias ou 
congênitas, quando a causa é uma mutação genética, 
ou em secundária ou adquirida, quando a origem 
advém de uma causa externa ao sistema imunoló-
gico21. O termo imunodeficiências primárias (IDP) 
pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-62
58 refere-se aos distúrbios resultantes de defeitos 
hereditários do sistema imune25-27.
Com	 uma	 incidência	maior	 que	 2.000	 casos/
semana, é fácil comprovar que na população em 
geral, os casos de Síndrome de Imunodeficiência 
adquirida (SIDA) excedem em muito os casos 
de defeito genético do sistema imune16,28. Atual-
mente, mais de 80 imunodeficiências são descritas 
pela	WHO,	sendo	que	sua	real	incidência	é	incerta,	
pela ausência de diagnóstico e, consequentemente, 
da notificação dos casos existentes28. A frequência 
das imunodeficiências primárias depende do tipo 
de alteração, variando de 1:333 a 1:500.000 para 
a população em geral. Algumas deficiências, como 
Imunodeficiência	Grave	Combinada,	Síndrome	de	
Wiskott-Aldrich	 e	 Agamaglobulinemia	 Congê-
nita	 ligada	ao	X,	 são	usualmente	encontradas	em	
lactentes e escolares16,28.
Imunodeficiências primárias
As IDP eram consideradas como doenças muito 
pouco frequentes, caracterizadas por uma expressão 
clínica grave21,28, entretanto tem se tornado claro 
que essas doenças não são tão raras como origi-
nalmente se suspeitava e que sua expressão clínica 
pode, algumas vezes, ser relativamente branda29. 
Apesar de a maioria destas doenças se manifes-
tarem precocemente, há casos, como na imunode-
ficiência comum variável, de seu início se dar na 
2ª-3ª década de vida28.
Doenças nas quais a função de linfócitos está 
afetada são comumente divididas em três grandes 
grupos: as deficiências de anticorpos, as deficiências 
celulares e as deficiências combinadas. Existem, 
ainda, as deficiências de função de fagócitos e as 
deficiências de complemento18, 30,31.
Nas deficiências de anticorpos, também conhe-
cidas como de células B ou imunodeficiências 
humorais, o defeito genético afeta seletivamente 
a produção de anticorpo, enquanto a imunidade 
mediada por células permanece intacta. As compli-
cações resultantes das infecções em pacientes com 
esta imunodeficiência podem se iniciar durante 
os	primeiros	6	a	12	meses	de	vida,	quando	a	IgG	
endógena começa a ser produzida e ocorre a queda 
da IgG materna, transmitida durante o período 
gestacional. São características dessas doenças 
infecções bacterianas do trato respiratório superior 
ou inferior. As deficiências de anticorpo incluem as 
agamaglobulinemias	ligadas	ao	X	e	as	autossômicas	
recessivas, as Imunodeficiências comum variáveis, 
as deficiências de IgA, as deficiências de subclasses 
de IgG, a hipogamaglobulinemia transitória da 
infância e a deficiência específica de formação de 
anticorpo1,32.
Nas deficiências celulares, ocorre o oposto em 
relação às imunodeficiências humorais: a produção 
de imunoglobulinas é normal, enquanto que os 
mecanismos efetores celulares estão comprome-
tidos33. Existem vários defeitos genéticos que 
seletivamente impedem os mecanismos efetores 
celulares envolvidos com células T e NK e células 
mononucleares, deixando a produção de anticorpo 
intacta.	Cinco	 dos	 defeitos	 genéticos	 já	 descritos	
afetam a mesma via de produção de citocinas: o 
eixo interferon-g	(IFN-g) / IL12. A IL12 estimula 
a	produção	de	IFN-g pelas células Th1 e NK. 
O	 IFN-g estimula o mecanismo de ativação 
citotóxica das células mononucleares. Se o eixo 
dessas citocinas estiver impedido, o hospedeiro se 
torna muito suscetível às infecções por organismos 
que se replicam intracelularmente. As deficiências 
isoladas de linfócitos T ou de células NK incluem: 
os defeitos do eixo interferon-g	 (IFN-g) - IL12, 
a candidíase muco-cutânea crônica (a Síndrome 
Poliglandular Auto-imune - APS-1 ou Síndrome 
da	 Poliendocrinopatia	 –	 Candidíase	 –	 Distrofia	
Ectodérmica	Auto-imune	–	APECED)	e	a	defi-
ciência funcional de células NK18 .
Nas imunodeficiências combinadas, os dois 
braços efetores da imunidade adquirida estão 
bloqueados. Estessão os defeitos mais profundos 
da imunidade específica, e frequentemente não 
há função linfocítica normal. A Imunodeficiência 
Grave	Combinada	(Severe Combined Immunodefi-
ciency	-	SCID)	é	o	grupo	de	doenças	para	o	qual	
o maior número de alterações moleculares já foi 
descrito. As manifestações clínicas mais comuns 
incluem diarréia crônica associada à desnutrição, 
infecções respiratórias crônicas e recorrentes e 
infecções oportunistas disseminadas. Alguns 
defeitos	 genéticos	 das	 SCID	 já	 estão	 descritos,	
como defeitos nas citocinas sinalizadoras, defici-
ência	do	CD45,	defeito	nos	receptores	dos	genes	de	
recombinação, síndrome de Omenn, deficiência da 
proteína Artemis, deficiência da adenosina deami-
nase (ADA), defeito na expressão da classe I do 
MHC,	defeito	na	transcrição	da	classe	II	do	MHC,	
disgenesia reticular e outros. Algumas deficiên-
cias combinadas têm sido descritas como menos 
graves e dentre elas estão descritas a síndrome de 
Hiper-IgM	e	a	doença	linfoproliferativa	ligada	ao	
X	(Síndrome	de	Duncam)18,25.
ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar
59Quase todos os defeitos primários de fagócitos 
resultam de uma mutação que afeta a imunidade 
inata28. As funções principais dos neutrófilos são a 
fagocitose e a destruição de microorganismos. Um 
número adequado de neutrófilos é necessário para 
a defesa normal do hospedeiro. Neutropenia como 
consequência de defeitos congênitos, malignidade, 
quimioterapia ou outras condições têm como 
resultado a susceptibilidade às infecções bacte-
rianas ou fúngicas e uma baixa resposta ao uso de 
antibióticos. Também existem os pacientes que 
apresentam número normal de neutrófilos, porém 
com função comprometida19,	21,34.
As manifestações clínicas incluem frequência 
aumentada às infecções por patógenos comuns 
como o Staphilococcos aureus, Pseudomonas, Serratia 
e outras enterobactérias, Aspergillus e Candida19 .
A forma clássica das disfunções dos fagócitos 
é a doença granulomatosa crônica, que ocorre em 
ambas	as	formas,	ligadas	ao	X	(75%	dos	casos)	e	
autossômicas recessivas. Todas são causadas por 
mutações, alterando elementos do complexo fagó-
cito oxidase, que são necessários para a formação 
de substâncias microbicidas, tais como peróxido 
de hidrogênio e radicais superóxido18 .
A	síndrome	de	Chédiak-Higashi	é	causada	por	
mutações, afetando o gene da proteína de trans-
porte do lisossoma, denominada LYST. Este defeito 
impede formação normal de fagolisossomas e mela-
nosomas. Em esfregaços de sangue periférico, os 
neutrófilos apresentam lisossomas gigantes carac-
terísticos. A evolução clínica inclui infecções recor-
rentes por S. aureus, que, eventualmente, culminam 
na “fase acelerada” de linfoproliferação com hemofa-
gocitose que frequentemente é fatal18,34.
Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 1 
(Leukocyte Adhesion Deficiency 1- LAD) resulta de 
uma	mutação	 no	 gene	 que	 codifica	CD18	 ou	b2 
integrina.	 Esta	 molécula,	 associada	 com	 CD11a	
(integrina a1), realiza a função do leucócito junta-
mente	com	a	LFA-1.	O	LFA-1	é	um	ligante	para	a	
ICAM-1	e	media	a	adesão	forte	dos	leucócitos	com	
as células endoteliais antes da diapedese. Assim, os 
leucócitos permanecem presos e não conseguem 
alcançar o sítio das infecções18,35.
Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 2 
(Leukocyte Adhesion Def iciency 1- LAD) resulta de 
uma mutação no transportador da GDP-fucose 
que leva a fucose para o complexo de Golgi para 
a fucosilação pós-translacional das proteínas 
recentemente sintetizadas. Na ausência deste 
transportador,	 a	molécula	 sialyl-Lewis-X	não	 é	
sintetizada. Essa molécula é um ligante para a 
E-selectina, e na sua ausência, os leucócitos não 
podem iniciar a fixação ao endotélio vascular18.
As neutropenias cíclicas resultam da deficiência 
de elastase que leva a flutuações regulares (a cada 
21 dias aproximadamente) dos níveis de neutró-
filos. Sintomas como febre, estomatite, periodon-
tite e infecções de pele ocorrem no período de 
baixa de neutrófilos. A agranulocitose congênita 
ou síndrome de Kostmann resulta de mutações no 
gene	 que	 codifica	 o	Receptor	 para	 o	 Fator	Esti-
mulador	de	Colônias	de	Granulócitos	(G-CSFR).	
Sintomas clínicos incluem pneumonia, otite média, 
gengivo-estomatite e abscessos perineais18,25.
O	defeito	da	síndrome	de	Hiper	IgE	ainda	não	
foi descrito. É caracterizada por fácies assimétrica 
e grosseira, associada à eczema crônica, superin-
fecção estafilocócica, infecções pulmonares por 
Aspergillus com formação de pneumatocele36,37. 
As deficiências dos componentes solúveis do 
complemento têm sido descritas com exceção do 
fator B (fB). Deficiência dos componentes iniciais 
da via clássica leva a manifestações inflamatórias 
autoimunes. Deficiência nos componentes termi-
nais	do	complemento	(C5-C8)	tem	sido	associada	
a infecções recorrentes por Neisseria meningiditis 
e a doenças reumáticas. Ausência do comple-
mento	 central	 C3	 e	 das	 proteínas	 reguladoras	
Fator	I	e	Fator	H	têm	sido	associados	a	compli-
cações infecciosas recorrentes como as obser-
vadas nas deficiências de anticorpo. A glome-
rulonefrite membrano-proliferativa e vasculites 
também	estão	associadas	à	deficiência	de	C3.	Em	
alguns pacientes, a deficiência da lectina ligadora 
de manose parece estar associada a infecções de 
repetição.	A	deficiência	do	 inibidor	de	C1	este-
rase não leva à Imunodeficiência, mas leva ao 
angioedema hereditário18.
A dificuldade no diagnóstico das IDPs se dá 
principalmente pelo desconhecimento sobre as 
manifestações clínicas iniciais destas doenças, que 
muitas vezes podem ser manifestas por infecções 
persistentes, recorrentes ou oportunistas.
Alguns sinais ao exame físico podem servir de 
alerta para a possibilidade de IDP: dificuldade de 
crescimento e desenvolvimento, ausência de linfo-
nodos e amígdalas palatinas, lesões cutâneas (exan-
tema, seborreia, piodermites, abscessos, alópecia, 
eczemas, telangectasias, petéquias, deramtomiosite, 
rash	“lupus-like”	e	úlceras	orais26.
Diante de várias causas de infecções de 
repetição na criança, é necessário definir quais 
pedIatrIa (sÃo pauLo) 2010;32(1):51-62
60 aquelas que devem ser submetidas à investi-
gação do sistema imunológico. Assim sendo, 
estabelecer um roteiro para determinar casos 
suspeitos torna-se uma arma poderosa para a 
detecção	precoce.		Cooper	et	al.28 estabeleceram 
um roteiro simples, de fácil assimilação, que se 
propõe a sistematizar a investigação de pacientes 
com	suspeita	de	IDPs		(Figura	2).
Figura 2 - Algoritmo para avaliação de Imunodefici-
ência Primária (Adaptado de Cooper et al., 2007 ).
Considerações finais
As bases genéticas da maioria das IDP têm 
sido	identificadas	nos	últimos	10	anos.	Cerca	de	
75% das IDP conhecidas foram diagnosticadas 
com	 comprovação	 molecular.	 De	 95	 doenças	
(excluindo-se síndromes complexas nas quais a 
imunodeficiência é um componente menor), 71 
diferentes defeitos genéticos foram descobertos. 
Esse resultado tem mudado significativamente 
esta área da Medicina5.
Muitas das imunodeficiências estão asso-
ciadas aos defeitos genéticos únicos, enquanto 
outras têm sido descobertas como poligênicas 
ou podem representar interações entre determi-
nadas características genéticas15.
Com	 a	 conclusão	 do	 Projeto	 Genoma	
Humano,	 esclarecendo	 99%	 das	 regiões	 gené-
ticas	 humanas	 com	uma	 acurácia	 de	 99,99%,	 o	
esclarecimento das doenças genéticas e, conse-
quentemente, das imunodeficiências parece estar 
cada vez mais próximo de acontecer 38. 
A persistência na investigação de pacientes 
com muitas infecções e a suspeita precoce de 
IDPs podem ser determinantes no prognóstico 
destes pacientes, e, nos casos graves, talvez a 
única possibilidade de tratamento. 
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Suspeita de IDP – um ou mais dos seguintes 
sinais:
• Infecções recorrentes inexplicáveis
• Infecções por patógenos oportunistas
• Infecções que não respondem a tratamento 
repetitivo com antibiótico
• Crescimento deficiente
Há história familiar de IDP? Sim
Não
Há outra razão para 
as infecções?
(asma, alergia, HIV, 
fibrose 
cística, anomalias 
estruturais? )
Tratar a causa 
específica e 
reavaliar
Triagem para IDP – hemo-
grama com leucograma 
manual, dosagem de Imu-
noglobulinas séricas (IgG, 
IgM, IgA),
Considerar outros 
testes baseados na 
suspeita inicial: tes-
tes de hipersensibi-
lidade tardia (função 
de células T), res-
posta de anticorpos 
a vacina, subclasses 
de IgG quantitativas, 
avaliação de fagó-
citos, dosagem do 
complemento total 
(CH100), conside-
rar referência a um 
imunologista
Diagnóstico de IDP:
1. Redução nas céls. T, 
com ou sem redução 
nas cels, B – IDP 
celular
2. Redução das céls. B, 
com ou sem redu-
ção nos níveis de 
IgG, deficiência de 
anticorpos
3. Redução de Plaque-
tas – Sind Wiskott- 
Aldrich
Sim Não
Normal
ImunodefIcIêncIa prImárIa: quando InvestIgar, como dIagnostIcar
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Submissão: 21/2/2009
Aceito para publicação: 15/11/2009 
Endereço para correspondência:
Polliana Boechat Dornas
Rua Edite Mendes da Gama e Abreu, 53/501 -
Salvador,	BA	-	CEP:	41815-010.
E-mail: pollibd@hotmail.com
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Trabalho	realizado	no	Departamento	de	Pediatria	da	Universidade	Federal	da	Bahia,	Salvador,	BA,	Brasil.