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Apostila de Imunologia

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e sucumbem a infecção. No caso do LCMV, a perforina contida nos
grânulos citotóxicos é fundamental para a imunidade, tendo sido demonstrada a maior
suscetibilidade de camundongos deficientes em perforina a esta infecção virai. A citotoxicidade de
células T CD8 pode participar de processos auto-imunes, como no diabetes dependente de insulina
causado pela destruição de células p do pâncreas.
Os linfócitos T dependem de 2 sinais para serem ativados: o reconhecimento do Ag pelo
TCR e a presença de moléculas co-estimuladoras, como B7 na APC, que interage com o receptor do
segundo sinal (CD28) na célula T. Nestas condições, os linfócitos T CD8 são capazes de produzir a
IL-2 necessária a sua proliferação e diferenciação. Em certos casos, a IL-2 derivada de células T
CD4 pode compensar pelo segundo sinal necessário à ativação. Entretanto, uma vez diferenciadas,
as CTLs dependem apenas do primeiro sinal para degranular no espaço intercelular entre a CTL e a
célula-alvo. Trabalhos clássicos de Doerty & Zinkernagel, que lhes renderam o prémio Nobel em
1996, mostraram que células T CD8 exercem citotoxicidade apenas na presença de antígeno
apropriado e de moléculas de MHC classe L A adesão intercelular também é importante para a
atividade citotóxica, LFA-1 e IÇAM-1 ao se ligarem promovem e estabilizam a interação celular. A
afinidade destes ligantes é controlada por sinais ativadores veiculados pelo reconhecimento do Ag.
A presença de magnésio é importante para a adesão que ocorre mesmo à temperatura ambiente. A
atividade de perforina, entretanto, depende de cálcio e ocorre a 37°C. A molécula CD8 também
interage com o MHC classe I, promove adesão e sinalização intracelular, pela tirosina-quinase
p56/cfc, associada à porção intracitoplasmática do CD8. O CD8 é considerado como co-receptor. A
ativação da CTL leva à reorganização do citoesqueleto e polarização das vesículas e do centro
organizador de microtúbulos em relação ao sítio de interação intercelular. Desta forma, células
inocentes (que não expressam o Ag) são poupadas da ação das CTLs. As próprias CTLs são
resistentes à ação dos grânulos. Nestes grânulos, estão presentes perforina e granzimas, serino-
proteases indutoras de apoptose. Células que morrem de apoptose apresentam a cromatina
condensada, fragmentação de DNA e alterações de membrana que promovem sua fagocitose por
macrófagos. CTLs apresentam outro mecanismo indutor de apoptose. Quando ativadas elas
expressam Fas-L que interage com um receptor de morte, o Fas em determinadas células-alvo,
como os hepatócitos. Linfócitos B e T ativados expressam Fas e podem ser alvos deste mecanismo,
que participa da regulação da resposta imune. Células T CD4 ativadas também expressam Fas-L e
podem matar células-alvo que expressem Fas. O TNF produzido por linfócitos T apresenta
atividade citotóxica para determinadas células-alvo.
9 - O Sistema Complemento (anexo I)
O sistema complemento é um conjunto de proteínas sintetizadas principalmente no fígado,
cujas funções biológicas são importantes na imunidade inata e que também "complementam" a
imunidade adquirida, daí o nome complemento. Na imunidade adquirida, o sistema complemento é
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ativado por complexos Ag-anticorpos (IgM ou IgG), que é a via clássica de ativação do
complemento. O sistema complemento pode ser ativado na ausência de anticorpos, na via
alternativa, ou ainda auxiliado por lectinas, ambos processos estão associados à imunidade inata.
Em qualquer caso, são ativadas importantes funções biológicas, como a indução de inflamação,
opsonização de microrganismos, eliminação de patógenos através de fagocitose ou pela ação dos
complexos líticos do complemento.
Via clássica - A via clássica se inicia com a ativação de moléculas do complemento por
complexos Ag-Ac e se completa com a formação de complexos líticos na superfície de um
patógeno. Seus componentes são designados pela letra C e números, sendo o primeiro denominado
Cl e o último C9. O componente Cl é na verdade um complexo de 3 proteínas: C l q, que se liga ao
complexo Ag-Ac através de estruturas que se associam à porção Fe das Igs, C Ir e Cls que
apresentam funções enzimáticas. Ao se associar a Ags na superfície de patógenos, as moléculas de
IgM sofrem uma mudança de conformação que propicia a ligação do Clq aos domínios CHS da
IgM pentamérica. Duas ou mais moléculas de de IgG devem se ligar a Ags próximos para
propiciarem a ligação do Clq aos domínios CH2 destas moléculas. Nesses casos, ocorre ativação do
Clr (autocatálise), que cliva Cls, ativando sua função enzimática de serino-protease.... Cls cliva o
componente C4 em um componente maior, que se associa à superfície do patógeno, o C4b e um
componente menor C4a, que apresenta alguma atividade inflamatória. Em seguida, o componente
C2 é também clivado por Cls, liberando C2a, enquanto C2b (associado ao C4b) apresenta atividade
de serino-protease, sendo denominado C3 convertase. A C3 convertase cliva C3 em C3a, que inicia
uma resposta inflamatória local, e C3b, que se liga à superfície celular. Muitas moléculas de C3b
são produzidas e favorecem a opsonização por fagócitos (neutrófilos, macrófagos que apresentam
receptores CRI e CR3 para complemento), que são capazes de destruir os microrganismos
fagocitados. Algumas moléculas de C3b se associam ao complexo C4bC2b, formando C4b,2b,3b,
uma C5 convertase. Moléculas de C5 se ligam ao C3b e são clivados por C2b, liberando C5a, o
mais potente dos componentes inflamatórios e C5b, que inicia a polimerização dos componentes
líticos.
Complexo de ataque à membrana - C6 se liga ao C5b, formando um aceptor para C7, que
se insere na membrana, através de sua porção hidrofóbica. C8 se liga ao complexo e também se
insere na membrana e permite a polimerização de 10 a 15 moléculas de C9, formando um poro na
membrana, com um interior hidrofílico (similar a perforina). Estes poros destroem o equilíbrio no
transporte de íons na membrana, causando a entrada de água e enzimas (lisozima), levando à
destruição do microrganismo.
Este mecanismo é particularmente importante na imunidade às bactérias do género
Neisseria, e pessoas deficientes dos componentes C5-C8 (que independente de C9 apresentam
atividade lítica) são mais suscetíveis a estes microrganismos. Já os primeiros componentes são
importantes na imunidade a uma série de bactérias, particularmente porque favorecem fagocitose e
inflamação. C3a e C5a são anafilotoxinas, que agem diretamente sobre os vasos sanguíneos,
aumentando sua permeabilidade e o extravasamento de líquidos nos tecidos, aumentando o afluxo
de anticorpos, complemento e fagócitos (atividade quimiotática). C5a também induz a degranulação
de mastócitos, que por sua vez libera substâncias vasoativas como a histamina e inflamatórias,
como TNF-a.
Via alternativa - A via alternativa de fixação do complemento apresenta duas funções
básicas: uma resposta inata imediata na ausência de anticorpos, e a amplificação da via clássica, na
presença de anticorpos. O componente C3 pode iniciar a cascata da via alternativa, pois é instável e
apresenta clivagem espontânea em C3a e C3b. Esta clivagem expõe uma ponte tio-éster interna,
permitindo sua ligação covalente a superfície de microrganismos ou células. Na superfície da célula
o C3b, gerado espontaneamente ou pela via clássica, se liga ao fator B e é clivado pela protease
fator D, gerando C3bBb, a C3 convertase da via alternativa. O Fator P estabiliza a C3 convertase,
que produz muitas moléculas de C3b e leva às mesmas consequências da via clássica: opsonização,
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liberação de C3a (inflamação), associação ao C3b, formando a C5 convertase (C3b2Bb). A partir
deste ponto, as duas vias convergem com a formação de C5a, C5b e polimerização dos
componentes C6-C9.
Via da lectina - Proteínas de fase aguda são produzidas pelos hepatóciíos sob a ação de IL-
1, TNF-a e IL-6 e fazem parte da imunidade inata. Duas destas substâncias, embora invariáveis,
imitam