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Apostila de Imunologia

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receptor de Ag (BCR), receptores de citocinas, CD40 e CD 19, ao interagirem com seus
ligantes desencadeiam mecanismos de sinalização intracelular que levam à ativação da célula B. O
processo de ativação do linfócito B se inicia com a captação do Ag através do BCR, que é uma
molécula de Ig ancorada à membrana e associado com 2 cadeias denominadas Igoc e Igp. Estas
cadeias associadas são capazes de gerar sinalização intracelular, pois apresentam o motivo ITAM,
que contem tirosinas e interagem com proteína-tirosina quinases. Existem basicamente 3 tipos de
antígenos que ativam as células B. Antígenos T dependentes são proteicos, incapazes de causar a
agregação suficiente dos receptores de Ag para ativar per se a célula B. No entanto, estes antígenos
são internalizados, processados e apresentados em moléculas de MHC classe II para as células T.
Células T ativadas expressam CD40L e citocinas que promovem a ativação da célula B. Outros
antígenos, entretanto, ativam diretamente a célula B.
Antígenos T independentes - Alguns antígenos, no entanto, são capazes de ativar as células
B e são considerados como T independentes. Os Ag T independentes do tipo l, como o LPS
apresentam uma atividade mitogênica intrínseca para linfócitos B murinos, agindo em receptores de
LPS. O LPS é portanto, um ativador policlonal, e induz a produção de IgM. Os antígenos T
independentes do tipo 2 são poliméricos e apresentam epítopos repetidos, como a cápsula
polissacarídica do pneumococo. Este tipo de Ag é capaz de induzir a agregação das Igs de
superfície e ativarem os linfócitos B. Nas respostas aos Ags tipo 2, predominam células BI ou
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CD5+, cujos receptores reconhecem carboidratos. Estas células B predominam na cavidade
peritoneal, produzem IL-10 e secretam IgM preferencialmente. Camundongos deficientes de células
BI não respondem a antígenos do tipo 2. Os antígenos T independentes induzem um tipo de
resposta intermediária entre a imunidade inata e a adquirida, sendo importante na defesa contra
patógenos que apresentam estes Ags, antes que se estabeleça a imunidade adquirida. No entanto,
não deixam memória imunológica.
No laboratório, este modelo pode ser mimetizado por anticorpos anti-IgM presos a uma
superfície plástica. Nestas condições, anticorpos anti-IgM são capazes de induzir uma serie de
eventos intracelulares através do receptor de Ag das células B. PTKs da família src: Ick, fyn, lyn,
blk são ativadas e fosforilam várias proteínas, inclusive Iga e Igp. Há dois modelos que explicam a
ativação das tirosina-quinases:
1 - A agregação de receptores na membrana aproxima as PTKs presas a eles e elas se ativam
através da fosforilação de uma tirosina que funciona como um regulador positivo, aumentando sua
atividade enzimática.
2 - Fosfolipases associadas ao CD45 agem sobre as PTKs desfosforilando a tirosina de um sítio
regulatório negativo e portanto, ativando as PTKs. Quando as moléculas Iga e p estão fosforiladas
elas recrutam do citoplasma a PTK72, capaz de agir sobre outros substratos. Fosfolipases Cyl e 2
são fosforiladas e agem sobre fosfolipídeos de membrana gerando mensageiros secundários como
inositol trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 aumenta os níveis de cálcio agindo nos
estoques intracelulares e o DAG ativa a proteína-quinase C (PKC), uma serino-treonina quinase que
inicia uma cascata de fosforilações intracelulares. O cálcio ativa a calmodulina e fosfatases
dependentes de calmodulina. A ação de fosfatases e quinases regula a ativação de fatores de
transcrição e portanto a síntese de proteínas. Estas e outras vias de sinalização induzem proliferação
celular. Outras moléculas na superfície do linfócito B podem regular os sinais derivados do BCR. O
co-receptor da célula B é composto das moléculas CD19, CD21 e CD81. Em alguns casos o Ag
pode estar associado a moléculas de complemento e Igs. A célula B pode estabelecer ligação com o
Ag através do BCR e com derivados do C3 através do receptor CR2 ou CD21, gerando um estímulo
positivo. Ao contrário, a ligação simultânea do BCR com o Ag e de Igs associadas ao Ag com o
receptor de Fe na célula B pode gerar um sinal negativo, sendo um mecanismo de controle da
produção de anticorpos. O receptor de Fe da célula B esta associado a tirosina-fosfatases que
antagonizam as fosforilações iniciadas pelo BCR.
Antígenos T dependentes - No caso dos Ags proteicos, sua capacidade de induzir
sinalização através do BCR é limitada. No entanto, ao apresentar peptídeos derivados do
processamento da proteína às células T, fatores de membrana e citocinas destas contribuem para a
ativação das células B. Membranas de linfócitos T ativados, na presença de citocinas induzem
proliferação, diferenciação e secreção de anticorpos. O fator presente nas membranas é o CD40-L, o
ligante do CD40. Na célula B, a interação do CD40 com seu ligante induz sinalização intracelular.
Ocorre fosforilação de substratos por tirosina-quinases, como Lyn, atividade de fosfolipase C e
inositois fosfato e atividade de fatores de transcrição, como NF-KB e c-fos. O CD40 é importante na
indução da expressão de B7, molécula co-estimuladora que se liga ao CD28 de células T, A
interação com o CD28, além de potencializar a ativação da célula T, evita a indução de anergia e
apoptose destas células. De maneira semelhante, o CD40 também induz moléculas como Bcl-xL e
Bcl-2 que protegem a própria célula B da morte por apoptose. Além disso, os sinais derivados do
CD40 são necessários para a mudança de isotipo de Igs (switch). Pacientes deficientes na expressão
de CD40-L apresentam a Síndrome de Hiper-IgM, pois não fazem outros isotipos de Ig, como IgG e
IgA. A anatomia dos órgãos linfóides também esta alterada, pois não há formação de centros
germinativos. Entretanto, as linfocinas também participam na ativação do linfócito B, como fatores
de crescimento e diferenciação, enquanto algumas delas promovem o switch preferencial para
determinados isotipos. IL-2, IL-4, IL-5 e IL-6 são fatores de crescimento e diferenciação de
linfócitos B. A IL-10 aumenta a secreção de IgM. Com exceção da IL-2, estas citocinas são
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produzidas por linfócitos T CD4 TH2, que controlam a imunidade humoral. A IL-4 é importante
para a produção de IgE e IgGl (camundongos) ou IgG4 (humanos). Células T CD4 TH1, além de
IL-2, produzem também o IFN-y, que induz a produção de IgG2a e IgG3. Células CD4 TH3 ou
regulatórias produzem TGF-P, com atividade inibitória na proliferação celular, mas que induz a
produção de IgA. As citocinas atuam induzindo fatores de transcrição que se ligam aos segmentos
gênicos que codificam as cadeias pesadas das Igs, induzindo sua transcrição e facilitando a ação de
recombinases que atuam na recombinação e deleção de peças de DNA, promovendo a mudança de
isotipo.
Ativação da célula B in situ. Os gângiios linfáticos são órgãos que filtram Ags derivados
dos tecidos que circulam na linfa através dos vasos linfáticos. As células B são ativadas na
proximidade das áreas T dos gângiios linfáticos onde elas interagem com os linfócitos T antígeno-
especificos já ativados por outras células apresentadoras de antígeno, e.g., células dendriticas. Sob a
influência do Ag, dos contatos celulares e dos fatores solúveis da célula T, as células B iniciam o
processo de expansão clonal e algumas se diferenciam em células produtoras de anticorpos,
inicialmente produzindo IgM. As células B migram para os folículos primários (região B) e
proliferam extensivamente formando os centros germinativos. Durante o processo de proliferação,
ocorrem os fenómenos de mudança de isotipo e de hipermutação somática que geram linfócitos B
expressando Igs com afinidades diferentes pelo Ag. Aqueles que pn0011?^ Igs às rnaior. ^ afinidade
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