DEFESA AOS HELMINTOS

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DEFESA AOS HELMINTOS 
Imunidade contra parasitas- abbas
 Na terminologia das doenças infecciosas, a infecção parasitária refere-se a infecção com parasitas de animais, tais como os protozoários, helmintos e ectoparasitas (p. ex., carrapatos e ácaros). Tais parasitas atualmente são responsáveis por maiores taxas de morbidade e mortalidade do que qualquer outra classe de organismos infecciosos, particularmente nos países em desenvolvimento. Estima-se que cerca de 30%da população mundial sofram de infestações parasitárias. Amalária sozinha afeta mais de 100 milhões de pessoas em todo o mundo e é responsável por cerca de 500 mil mortes por ano. Amagnitude deste problema de saúde pública é a principal razão para o grande interesse na imunidade antiparasitária e para o desenvolvimento da imunoparasitologia como um ramo distinto da imunologia. Amaioria dos parasitas passa por ciclos de vida complexos, parte dos quais ocorrem em seres humanos (ou em outros vertebrados) e a outra parte ocorre em hospedeiros intermediários, tais como moscas, carrapatos e caracóis. 
Os seres humanos são geralmente infectados por picadas de hospedeiros intermediários infectados ou através do compartilhamento de um habitat especial com um hospedeiro intermediário. Por exemplo, a malária e tripanossomíase são transmitidas por picadas de insetos, e a esquistossomose é transmitida através da exposição à água em que os caramujos infectados residem. Amaioria das infecções parasitárias são crônicas devido a fraca imunidade inata e a capacidade dos parasitas para fugir ou resistir à eliminação por respostas imunológicas adaptativas. Além disso, muitos fármacos antiparasitários não são eficazes em destruir os organismos. Indivíduos que vivem em áreas endêmicas requerem quimioterapia repetida por causa da exposição continuada e este tratamento muitas vezes não é possível devido ao custo e aos problemas logísticos. Imunidade Inata contra Parasitas Apesar de diferentes agentes parasitários como os protozoários e helmintos terem demostrado ativar diferentes mecanismos da imunidade inata, estes organismos são muitas vezes capazes de sobreviver e replicar em seus hospedeiros, porque eles são bem adaptados para resistir às defesas do hospedeiro.
 A principal resposta da imunidade inata aos protozoários é a fagocitose, mas muitos desses parasitas são resistentes à fagocitose e podem se replicar mesmo dentro de macrófagos. Alguns protozoários expressam moléculas de superfície que são reconhecidas por TLRs e ativam os fagócitos. As espécies de Plasmodium (o protozoário responsável pela malária), o Toxoplasma gondii (o agente que causa a toxoplasmose), e espécies de Cryptosporidium (o principal parasita que causa a diarreia em pacientes infectados pelo HIV), todos expressam lipídios glicosil fosfatidilinositol que podem ativar TLR2 e TLR4. Os fagócitos também podem atacar os parasitas helmintos e secretar substâncias microbicidas para matar organismos que são muito grandes para serem fagocitados. No entanto, muitos helmintos possuem tegumentos espessos que os tornam resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos, e que são muito grandes para serem ingeridos pelos fagócitos. Alguns helmintos podem ativar a via alternativa do complemento, embora, como discutiremos mais tarde, parasitas obtidos de hospedeiros infectados parecem ter desenvolvido resistência à lise mediada pelo complemento.
A Imunidade Adaptativa contra Parasitas
A defesa contra muitas infecções por helmintos é mediada pela ativação das células TH2, o que resulta na produção de anticorpos IgE e ativação de eosinófilos. Os helmintos estimulam a diferenciação de células T CD4 + imaturas para o subconjunto de células efetoras TH2, que secretam IL-4 e IL-5. A IL-4 estimula a produção de IgE, a qual se liga ao receptor Fc de eosinófilos e de mastócitos e a IL-5 estimula o desenvolvimento dos eosinófilos e ativa os eosinófilos. A IgE reveste os parasitas e os eosinófilos se ligam à IgE e são ativados para liberar seus conteúdos granulares, que destroem os helmintos. As ações combinadas de mastócitos e eosinófilos também contribuem para a expulsão dos parasitas do intestino. A expulsão de alguns nematódeos intestinais pode ocorrer devido a mecanismos dependentes de IL-4 que não requerem IgE, como o aumento da peristalse. As respostas imunológicas adaptativas contra parasitas também podem contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas e seus produtos induzem respostas granulomatosas com fibrose concomitante. 
Os ovos de Schistosoma mansoni depositados no fígado estimulam as células T CD4 + , que por sua vez ativam os macrófagos e induzem as reações DTH. As reações DTH resultam na formação de granulomas em torno dos ovos; uma característica incomum desses granulomas, especialmente em camundongos, é a sua associação a respostas de TH2. (Granulomas são geralmente induzidos por respostas TH1 contra antígenos persistentes) Tais granulomas induzidos por TH2 servem para conter os ovos dos esquistossomos, mas a fibrose grave associada a esta resposta imune crônica mediada por células leva a cirrose, interrupção do fluxo de sangue venoso no fígado e hipertensão portal. Na filariose linfática, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos leva a reações imunológicas crônicas mediadas por células e, por fim, à fibrose. Isso resulta na obstrução linfática e linfedema severo. As infestações parasitárias crônicas e persistentes são muitas vezes associadas à formação de complexos de antígenos do parasita e anticorpos específicos. Os complexos podem ser depositados nos vasos sanguíneos e nos glomérulos do rim e produzem vasculite e nefrite, respectivamente. A doença do complexo imunológico é uma complicação da esquistossomose e da malária.
Eliminação de Helmintos Mediada por Anticorpo 
Alguns parasitas helmínticos são eliminados pela ação conjunta de anticorpos, eosinófilos e mastócitos, que medeiam a morte e a expulsão desses parasitas. Os helmintos (vermes) são muito grandes para serem internalizados por fagócitos, e seus tegumentos são relativamente resistentes aos produtos microbicidas dos neutrófilos e dos macrófagos. Eles podem, no entanto, ser mortos por uma proteína catiônica tóxica, conhecida como a proteína básica principal, presente nos grânulos de eosinófilos. Anticorpos IgE e, em menor extensão, anticorpos IgG e IgA que revestem os helmintos podem se ligar a receptores de Fc em eosinófilos e provocar a desgranulação destas células, liberando a proteína básica e outros conteúdos dos grânulos de eosinófilos e, assim, matar os parasitas. O receptor de eosinófilos de alta afinidade Fc (Fc RI) não possui a cadeia β de sinalização e pode sinalizar apenas através da cadeia γ associada. Além de ativar eosinófilos, os anticorpos de IgE que reconhecem antígenos sobre a superfície dos helmintos podem iniciar a desgranulação dos mastócitos locais através do receptor de alta afinidade para IgE (Cap. 20). Os mediadores de mastócitos podem induzir broncoconstricção e aumento da motilidade local, contribuindo para a expulsão de vermes de locais como as vias aéreas e o lúmen do trato gastrintestinal. As quimiocinas e citocinas liberadas por mastócitos ativados também podem atrair eosinófilos e causar sua degranulação.
Eosinófilos 
Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo enzimas que são danosas às paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Os grânulos dos eosinófilos contêm proteínas básicas que ligam corantes acídicos tais como eosina (Fig. 2-1, D). Assim como os neutrófilos e basófilos, os eosinófilos são derivados da medula óssea. As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação do eosinófilo a partir de precursores mieloides. Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em umasituação de inflamação.
A IgE e as reações mediadas por eosinófilos. A IL-4 (e a IL-13), secretadas pelas células TH2 ou pelas células TFH que produzem estas citocinas, estimulam a produção de anticorpos IgE específicos para o helminto, que opsonizam os helmintos e promovem a ligação de eosinófilos. A IL-5 ativa os eosinófilos e estas células liberam o conteúdo dos seus grânulos, incluindo a proteína básica principal e a principal proteína catiônica, que são capazes de destruir mesmo os tegumentos difíceis dos helmintos. 
• A ativação dos mastócitos. Os mastócitos expressam receptores Fc de alta afinidade que são responsáveis pelo revestimento das células com a IgE, e podem ser ativados por antígenos que se ligam à IgE, resultando na desgranulação. O conteúdo dos grânulos dos mastócitos inclui aminas vasoativas, e os mastócitos secretam citocinas, tais como TNF e quimiocinas, e os mediadores lipídicos, todos os quais induzem a inflamação local que ajuda a destruir os parasitas. Os mediadores de mastócitos também são responsáveis pelas alterações vasculares e inflamação nas reações alérgicas.
IMUNIDADE HUMORAL (ROITT)
Uma característica marcante da resposta imune a hel- mintoses, tais como Trichinella spiralis em seres humanos e Nippostrongylus brasiliensis no rato, é a eosinofilia e o alto nível de anticorpos IgE produzidos. Em seres humanos, os níveis séricos de IgE podem elevar-se de valores normais aproximados de 100 ng/ml para até 10.000 ng/ml. Essas alterações têm todas as características de resposta às citocinas tipo Th2 (veja a p. 248), e chama a atenção o fato de que, em animais infestados por helmintos, a injeção de anti-IL-4 reduz muito a produção de IgE e anti-IL-5 suprime a eosi- nofilia. A IL-13 cutânea, que juntamente com a IL-4 é um fator de mudança para a produção de IgE, parece ter papel importante na proteção contra esquistossomos. A ativação antígeno-específica de mastócitos sensibilizados por IgE leva à exsudação de proteínas séricas contendo alta concentração de anticorpos protetores em todas as principais classes de Ig e à liberação do fator quimiotático de eosinófilos. A IgE facilita a ADCC contra os esquistossômulos, a forma imatura inicial do esquistossomo, que pode ser mediada por eosinófilos, monócitos, macrófagos e plaquetas. Os esquis- tossômulos também podem ser destruídos por eosinófilos usando IgG para ADCC via ligação por meio de seus recep- tores FcgRII para o organismo recoberto por IgG (Figura 12.25); a proteína básica principal dos grânulos eosinofílicos é liberada sobre o parasito e provoca sua des- truição. Também pode haver uma necessidade localizada de células Th1, já que o IFNg no fígado mostrou ser impor- tante na imunidade contra esquistossomos. Cabe destacar dois outros pontos relevantes. As reações mediadas por IgE podem ser vitais para a recuperação da infecção, enquanto a resistência em hospedeiros vacinados pode depender mais de anticorpos IgG e IgA pré-formados.
Imunidade aos Helmintos.	
Ao contrário dos protozoários patogênicos, os vermes multicelulares, chamados helmintos, são patógenos macroscópicos que podem variar de 1 a 10 metros de compri- mento. Devido ao seu grande tamanho, que ocasiona proble- mas singulares para as defesas do hospedeiro, o controle das infecções por helmintos necessita de uma complexa rede de interação entre os tecidos e as respostas imunológicas. Os hel- mintos são notórios por causar infecções crônicas que podem provocar intensas respostas imunológicas contra os antígenos do verme. Há concordância geral de que os componentes da imunidade inata, como eosinófilos e mastócitos, constituem importantes células efetoras contra os helmintos, mas em vá- rios aspectos a resposta do hospedeiro permanece obscura. Acredita-se que a IgE específica para os antígenos dos helmintos seja importante para a defesa do hospedeiro, através da sen- sibilização de eosinófilos para a ADCC (ver Fig. 14.8). Infec- ções por helmintos são normalmente acompanhadas por um aumento de eosinófilos sanguíneos e de níveis séricos de IgE.
COICO, Richard, SUNSHINE, Geoffrey. Imunologia, 6ª edição. Guanabara Koogan, 08/2010. 
DEFESA CONTRA PARASITAS
Os protozoários e helmintos têm como defesa predominante a resposta inata, uma das razões das infecções parasitárias tendem a ser crônicas (resposta mais fraca e ausência de memória). Há fagocitose de protozoários por macrófagos, embora muitos possam sobreviver dentro destas células. A fagocitose contra helmintos dá-se por liberação de grânulos de eosinófilos, apesar de que a penetração dos grânulos possa ser prejudicada em helmintos com tegumento espesso. A proteína básica principal e as proteínas catiônicas eosinofílicas liberadas por eosinófilos são mais eficazes na lise de helmintos do que o metabolismo oxidativo de fagócitos neutrofílicos e mononu- cleares. Os mastócitos auxiliam com hipermotilidade intestinal, descamação do epitélio e atração de eosinófilos.
Além da resposta inata, a maioria dos helmintos necessita de ativação de Th2, com ação de suas citocinas, de IgE, atração de eosinófilos e ativação de mastócitos. A IgE facilita a fagocitose através da união de Fab ao helminto e de Fcε a receptores Fcε presentes em eosinófilos, além de aumentar o peristaltismo intestinal, contribuindo para a expulsão destes nematóides.