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Curso de Odontologia - FACS – UNIVALE Fisiologia I Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 1 Introdução: Este guia de estudos tem o objetivo de auxiliar a você, aluno, a buscar informações nos livros textos e/ou periódicos e enfatizar os temas essenciais para o aprendizado da Fisiologia Humana, imprescindível na formação de qualquer profissional da área de Ciências Biológicas. Este é o resultado da compilação da bibliografia recomendada e, é importante salientar, sob hipótese alguma, deve substituí-la. A Fisiologia Humana é uma disciplina belíssima por tratar do dom mais precioso do ser humano: a vida. Justamente por isso, é ampla, e seu estudo jamais poderá ser esgotado em um Guia de Estudos. Em conseqüência, queremos crer que você, aluno, não restringirá seus estudos a este guia; mas que este será de grande valia em sua trajetória rumo ao conhecimento. Bons estudos! Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 2 Capítulo 01: A ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DO CORPO HUMANO E O CONTROLE DO MEIO INTERNO: O objetivo da fisiologia é explicar os fatores físicos e químicos responsáveis pela origem, desenvolvimento e continuação da vida. Pode ser dividida em fisiologia viral, bacteriana, vegetal, humana, além de outras subdivisões. A fisiologia humana preocupa-se com as características e mecanismos específicos do corpo humano, que fazem-no um ser vivo. A unidade viva básica do corpo é a célula, e cada órgão é um agregado de muitas células diferentes, mantidas juntas por estruturas intercelulares de sustentação. Cada tipo de célula é especialmente adaptado a desempenhar uma ou algumas funções determinadas. Todo o corpo contém cerca de 100 trilhões de células (FIG. 01). Figura 01 – A célula e suas estruturas Fonte: enfenix.webcindario.com (2006) Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 3 Líquido extracelular – Meio interno Cerca de 60% do corpo humano adulto são representados por líquido. Dois terços deste líquido estão no interior das células – líquido intracelular e, um terço, ocupa os espaços em torno das células – líquido extracelular. O líquido extracelular está em movimento constante por todo o corpo. Nele ficam os íons e os nutrientes necessários à manutenção da vida celular. Por conseguinte, todas as células vivem em um mesmo ambiente, o líquido extracelular, chamado de meio (ou ambiente) interno do corpo. Líquido extracelular X líquido intracelular: Líquido extracelular grandes quantidades de íons (sódio, cloreto e bicarbonato), nutrientes para as células (oxigênio, glicose, ácidos graxos e aminoácidos), dióxido de carbono e outros produtos celulares. Líquido intracelular grandes quantidade de ínos (potássio, magnésio e fosfato). MECANISMOS “HOMEOSTÁTICOS” DOS PRINCIPAIS SISTEMAS FUNCIONAIS: Homeostasia é a manutenção das condições estáticas ou constantes do meio interno. Em essência, todos os órgãos e tecidos do corpo desempenham funções que ajudam a manter essas condições constantes. Sistema Circulatório: O líquido extracelular é transportado para todas as partes do corpo em duas etapas: 01 – movimento do sangue pelo sistema circulatório; 02 – movimento do líquido entre os capilares sangüíneos e as células. Sistema Respiratório: Cada vez que o sangue passa pelo corpo, ele também passa pelos pulmões, onde, nos alvéolos, capta o oxigênio necessário às células. Ao mesmo tempo, o dióxido de carbono (o mais abundante entre todos os produtos finais do metabolismo) está sendo eliminado do sangue para os alvéolos, de onde seguirá para a tmosfera. Trato Gastrintestinal: Grande parte do sangue bombeado pelo coração passa também pelas paredes dos órgãos gastrintestinais, onde diversos nutrientes dissolvidos, como Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 4 carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, são absorvidos dos alimentos digeridos, para o líquido extracelular. Fígado e outros órgãos que desempenham funções primariamente metabólicas: Nem todas as substâncias absorvidas no trato gastrintestinal podem ser uusadas na forma como foram absorvidas pelas células. O fígado modifica a composição química de muitas dessas substâncias, dando-lhes formas mais bem utilizáveis, e outros tecidos do corpo – células adiposas, mucosa gastrintestinal, rins e glândulas endócrinas – ajudam a modificar as substâncias absorvidas, ou as armazenam, até que sejam necessárias. Rins: A passagem do sangue pelos rins remove do plasma a maior parte das outras substâncias, que não o dióxido de carbono, não necessárias às células. Sistema Musculoesquelético: Este sistema é o responsável pelo deslocamento do corpo para um local apropriado, no tempo adequado, para obter o alimento necessário à sua nutrição , além de oferecer motilidade para a proteção contra ambientes adversos, sem o que todo o corpo e, junto com ele, todos os mecanismos homeostáticos seriam destruídos instantaneamente. Regulação das Funções Corporais Sistema Nervoso: É formado por três componentes: O componente aferente sensorial, o sistema nervoso central ( ou componente integrativo) e o componente motor eferente. Receptores sensoriais detectam o estado do corpo ou do ambiente que o cerca. O sistema nervoso central é formado pela medula espinhal e pelo encéfalo. O encéfalo pode armazenar informações, gerar pensamentos, criar ambições e determinar que respostas vão ser produzidas pelo corpo reagindo às sensações. Sinais apropriados são então transmitidos, por meio do componente motor eferente do sistem nervoso, para a execução dos nossos desejos. Outro componente é o Sistema Autonômico, que atua em nível subconsciente e controla muitas funções dos órgãos internos, inclusive o funcionamento do coração, os movimentos do tubo gastrintestinal e a secreção de diversas glândulas. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 5 Sistema Hormonal de Regulação: Existem dispersas no corpo as glândulas endócrinas, secretoras de substâncias químicas chamadas hormônios, que são transportados no líquido extracelular para todas as partes do corpo, onde ajudam na regulação do funcionamento celular. Reprodução: Alguams vezes, a reprodução não é considerada como sendo função homeostática. Contudo, ajuda a manter condições estáticas por gerar novos seres que vão tomar o lugar dos que morrem. SISTEMAS DE CONTROLE DO CORPO: O corpo humano contém, em termos literais, milhares de sistemas de controle. O mais intricado deles é o sistema de controle genético, que atua em todas as células para controlar o funcionamento intracelular e extracelular. Muitos outros sistemas de controle atuam no interior dos órgãos para controlar o funcionamento das diferentes partes dos órgãos, enquantos outros atuam por todo o corpo para controlar as inter-relações entre os órgãos. Natureza de Feedback (retroalimentação) Negativo da Maioria dos Sistemas de Controle; A maior parte dos sistemas de controle do corpo atua por meio de Feedback negativo ou retroalimentação negativa . Em geral, se algum fator se tornar excessivo, ou deficiente, um sistema de controle inicia um “feedback negativo”, que consiste em uma série de alterações que retornam este fator em direção a determinado valor médio, mantendo, assim, a homeostasia. Um exemplo fácil de compreender é o controle dos níveis deCO2 no líquido extracelular pelo Sistema Nervoso e Respiratório, ou seja: ↑ CO2 Centro Respiratório ↓ CO2 Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 6 O mecanismo de Feedback (ou retroalimentação) Positivo e o conceito de Ciclo vicioso: O Feedback positivo, ao contrário do negativo, via de regra, não leva a estabilidade e, sim, a instabilidade. Por exemplo, caso uma pessoa perca subitamente 2 l de sangue, a quantidade restante de sangue no corpo fica reduzida a nível tão baixo que é insuficiente para manter o bombeamento eficaz pelo coração. Como resultado, a pressão arterial cai e o fluxo de sangue para o músculo cardíaco pelos vasos coronários diminui, o que causa enfraquecimento cardíaco, bombeamento mais reduzido, redução adicional do fluxo sangüíneo coronário e maior enfraquecimento cardíaco. O ciclo se repete até que aconteça a morte. O Feedback Positivo é conhecido como um ciclo vicioso, mas um grau moderado de Feedback Positivo pode ser compensado pelos mecanismos de controle por Feedback Negativo do corpo, sem que ocorra o ciclo vicioso. O mecanismo de Feedback Positivo como mecanismo útil ao organismo: Contração uterina Cabeça do feto colo do útero Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 7 Capítulo 02 TRANSPORTE DE SUBSTÂNCIAS ATRAVÉS DA MEMBRANA CELULAR Muitas das substâncias (gases, íons, açúcares, etc.) dissolvidas em nosso compartimento intracelular ou extracelular podem atravessar a membrana celular e passar de um compartimento a outro. A dupla camada lipídica da membrana celular não se mistura com o líquido intra nem com o extracelular. Formando uma verdadeira barreira para moléculas de água assim como para as substâncias hidrossolúveis. Algumas substâncias lipossolúveis conseguem penetrá-la, sendo capazes de entrar e sair da célula diretamente. Outras atravessam através de proteínas de transporte (proteínas de canal e proteínas carreadoras)(FIG. 02). FIGURA 02: Membrana Celular Existem várias formas através das quais as diversas substâncias podem atravessar a membrana celular. As principais e mais bem conhecidas são: Difusão Simples: Neste tipo de transporte a substância passa de um meio a outro (do intracelular para o extracelular ou vice-versa) simplesmente devido ao movimento aleatório e contínuo da substância nos líquidos corporais, devido a uma energia cinética da própria matéria. O transporte se dá pelos interstícios da bicamada lipídica (substância difusora solúvel em lipídios), e através dos canais aquosos em algumas das proteínas de transporte da membrana celular. Em tal meio de transporte não ocorre gasto de ATP intracelular nem ajuda de carreadores. EXEMPLO: Gases como oxigênio ou dióxido de carbono atravessam a membrana celular com grande facilidade, simplesmente se dissolvendo na matriz lipídica desta membrana (oxigênio e dióxido de carbono são lipossolúveis). Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 8 Muitos dos canais protéicos são altamente seletivos para o transporte de um ou mais íons ou moléculas específicas. Isto resulta das características do próprio canal, como o diâmetro, o formato e a natureza das cargas elétricas ao longo de suas superfícies internas. Estes canais apresentam prolongamentos, semelhantes a comportas, que podem ocluir a abertura do canal ou serem afastados dessa abertura, por modificação conformacional. A abertura e o fechamento das comportas são controlados por três mecanismos principais: 1. Comporta por voltagem (voltagem-dependente) – As comportas se abrem ou fecham em resposta a alterações elétricas no potencial de membrana. 2. Comportas químicas (comportas “ligantes”) - As comportas se abrem ou fecham através de ligação com substâncias químicas. 3. Alteração física da membrana – canais controlados mecanicamente. Difusão Facilitada: Neste tipo de transporte a substância se utiliza também de seus movimentos aleatórios e contínuos nos líquidos corporais e passa também de um lado a outro da membrana celular. Porém, por ser insolúvel na matriz lipídica (não lipossolúvel) e de tamanho molecular grande demais para passar através dos diminutos "poros" que se encontram na membrana celular, a substância apenas se dissolve e passa através da membrana celular ligada a uma proteína carreadora específica para tal substância, encontrada na membrana celular. Em tal transporte também não há gasto de ATP intracelular. EXEMPLO: A glicose, importante monossacarídeo, atravessa a membrana celular de fora para dentro da célula (do meio de maior concentração para o meio de menor concentração de glicose) ligada a uma proteína carreadora específica para glicose (FIG. 03). FIGURA 03: difusão facilitada Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 9 Osmose Trata-se da movimentação efetiva de água através de uma membrana, devido a diferença de concentração de água entre os dois lados da membrana. Pressão Osmótica É a quantidade exata de pressão necessária para impedir a osmose. Transporte Ativo Neste tipo de transporte a substância é levada de um meio a outro através da membrana celular por uma proteína carreadora que é capaz, inclusive, de transportar esta substância contra um gradiente de concentração, de pressão ou elétrico (a substância pode, por exemplo, ser transportada de um meio de baixa concentração para um de alta concentração da mesma). Para tanto, O carreador liga-se quimicamente à substância a ser transportada através da utilização de enzima específica, que catalisaria tal reação. Além disso, há um consumo de ATP intracelular para transportar a substância contra um gradiente de concentração. As principais substâncias transportadas são: sódio, potássio, cálcio, cloro, ferro, iodo, hidrogênio, urato, diferentes tipos de açúcares e a maior parte dos aminoácidos. O transporte ativo pode ser de dois tipos: 1. Transporte ativo primário A energia utilizada é derivada de ATP (adenosina - trifosfato) ou de outros compostos fosfatados de alta energia EXEMPLOS: ♦ Bomba de Sódio e Potássio - transporta constantemente, nas células excitáveis, através da membrana, íon sódio de dentro para fora e íon potássio de fora para dentro da célula. Ambos os íons são transportados contra um gradiente de concentração, isto é, de um meio menos concentrado para um mais concentrado do mesmo íon. Esta bomba está presente em todas as células do corpo humano e é a responsável pela diferença de concentração de sódio e potássio através da membrana celular e do potencial elétrico negativo presente dentro das células. Além disso, é a base funcional para a transmissão do impulso nervoso. Uma de suas principais funções é manter o volume celular, sem a qual as células “inchariam” até estourar. Devido a grande quantidade de proteínas e compostos Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 10 orgânicos existentes dentro da células, que possuem carga negativa e atraem íons com carga positiva, grande quantidade de água penetra na célula por Osmose. Se o processo seguisse dessa forma, elas estourariam; entretanto, aí entra a bomba de Na-K em ação, colocando 3 íons de Na+ para fora, contra 2 íons de K+ para dentro da célula, provocando maior saída do que entrada de íons na célula. Isto faz com que a osmose comece a ocorrer no sentido inverso (FIG. 04). FIGURA 04: Transporte ativo primário – Bomba de Sódioe potássio ♦ Transporte ativo primário do cálcio – O cálcio é mantido em baixas concentrações dentro do líquido intracelular (citosol) devido ao transporte ativo do cálcio para o meio extracelular atuando na membrana celular e ao transporte ativo de cálcio para dentro das organelas vesiculares, ou seja, mitocôndria (em todas as células e retículo sarcoplasmático (células musculares). O mecanismo deste transporte ativo é o mesmo da bomba Na-K, com o detalhe da proteína carreadora ter alta especificidade para o cálcio. ♦ Transporte ativo primário dos íons hidrogênio – Ocorre nas glândulas gástricas do estômago e nos túbulos contornados distais e nos túbulos coletores corticais renais. 2. Transporte ativo secundário A energia utilizada é a energia armazenada pela diferença de concentração iônica, criada após outros transportes ativos primários. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 11 EXEMPLOS: ♦ Transporte Conjugado (“Co-transporte”) - Ocorre quando uma substância ( a glicose, por exemplo) é transportada após ligar-se a uma proteína carreadora ao mesmo tempo que outra substância ( por exemplo, o sódio). Como o sódio existe em concentração muito maior fora do que dentro da célula, isto é o suficiente para gerar energia necessária ao transporte. Após a ligação da glicose e do sódio, ocorre alteração na morfologia da proteína, o que leva a entrada de amos, no interior da célula. ♦ Contra-transporte – O íon que está fora da célula ( o sódio, por exemplo) se liga a face externa da proteína, enquanto o íon que está dentro (por exemplo, o cálcio) se liga a face interna da proteína. Assim, após a alteração na morfologia da proteína carreadora, ocorre a entrada de sódio e a saída de cálcio. Como trata-se de um transporte ativo secundário, a energia utilizada é a diferença de gradiente de sódio (grande concentração no extracelular e pequeno no intracelular) gerado pela bomba Na-K (FIG. 05) FIGURA 05 – Transporte ativo secundário – Contra-transporte Transporte Ativo Através de Camadas Celulares: Em muitos locais do corpo, as substâncias devem ser transportadas por toda a espessura de camadas de células, e não simplesmente, através da membrana celular. Ocorre transporte deste tipo no epitélio de todas as glândulas, no epitélio dos túbulos renais, no epitélio da vesícula biliar, na membrana do plexo coróide do cérebro e em muitas outras membranas. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 12 O mecanismo básico para este transporte é existir transporte ativo, através da membrana celular, em um dos lados da célula, e existir difusão simples ou facilitada através da membrana, do outro lado da célula. Este é o mecanismo pelo qual todos os nutrientes, os íons e demais substâncias são absorvidas pelo sangue após passarem pelos intestinos. Assim como estes mesmos nutrientes são reabsorvidos nos túbulos renais. Capítulo 03: POTENCIAIS DE MEMBRANA E POTENCIAIS DE AÇÃO: Todas as células em condições normais de repouso têm uma diferença de potencial elétrico entre um lado e o outro de suas membranas plasmáticas, com o lado de dentro negativamente carregado em relação ao lado de fora. A presença de potenciais elétricos através das membranas celulares é essencial para as células de todo o corpo. Além disto, as células nervosas e musculares são excitáveis, ou seja, são capazes de gerar impulso eletro-mecânico em suas membranas. Equação de Nernst (Relação do Potencial de Difusão com a Diferença de Concentração): Denomina-se Potencial de Nernst ao nível de potencial existente na membrana celular capaz de impedir o fluxo de um determinado íon em qualquer direção (para fora ou para dentro da célula) Equação de Nernst: EMF (milivolts) = + 61 LOG Concentração do íon fora Concentração do íon dentro *EMF força eletromotriz Como calcular o potencial de difusão, se a membrana é permeável a vários íons? O potencial de difusão, quando a membrana é permeável a vários íons, depende basicamente de 3 fatores: • A polaridade da carga elétrica de cada íon; • A permeabilidade da membrana a cada íon; • As concentrações de cada íon dentro e fora da membrana. Assim, assumindo que os íons positivos monovalentes Na+ e K+ e o íon monovalentes negativo Cl - sejam os íons mais importantes na determinação do Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 13 potencial de membrana das células nervosas e musculares, podemos calcular este potencial de membrana através da Equação de Goldman ( Ou Equação de Goldman-Hodgkin-Katz): EMF (milivolts) = -61 log CNa+Pna+ + CK+PK+ +CCl-PCl- CNa+Pna+ + CK+PK+ + CCl-PCl- *P Permeabilidade *C Concentração Como a permeabilidade dos canais de cloro não se altera significativamente durante o processo de condução do impulso nervoso, as alterações nas permeabilidades dos canais de sódio e potássio são as determinantes na transmissão dos impulsos nos nervos. Potencial de Repouso da Membrana dos Nervos: O mais importante exemplo de transporte ativo presente na membrana das células excitáveis é a Bomba de Sódio e Potássio. Tal bomba transporta, ativamente e constantemente, íons sódio de dentro para fora da célula e, ao mesmo tempo, íons potássio em sentido contrário, isto é, de fora para dentro das células. Mas os íons (sódio e potássio) não são transportados com a mesma velocidade: A Bomba de Sódio e Potássio transporta mais rapidamente íons Sódio (de dentro para fora) do que íons Potássio (de fora para dentro). Para cada cerca de 3 íons sódio transportados (para fora), 2 íons potássio são transportados em sentido inverso (para dentro). Isso acaba criando uma diferença de cargas positivas entre o exterior e o interior da célula, pois ambos os íons transportados pela bomba (sódio e potássio) são cátions (com 1 valência positiva), e a Bomba de Sódio e Potássio transporta, portanto, mais carga positiva de dentro para fora do que de fora para dentro da célula. Por outro lado, a permeabilidade da membrana ao potássio e ao sódio e o gradiente de concentração gerado pela bomba de sódio e potássio, favorecem a movimentação destes íons através da membrana, por difusão. Pode-se então afirmar que o potencial de repouso de membrana dos nervos é estabelecido pela bomba de sódio e potássio e pelos potenciais de difusão do potássio e do sódio. Cria-se assim um gradiente elétrico na membrana celular: No seu lado externo acaba se formando um excesso de cargas positivas enquanto que no seu lado interno ocorre o contrário, isto é, uma falta de cargas positivas faz com que o líquido intracelular fique com mais cargas negativas do que positivas. O gradiente Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 14 elétrico então formado é conhecido como Potencial de Membrana Celular. Na maioria das células nervosas tal potencial equivale a algo em torno de -90mv, ou seja, o potencial dentro da célula é de 90 milivolts mais negativo que o potencial do líquido extracelular. Potencial de Ação nos Nervos: Quando a membrana de uma célula excitável realmente se excita, uma sucessão de eventos fisiológicos ocorre através da tal membrana. Tais fenômenos, em conjunto, produzem aquilo que chamamos de Potencial de Ação. Como pode uma membrana celular ser excitada? Geralmente a excitação ocorre no momento em que a membrana recebe um determinado estímulo. Tipos de estímulos: calor, frio, solução salina hipertônica ou hipotônica, ácidos, bases,corrente elétrica, pressão, etc. Algumas células desencadeiam o Potencial de Ação sem a necessidade de receberem estímulos, devido a uma alta excitabilidade que as mesmas apresentam. Tais células são denominadas auto-excitáveis, e os potenciais por elas gerados são denominados de potenciais espontâneos. Um típico potencial de ação em uma típica célula excitável dura apenas alguns poucos milésimos de segundo, e pode ser dividido nas seguintes fases: ♦ Repouso: É o potencial de repouso da membrana antes do potencial de ação. Diz-se que a membrana está “polarizada”, durante esta etapa, em razão da presença dos – 90 mV de potencial de membrana negativo (fibras nervosas de grande diâmetro)(FIG.06) . FIGURA 06: Fase de repouso ---------------------- +++++++++++++ Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 15 ♦ Despolarização: Durante esta fase ocorre um significativo aumento na permeabilidade aos íons sódio na membrana celular. Isso propicia um grande fluxo de íons sódio de fora para dentro da célula através de sua membrana, por um processo de difusão simples. Como resultado do fenômeno citado acima, o líquido intracelular fica com grande quantidade de íons de carga positiva (cátions) e a membrana celular passa a apresentar agora um potencial inverso daquele encontrado nas condições de repouso da célula: Mais cargas positivas no interior da célula e mais cargas negativas no seu exterior (FIG. 07). Em algumas fibras delgadas e em muitos neurônios do sistema nervoso central, o potencial meramente alcança o valor zero, não o ultrapassa e não atinge o valor positivo. FIGURA 07: Fase de despolarização ♦ Repolarização: Esta fase do potencial de ação ocorre logo em seguida à despolarização. Durante este curtíssimo período, a permeabilidade na membrana celular aos íons sódio retorna ao normal e, simultaneamente, ocorre agora um significativo aumento na permeabilidade aos íons potássio. Isso provoca um grande fluxo de íons potássio de dentro para fora da célula (devido ao excesso de cargas positivas encontradas neste período no interior da célula e à maior concentração de potássio dentro do que fora da célula).Isso faz com que o potencial na membrana celular volte a ser negativo (mais cargas negativas no interior da célula e mais cargas positivas no exterior da mesma) (FIG. 08). ------++++++++------ +++++++++++++++ Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 16 FIGURA 08: Fase de repolarização Um ciclo vicioso de Feedback positivo abre os canais de sódio. Primeiro, quando a membrana da fibra nervosa permanece impertubada, nenhum potencial de ação acontece na fibra normal. Entretanto, se qualquer evento provoca aumento inicial no potencial de membrana, de – 90 mV para o nível zero, o aumento da voltagem fará com que muitos canais de sódio voltagem-dependentes comecem a se abrir. Isso permite o rápido influxo de sódio para o interior da fibra. Este processo é um ciclo vicioso de feedback positivo que, se suficientemente intenso, continuará até que todos os canais voltagem-dependentes estejam ativados (abertos). Em seguida, em fração de milissegundo, o aumento do potencial de membrana, provoca o início do fechamento dos canais de sódio, bem como a abertura dos canais de potássio, e o potencial de ação termina. Conceito de Limiar de Estimulação: Para que o potencial de ação seja deflagrado é necessário que o potencial de membrana tenha tido um aumento mínimo no seu valor, o que faz com que os canais de sódio se abram, permitindo o início de todo o processo descrito. Este aumento mínimo de potencial de membrana, que é em torno de 15 a 30 mV na fibra nervosa, se chama Limiar. Por exemplo, em média poderíamos dizer que o Limiar de estimulação de uma fibra nervosa é de –65mV, ou seja, atingido este valor de potencial de membrana, é deflagrada a despolarização. Restabelecimento dos gradientes de sódio e potássio após o potencial de ação: Como podemos perceber, na fase de repolarização do potencial de ação, o potencial de repouso é estabelecido, entretanto, as concentrações de sódio dentro da célula e de potássio fora da célula ficaram extremamente alteradas. Vários e vários potenciais de ação são deflagrados antes que o restabelecimento das concentrações de sódio e potássio se faça. No entanto, quando o nível de sódio no meio intracelular atinge um determinado valor, a bomba de sódio potássio é ------------------------------ +++++++++++++++++ Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 17 ativada, fazendo com que o excesso de potássio no líquido extracelular entre na célula, restabelecendo assim as concentrações iônicas basais. Participação do íon cálcio no Potencial de Ação: As membranas celulares de praticamente todas as células têm uma bomba de cálcio, similar à bomba de sódio e potássio, e o cálcio, juntamente com o sódio, também é utilizado na fase de despolarização do potencial de várias células, como a célula muscular lisa e a célula muscular cardíaca. Os canais de cálcio são muito mais lentos que os canais de sódio para se ativarem, entretanto, são ligeiramente permeáveis ao sódio também, e devido a isto, estes canais são também denominados canais Ca++ - Na+ . O platô de alguns potenciais de ação Todo o processo do potencial de ação dura, aproximadamente, 2 a 3 milésimos de segundo na grande maioria das células excitáveis encontradas em nosso corpo. Mas algumas células (excitáveis) apresentam um potencial bem mais longo do que o descrito acima: Células musculares cardíacas, por exemplo, apresentam potenciais de ação que chegam a durar 0,15 a 0,3 segundo (e não alguns milésimos de segundo, como nas outras células). Tais potenciais, mais longos, apresentam um período durante o qual a membrana celular permanece despolarizada, bastante prolongado. Estes potenciais são denominados Potenciais em Platô. A razão do platô é uma combinação de vários fatores, especialmente à presença de canais de cálcio-sódio que se abrem lentamente, prolongando a fase de despolarização e uma abertura também mais lenta dos canais de potássio, do que o usual, somente se abrindo completamente, no final do platô. Princípio do “tudo-ou-nada”: Uma vez o potencial de ação deflagrado em qualquer ponto da membrana, toda a membrana é despolarizada, se as condições são adequadas. A este fenômeno denomina-se Princípio de “tudo-ou-nada” . Ritmicidade de alguns tecidos excitáveis – descargas repetitivas Descargas repetitivas auto-induzidas ou ritmicidade ocorrem normalmente, no coração, na maioria dos músculos lisos e em alguns neurônios do sistema nervoso central. Nestes casos, a membrana, mesmo em seu estado natural, é permeável aos íons sódio (ou aos íons sódio e cálcio) para permitir a Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 18 despolarização automática da membrana. À medida que os íons cálcio e sódio fluem para o interior da célula, ocorre um aumento na positividade do potencial de membrana, que, por sua vez, aumenta a permeabilidade da membrana a estes íons, gerando o ciclo vicioso necessário para deflagrar o potencial de ação. Ao final da despolarização, a abertura dos canais de potássio permite a saída deste íon e a conseqüente repolarização da membrana. No entanto, o processo se reinicia a medida que sódio e cálcio voltam a entrar na célula. Transmissão especial do impulso nervoso em fibras mielinizadas (condução “saltatória”): A velocidade em que o potencial de ação se propaga ao longo da membrana das células nervosas depende dodiâmetro da fibra e se a fibra é ou não mielinizada. Em média, um tronco nervoso tem duas vezes mais fibras não- mielinizadas do que fibras mielinizadas. A mielina que envolve a fibra nervosa, faz com que a passagem de íons através da mesma, fique muito dificultada. Entretanto existem os Nódulos (nodos) de Ranvier, que são, na verdade, a interrupção da bainha de mielina. É exatamente nestes nódulos que ocorre o fenômeno de despolarização. A condução do potencial de ação se faz, então, de nódulo a nódulo, chamando-se, por isto, “saltatória”. Desta forma a condução do estímulo se faz muito rapidamente (FIG. 09). FIGURA 09: Transmissão do potencial de ação na fibra mielínica Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 19 Período Refratário Absoluto: É o período no qual a célula é incapaz de se despolarizar, independente da intensidade do estímulo, ou seja, enquanto a membrana ainda estiver despolarizada pelo potencial de ação precedente. Período Refratário Relativo: É o período no qual um estímulo mais intenso que o estímulo normal (ou estímulo precedente) é capaz de deflagrar um novo potencial de ação, entretanto o estímulo normal não é capaz de fazê-lo. Inibição da excitabilidade e Anestésicos Locais: A maior parte dos anestésicos locais (como Procaína e lidocaína) age diretamente nos “portões” dos canais de sódio, fazendo com que os mesmos se abram com muita dificuldade, diminuindo a excitabilidade da fibra. Assim se dá a anestesia local, ou seja, o estímulo de dor existe, mas não é conduzido, logo, o indivíduo não a sente. CAPÍTULO 04: FISIOLOGIA DA CÉLULA NERVOSA E MUSCULAR: As células que compõem o tecido nervoso são: 1. Neurônio O Neurônio é a célula nervosa propriamente dita. Estima-se que tenhamos 100 bilhões deles em todo o SNC (FIG. 10). FIGURA 10: Neurônio Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 20 2. Neuróglia São células de suporte, ou de isolamento, que agem mantendo os neur^nios em suas posições e evitam que os sinais sejam dispersos entre os neurônios e suas estruturas celulares. Partes componentes do neurônio do SNC: 1. Corpo Celular Local onde se diferenciam todas as outras partes do neurônio. É responsável pela nutrição e continuidade da vida de todo o neurônio. 2. Dendritos São prolongamentos múltiplos e ramificados, com origem no corpo celular. Constituem as principais partes receptoras dos neurôniios, embora alguns sinais cheguem diretamente no corpo celular. A recepção dos sinais nos dendritos de dá através da comunicação dests com outros neurônios (sinapses). 3. Axônio O axônio é a parte do neurônio denominada fibra nervosa Cada neurônio possui um axônio Existem axônios de milímetros de comprimento, assim como axônios de 1 metro de comprimento. 4. Terminais axônicos e sinapses Os axônios ramificam-se extensamente nas suas porções distais e na extremidade de cada uma dessas terminções neurais no SNC existe uma estrutura especializada denominada botão sinaptico, que situa- se sobre a superfície da membrana de um dendrito ou do corpo celular do neurônio. O ponto de contato entre o botão sináptico e a membrana celular é denominado sinapse. Quando o botão sináptico é estimulado, ele libera substância transmissora no espaço entre o botão e a membrana do neurônio, assim a substância transmissora estimula este neurônio (FIG. 11 e 12). Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 21 FIGURAS 11 e 12 – Sinapse química A maioria absoluta das sinapses no cérebro, são sinapses químicas, que funcionam da seguinte forma: Um neurônio (elemento pré-sinaptico) libera um agente neurotransmissor, que se liga aos receptores no elemento pós-sináptico, gerando assim excitação ou inibição, dependendo das características dos receptores. A transmissão de sinais na sinapse química é tipicamente unidirecional, ou seja, do elemento pré-sináptico par ao pós-sináptico (dendrito ou corpo celular) (FIG. 11 e 12). A sinapse elétrica é menos comum, no homem. Esta consiste de junções de abertura ("gap junctions") que formam canais de baixa resistência entre os elementos pré e pós sinapticos. Nestas sinapses, vários íons podem movimentar-se livremente entre os dois neurônios envolvidos, permitindo rápida transferência de sinais entre um grande número de neurônios (FIG. 13). No local de sua terminação, o axônio forma um número de ramos, que exibem pequenos segmentos dilatados denominados terminais sinápticos ou botões sinápticos. Este botão sináptico fica separado de uma estrutura pós- sináptica (dendrito ou corpo celular do neurônio), por um estreito espaço, denominado fenda sináptica. Os botões sinápticos contêm uma série de organelas, dentre elas mitocôndrias e as vesículas sinápticas, as quais acomodam em seu interior os neurotransmissores, os quais ao serem liberados na fenda sináptica, vão se ligar aos receptores e assim, alterar a permeabilidade da membrana pós-sináptica a certos íons. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 22 FIGURA 13: Sinapse elétrica A liberação do neurotransmissor na fenda sinaptca é dependente da quantidade de íons cálcio que penetra no teminal. A entrada de íons cálcio no botão sináptico se dá porque, após o potencial de ação ter sido deflagrado, os canais de cálcio voltagem-mediados da membrana do botão sináptico se abrem, permitindo grande entrada de cálcio no botão sináptico. Após a entrada dos íons cálcio, as vesículas sinápticas se fundem com a membrana pré-sináptica e liberam o agente neurotransmissor na fenda sináptica, através do mecanismo de exocitose. Uma vez na fenda sináptica, este neurotransmissor se liga aos receptores pós- sinápticos, causando o efeito de excitação ou inibição no neurônio pós-sináptico, dependendo da carcterística do receptor pós-sináptico (FIG. 14). FIGURA 14: propagação do impulso nervoso Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 23 A ação do neurotransmissor é determinada pelo receptor pós-sináptico. Receptores são proteínas complexas compostas de um domínio de ligação, que se projeta para dentro da estrutura sináptca, e de um ionoforo ("ionóforo"), que se estende na membrana e se projeta para dentro da estrutura pós-sináptica. Este "ionóforo"pode ser um canal para um determinado íon ou um ativador de mensageiro secundário (segundo mensageiro). Em ambos os casos os receptores estão ligados a canais iônicos quimicamente-mediados. Os canais iônicos quimicamente-mediados podem ser catiônicos (Na+, K+ ou Ca++), ou aniônicos (predominantemente Cl-). Em geral, os canais quimicamente-mediados que permitem a entrada de sódio e/ou cálcio no neurônio pós-sináptico são excitatórios, enquanto os que permitem a entrada de Cloro (ou a saída de potássio) no neurônio pós-sináptico, são inibitórios. Os ativadores mensageiros secundários ou de “segundos mensageiros “são proteínas aderidas aos receptores que se projetam para dentro do elemento pós-sináptico. Quando o receptor é ativado, esta proteína migra para o citoplasma do neurônio pós-sináptico e ealiza uma das 4 atividades: 1. Abrir canais iônicos de membrana (Na+ ou K+) 2. Ativar AMP cíclico ou GMP cíclico 3. Ativar algumas enzimas 4. Ativar transcrição genética resultando em síntese protéica. Neurotransmissores:Neurotransmissores são substâncias químicas, que podem ser divididas em: • Pequenas moléculas transmissoras: Estes neurotransmissores têm uma ação rápida e são sintetizados e armazenados nas vesículas sinápticas do axônio terminal, também chamados de neurotransmissores rápidos. As vesículas que armazenam e liberam estes neurotransmissores são continuamente recicladas, isto é, são usadas repetidamente. (TAB. 01). Tabela 01 Neurotransmissores tipo pequena molécula (neurotransmissores rápidos) Classe I Classe II (as aminas) Classe III (aminoácidos) Classe IV Acetilcolina Norepinefrina Ácido у-Aminobutírico Óxido Nítrico Epinifrina Glicina Dopamina Glutamato Serotonina Aspartato Histamina Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 24 • Peptídeos neuro-ativos (Neuropeptídeos): Os neurotransmissores lentos tipo peptídeos neuro-ativos são substâncias tipicamente sintetizadas no soma (corpo celular), como componentes integrais de grandes proteínas. São mais potentes que os trasmissores de moléculas pequenas e seus efeitos causam açoes mais prolongadas. As vesículas que transportam estes neurotransmissores do soma até os botões sinápticos e os liberam , sofrem autólise e não são reutilizadas (TAB. 02). Tabela 02 Neurotransmissores lentos (Neuropeptídeos) A.Hormônios de liberação hipotalâmica B. Peptídeos hipofisários C. Peptídeos que agem no intestino e no cérebro D. Peptídeos de outros tecidos TRH β-Endorfina Encefalina Leucina Angiotensina II Hormônio de liberação do LH Hormônio Melanócito- estimulante Encefalina Metionina Bradicinina Somatostaina (Fator Inibidor do Hormônio do Crescimento) Prolactina Substância P Carnosina LH Gastrina Peptídeos do sono TSH Colecistoquinina Calcitonina Hormônio do Crescimento Polipeptídeo intestinal vasoativo Vasopressina Neurotensina Ocitocina Insulina ACTH Glucagon As interações sinápticas excitadoras têm algumas características elétricas próprias: ♦ O potencial de membrana da membrana neuronal do SNC é de –65mV, se este potencial se movimenta no sentido positivo (despolarização), a célula se torna mais excitável, enquanto se o potencial se torna mais negativo hiperpolarização) , a célula se torna menos excitável. ♦ Em repouso, as concentrações de sódio e cloro no meio extracelular é muito maior do que no intracelular, enquanto a concentração de potássio é muito maior no intracelular do que no extracelular. ♦ Quando a interação neurotransmissor-receptor resulta na abertura dos canais de sódio quimicamente-mediados (ou ligações-mediados) na membrana pós- Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 25 sináptica, assim o sódio entra na membrana do neurôonio pós-sináptico, gerando um potencial positivo local, denominado Potencial Pós-sináptico Excitador (EPSP). Se este potencial local atingir o limiar de excitabilidade, vai deflagrar o potencial de ação no neurônio pós-sináptico. Em muitas situações é necessário que vários axônios terminais descarreguem para que o neurônio pós-sináptico atinja o seu limiar. Isto é chamado Somação. As interações sinápticas inibidoras têm características elétricas próprias: ♦ Os neurotransmissores que abrem seletivamente os canais de cloro ligações- mediados (quimicamente-mediados) são a base da produção do Potencial Pós-sináptico Inibidor (IPSP). ♦ O potencial de Nerst para o cloro é de –70mV, portanto, mais negativo que o potencial de membrana de –65mV. Assim, quando o cloro entra no neurônio pós-sináptico, ele torna a membrana ainda mais negativa (hiperpolarizada), o que por sua vez, vai fazer com que a mesma fique menos excitável (inibida). Igualmente, se o neurotransmissor abrir os canais de potássio, este íon, por existir em grande concentração no intracelular, vai sair da célula e, como é um íon positivo, vai deixar a célula ainda mais negativa, promovendo a hiperpolarização e tornando-a menos excitável. Este tipo de inibição é chamada de inibição pós-sináptica. ♦ Outro tipo de inibição ocorre , frequentemente, nas terminações pré- sinápticas, antes mesmo de o sinal chegar à sinapse, chamado de inibição pré-sináptica. Somação Espacial É o efeito de somação dos potenciais pós-sinápticos simultâneos pela ativação de múltiplas terminações sobre áreas amplamente espaçadas na membrana do elemento pós-sináptico. Somação Temporal Quando ocorrem sucessivas descargas de uma mesma terminação pré- sináptica com rapidez suficiente, estas descargas podem se somar, desencadeando um potencial de ação no elemento pós-sináptico. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 26 Facilitação: Frequentemente, o potencial pós-sináptico somado é excitatório, mas não sobe o suficiente para atingir o limiar de excitação. Nestes casos, o potencial de membrana fica mais perto que o normal do limiar de disparo, mas ainda não no nível de disparo ( o neurônio está facilitado). Consequentemente, outro sinal excitatório que entre no neurônio a partir de alguma outra fonte pode excitar este neurônio com muita facilidade. Características Especiais da Transmissão Sináptica: ♦ Quando as sinapses são estimuladas repetitivamente, em uma freqüência muito rápida, a resposta do neurônio pós-sináptico pode diminuir com o tempo, assim, diz-se a que a sinapse está fatigada. Isto parece dever-se a incapacidade de repor rapidamente a quantidade de neurotransmissor, a inativação progressiva de muitos dos receptores de membrana pós-sináptica e ao desenvolvimento lento de concentrações anormais de íons dentro da célula neuronal pós-sináptica.. ♦ O pH do meio sináptico extracelular influencia a excitabilidade da função sináptica. Assim, valores ácidos diminuem a excitabiliade e valores mais alcalinos aumentam a atividade sináptica. ♦ A diminuição do suprimento de oxigênio diminui a atividade sináptica. ♦ Os efeitos de drogas e agentes químicos na excitabiliade neuronal são diversos, complexos e variáveis. ♦ A transmissão da corrente, aravés da sinapse demanda um tempo, o qual varia de um grupo de neurônios a outro. Este tempo é denominado “Retardo Sináptico” qie é influenciado por: 1.Tempo necessário par liberar o neurotransmissor 2.Tempo para difusão na fenda sináptica. 3.Tempo necessário para o transmissor se ligar ao receptor. 4.Tempo necessário para o receptor desempenhar sua função. 5.Tempo necessário para a movimentação de íons através da membrana pós- sináptica para alterar o potencial de membrana de repouso. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 27 Capítulo 05: MÚSCULOS: É difícil imaginar um movimento sequer em nosso corpo que não tenha participação de músculos. Movimentos em nosso esqueleto, manutenção do corpo em posição ereta, movimentos do globo ocular, dilatação ou constrição da pupila nos olhos, focalização da imagem na retina, grau de dilatação ou constrição dos vasos sangüíneos, movimentos do tubo digestório, etc. Em todos estes casos ocorre uma importante participação dos músculos. Uma importante característica do tecido muscular é a capacidade de alterar o seu comprimento durante o trabalho. Podemos dividir, sob o ponto de vista histológico, os músculos em 2 grupos: • Estriados - apresentam estriações em suas fibras ; • Lisos - não apresentam estriações em suas fibras . Os músculos estriados, por sua vez, podem ser fisiologicamente subdivididos em 2 grupos: • Esquelético - geralmente inserem-se em ossos do esqueleto e são grandes responsáveispela movimentação dos mesmos. • Cardíaco - apesar de ser estriado apresenta características histo- fisiológicas bastante distintas quando comparado aos músculos esqueléticos. Os músculos lisos também, quanto às suas características histo- fisiologicas, podem ser subdivididos em 2 grupos: • Multiunitários. • Viscerais. Cerca de 40% do corpo são compostos por músculo esquelético e, talvez, outras 10% por músculo liso e cardíaco. Músculos Esqueléticos: Um típico músculo esquelético é formado por numerosos conjuntos de fibras contráteis denominados fascículos (FIG. 15). Cada fascículo é constituído, por sua vez, por numerosas fibras. A fibra apresenta uma resistente membrana que separa o seu meio interno do externo, denominada sarcolema (esta membrana, no final da fibra, funde-se com a fibra do tendão, tendo no conjunto de várias fibras a formação dos tendões Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 28 musculares, os quais vão se inserir nos ossos). No interior da fibra se encontra um líquido intracelular denominado sarcoplasma. Submersos no sarcoplasma encontram-se numerosas unidades menores denominadas miofibrilas. No interior das miofibrilas encontram-se milhares de delgados filamentos protéicos: Actina e Miosina (FIG 16 e 17). FIGURA 15: Músculo esquelético Fonte: Interactive Physiology FIGURA 16: Fibra muscular Fonte: Interactive Physiology ( Fascículo) Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 29 FIGURA 17: Miofibrilas – Filamentos de actina e miosina Vejamos, a seguir, de que forma ocorre o processo contrátil num músculo esquelético: Os filamentos de Actina e Miosina estão dispostos entre si de modo organizado, de tal forma que, durante o estado de excitação da fibra, deslizam-se uns sobre os outros. Tal deslizamento força um encurtamento das miofibrilas que estão no interior de uma fibra o que, consequentemente, faz com que a fibra inteira acabe também se encurtando. Quanto maior é o número de fibras que se contraem simultaneamente durante um trabalho muscular, maior será a força de contração do mesmo (FIG. 18). FIGURA 18: Deslizamento dos filamentos de actina e miosina Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 30 Mas, afinal de contas, o que provoca tal deslizamento de filamentos protéicos? Um elemento muito importante que se encontra no interior das fibras musculares e que desempenha um papel muito importante no processo contrátil é o íon cálcio. Uma grande quantidade de íons cálcio se armazena no interior de enormes e numerosos retículos sarcoplasmáticos (os retículos endoplasmáticos da fibra muscular), que se encontram distribuídos no interior das fibras. A permeabilidade ao cálcio na membrana de tais retículos é normalmente pequena e, além disso, existem potentes bombas de cálcio que, ativamente, transportam os tais íons do exterior para o interior dos retículos. Por isso encontramos uma grande concentração de íons cálcio no interior dos retículos sarcoplasmáticos. Mas acontece que, ao receber um estímulo em sua placa motora (conjunto de uma terminação nervosa, fenda sináptica e a porção da fibra muscular subjacente à membrana plasmática desta fibra muscular - FIG. 19), a fibra muscular se excita e, durante todo o tempo em que a mesma permanece excitada, um grande aumento na permeabilidade aos íons cálcio se verifica na membrana dos retículos sarcoplasmáticos que se encontram em seu interior. FIGURA 19: Placa motora Fonte: Interactive Physiology Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 31 Devido ao aumento na permeabilidade aos íons cálcio, um grande fluxo destes íons se verifica do interior para o exterior do retículo sarcoplasmático. Os íons cálcio, então, liberados em grande número para fora dos retículos sarcoplasmáticos, ligam-se quimicamente nas diversas moléculas de troponina, presentes nos delgados filamentos de actina. Isso provoca o deslizamento dos filamentos de actina sobre os de miosina, tracionados pelas pontes cruzadas (pequenas projeções dos filamentos de miosina, que se engatam quimicamente em determinados pontos (pontos ativos) dos filamentos de actina e os tracionam mecanicamente, como num mecanismo de roda denteada na corrente de uma bicicleta ou numa catraca ou mesmo numa cremalheira.. O processo descrito acima perdura enquanto a fibra muscular se mantém excitada. A mesma se mantém excitada enquanto continua recebendo estímulos químicos através de sua placa motora. A estimulação química na placa motora se faz através da liberação de acetilcolina pela terminação nervosa motora, que ligada aos seus receptores da membrana plasmática da fibra muscular subjacente, ativará os canais de acetilcolina que, por sua vez, vão favorecer a entrada de sódio na fibra muscular, fazendo com que o potencial de membrana passe de –90mV para –50 a – 75mV. Isto é o suficiente para ativar os canais de sódio que, ativados, vão permitir grande influxo de sódio no interior da fibra muscular, deflagrando o potencial de ação. Para que ocorra a contração, as correntes elétricas devem penetrar a vizinhança de todas as miofibrilas. Isto é conseguido através da transmissão dos potenciais de ação, por meio de túbulos transversos (Túbulos T), os quais penetram na fibra muscular de um lado ao outro. Assim, os potenciais de ação dos Túbulos T fazem com que o Retículo sarcoplasmático libere íons cálcio na vizinhança de todas as miofibrilas, e estes íons cálcio então, causam a contração. Este processo como um todo é denominado Acoplamento Excitação-Contração. Uma vez cessada a excitação da fibra nervosa motora, os potenciais de ação através da mesma também cessam e, consequentemente, a excitação da fibra muscular também cessa. Imediatamente a permeabilidade aos íons cálcio na membrana dos diversos retículos sarcoplasmáticos se reduz, retornando ao normal. Rapidamente, então, a quantidade de íons cálcio no exterior dos retículos sarcoplasmáticos também diminui bastante e, consequentemente, a força contrátil se desfaz, devido ao desligamento dos íons cálcio que se encontravam nos filamentos de actina. A fibra muscular, então, se relaxa. OBS.: A acetilcolina, uma vez liberada e lançada no espaço sináptico, continua ativando os receptores de acetilcolina enquanto persistir no espaço. Entretanto, ela é removida, rapidamente, por dois meios: (1) A maior parte é Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 32 destruída pela enzima acetilcolinesterase; (2) Pequena quantidade de acetilcolina se difunde para fora do espaço sináptico e, a seguir, deixa de estar disponível. Fatores Que Determinam A Força De Contração De Um Músculo Esquelético Durante Seu Trabalho: Quanto maior é o número de fibras musculares utilizadas ao mesmo tempo, num mesmo músculo, durante uma contração do mesmo, maior será a sua força contrátil. Num típico músculo esquelético, formado com até milhares de fibras, muitas vezes um grande número de fibras são utilizadas simultaneamente durante um trabalho de contração. Embora cada fibra seja individual, isto é, uma vez excitada se contrai mas não passa a excitação para outra fibra qualquer, mesmo que essa outra fibra se encontre muito próxima, normalmente, um grande número de fibras num mesmo músculo são excitadas simultaneamente. Existem numerosas fibras que seriam inervadas, embora individualmente, por terminações de ramificações axônicas de uma mesma fibranervosa motora. Um conjunto de fibras musculares inervadas por ramificações de uma mesma fibra nervosa motora forma aquilo que chamamos de Unidade Motora (FIG.20) . Existem muitas unidades motoras num mesmo músculo, de diversos tamanhos. As maiores, formadas por um grande número de fibras musculares (centenas), geralmente são inervadas por fibras nervosas motoras mais calibrosas, de baixa excitabilidade. São, portanto, mais dificilmente excitáveis e necessitam de grandes estímulos para que possam se contrair. Já as unidades motoras menores, formadas por um baixo número de fibras musculares (algumas dezenas) são, geralmente, inervadas por fibras nervosas motoras menos calibrosas e mais excitáveis. São, portanto, muito mais facilmente excitáveis e não exigindo grande intensidade de estímulos para que suas contrações ocorram. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 33 FIGURA 20: Unidade Motora Fonte: Interactive Physiology De acordo com as afirmações descritas acima, pode-se concluir que, na medida em que se aumentam a intensidade dos estímulos numa determinada área motora do sistema nervoso central responsável pela contração de um determinado músculo esquelético, mais intensas seriam suas contrações, pois um número cada vez maior de unidades motoras naquele músculo seriam utilizados. A isto chamamos Somação de Unidades Motoras. Outro fator importante que interfere na força de contração de um determinado músculo esquelético, é a freqüência dos potenciais de ação que se dirigem às terminações axônicas que se ligam às suas placas motoras. Quanto maior a freqüência de tais impulsos nervosos, maior será a quantidade de mediadores químicos (acetilcolina) liberados na placa motora muscular e, com isso, maior será a estimulação da mesma. Além disso, as repetidas e rápidas contrações musculares se somam umas às outras e, numa alta freqüência, vão aumentando o estado contrátil das fibras musculares. Portanto, na medida em que aumentamos a freqüência dos estímulos em um conjunto de fibras nervosas motoras que se dirigem a um músculo esquelético, mais intensas serão as contrações do mesmo, devido ao que chamamos de Somação de Ondas. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 34 Tônus do Músculo Esquelético: Mesmo quando os músculos estão em repouso, persiste certo grau de resistência à palpação. Isto é chamado de “Tônus Muscular”. Dado que os músculos esqueléticos não se contraem sem um potencial de ação para estimular suas fibras (exceto em certas condições patológicas), o tônus do músculo esquelético resulta de uma baixa freqüência de impulsos nervosos oriundos da medula espinhal. Fadiga muscular: A contração forte e prolongada de um músculo leva ao estado de fadiga muscular. A maior parte da fadiga resulta da incapacidade dos processos contráteis e metabólicos das fibras musculares de manter a mesma produção de trabalho. O nervo continua a funcionar normalmente, e os impulsos nervosos, na maioria dos casos, passam normalmente pela placa motora para a fibra nervosa e, até mesmo potenciais de ação normais passam ao longo das fibras musculares, mas a contração fica gradualmente cada vez mais fraca, pela depleção de ATP nas próprias fibras musculares. Contudo, após atividade muscular prolongada, a transmissão do sinal neural através da junção neuromuscular diminui, o que reduz ainda mais a contração muscular. A interrupção do fluxo sangüíneo para um músculo em contração causa fadiga muscular completa em um minuto, mesmo quando o músculo não está muito ativo, devido a perda do fornecimento de nutrientes. Efeito da Atividade no Desenvolvimento Muscular: Exercício e Hipertrofia: Quanto mais é usado um músculo, maior será seu tamanho e sua força, embora a causa desse efeito seja desconhecida. O aumento de massa do músculo é chamado de hipertrofia. Associada a hipertrofia muscular existe, normalmente, o aumento da eficiência da contração muscular, visto que os músculos hipertrofiados armazenam quantidades muito aumentadas de glicogênio, substâncias gordurosas e outros nutrientes. Além disso, o número de miofibrilas contráteis também aumenta. Os hormônios esteróides influenciam o crescimento muscular. A testosterona é o principal fator responsável pela massa muscular maior nos machos, porque tem ações anabólicas e miotróficas, bem como efeitos androgênicos (masculinização). Diversas moléculas sintéticas, designadas como esteróides anabólicos, têm sido indicadas para intensificar o crescimento muscular, ao mesmo tempo que minimizam as ações androgênicas. Essas drogas são muito usadas por fisicultores e atletas de esportes nos quais a força é muito Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 35 importante. Tipicamente, as doses são dez a quinze vezes maiores do que as que devem ser prescritas terapeuticamente para indivíduos com a produção hormonal deficiente, o que induz a sérios distúrbios hormonais. Desnervação e Atrofia muscular: Quando a inervação de um músculo é destruída, o músculo entra em atrofia, isto é, as fibras musculares começam a degenerar. Em cerca de 6 meses a 2 anos, o músculo terá atrofiado a cerca de um quarto de seu volume e suas fibras musculares terão sido substituídas, em sua maioria, por tecido fibroso. Por alguma razão, a estimulação neural de um músculo mantém seu tecido vivo. Mesmo quando uma pessoa não usa muito os seus músculos, os impulsos tônicos intermitentes são ainda suficientes para manter o músculo relativamente normal, mas sem esses impulsos, as fibras musculares, dentro em pouco, atrofiariam completamente. Talvez esse efeito seja causado por alterações nutricionais do músculo desnervado, pois potenciais de ação que passam ao longo da membrana da fibra alteram sua permeabilidade de forma acentuada, o que poderia ser necessário para um transporte adequado de nutrientes através da membrana. As células musculares esqueléticas só raramente são as primeiras células envolvidas nas doenças que afetam a função motora. A maioria das alterações patológicas associadas com essas doenças envolve as vias motoras do sistema nervoso ou a transmissão neuromuscular. A desnervação funcional resultante é seguida pela atrofia e eventual degeneração das células musculares. Uma doença infecciosa anteriormente comum, a poliomelite, destrói os axônios motores. Outras doenças envolvem a disfunção do sistema imune. A miastenia grave é doença auto-imune progressiva, na qual são produzidos anticorpos contra os receptores de acetilcolina da placa motora do próprio indivíduo. A debilidade resultante, causada pelo bloqueio da transmissão neuromuscular, pode ser sintomaticamente tratada com inibidores da acetilcolinesterase. Rigor Mortis (Rigidez cadavérica): Algumas horas após a morte, todos os músculos do corpo entram em estado de contratura, chamado de rigor mortis (rigidez cadavérica); isto é, o músculo se contrai e permanece rígido, mesmo sem potenciais de ação. Isso se dá pela perda completa de ATP, necessário para produzir a separação das pontes cruzadas dos filamentos de actina durante o processo de relaxamento. Os músculos permanecem em estado de rigor até que as proteínas neles contidas sejam destruídas, o que resulta, em geral, da autólise produzida por enzimas liberadas Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 36 pelos lisossomos cerca de 15 a 25 h mais tarde, o processo ocorrendo com maior rapidez em temperaturas elevada. Fármacos que influenciam a Transmissão na Junção Neuromuscular: Fármacos que estimulam a fibra muscular por ação acetilcolina- mimética: Muitos compostos,incluindo a metacolina, carbacol e a nicotina, exercem sobre a fibra muscular, efeito semelhante ao da acetilcolina, diferenciando dela, no entanto, por não ser destruídos pela colinesterase, o que mantém seu efeito por vários minutos a horas. Fármacos que bloqueiam a transmissão na junção neuromuscular: As substâncias curariformes, podem impedir a passagem de impulsos da placa motora para o músculo, competindo com a acetilcolina pelos sítios receptores para acetilcolina, de modo que a última, gerada na placa motora, não consegue aumentar a permeabilidade dos canais de acetilcolina da membrana muscular o suficiente para desencadear um potencial de ação. Fármacos que estimulam a função neuromuscular por inativarem a acetilcolinesterase: A neostigmina, a fisostigmina e o diisopropil-fluocolinesterase, inativam a acetilcolinesterase. Como resultado, a quantidade de acetilcolina aumenta e estimula repetitivamente a fibra muscular. Isso causa espasmos musculares, quando até mesmo poucos impulsos nervosos atingem o músculo; isso pode causar morte devido ao espasmo laríngeo, que sufoca a pessoa. Músculos Lisos A maior parte dos órgão internos contêm músculo liso. Suas fibras não apresentam as estriações quando observadas na microscopia e são, portanto, lisas. São responsáveis por diversos movimentos que ocorrem, a quase todo momento, nas mais diversas estruturas presentes em nosso corpo, como: • dilatação ou constrição pupilar ; • focalização da imagem na retina (através do controle do espessamento do cristalino, no globo ocular) ; • grau de constrição dos diversos vasos sangüíneos; • contração de diversas vesículas; • movimentos do tubo digestório; Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 37 • movimentos de ureteres ; • bexiga ; • útero; • eriçamento de pelos; • etc. Como podemos notar, são os mais variados segmentos, órgãos ou aparelhos em nosso corpo que apresentam movimentos através dos músculos lisos. Tipos de músculos lisos: De acordo com certas características histológicas e funcionais, podemos dividir em 2 tipos os diversos músculos lisos que possuímos: • Multi-unitários: Suas fibras são mais independentes umas das outras, não formando sincício funcional. Sua característica mais importante é que cada fibra pode contrair independentemente das demais. São, geralmente, mais excitadas por estímulos neurais, como acetilcolina ou adrenalina. Ex.: músculos pilo-eretores, músculos ciliares, íris. • Viscerais (Músculo liso Unitário): Existem em maior número, presentes em todas as vísceras, parede de vasos sangüíneos, vesículas, ureteres, etc. Suas fibras estão dispostas de forma mais organizada, paralelas, juntando-se e separando-se umas das outras e, com isso, formando sincício entre as mesmas. São, geralmente, mais excitadas ou inibidas por estímulos não neurais, como hormônios, oxigênio, gás carbônico, ácido lático, etc. Embora suas fibras não apresentem estriações, o processo contrátil é, de certa forma, um tanto semelhante ao verificado nas fibras estriadas: Ocorre, durante a contração, um deslizamento de filamentos de actina sobre os de miosina. Não contém o complexo normal de troponina, que é necessário para o controle da contração do músculo esquelético, o que torna diferente o mecanismo de controle da contração. A fibra muscular lisa é formada por grande número de filamentos de actina unidos aos denominados corpúsculos densos. Alguns desses corpúsculos estão unidos à membrana celular, enquanto outros estão dispersos dentro da célula. Entremeados entre os filamentos de actina, estão alguns filamentos de miosina (FIG.21). Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 38 FIGURA 21: Estrutura Física do músculo liso FONTE: GUYTON eHALL (2002) – Modificada Naturalmente, existem diversas diferenças, tanto histológicas como fisiológicas, entre a contração muscular lisa e esquelética, que merecem alguma descrição: 1. Ciclo lento das Pontes Cruzadas: A velocidade do ciclo das pontes cruzadas (ligação com a actina /liberação da ligação com actina / nova ligação com actina em novo ciclo) no músculo liso é muito menor .Todavia, a fração de tempo em que as pontes cruzadas permanecem fixadas aos filamentos de actina, que é o fator principal da força de contração, é muito maior no músculo liso. 2. Energia necessária para manter a contração do músculo liso Estimulação do músculo: A energia necessária para a manutenção da contração muscular do músculo liso é de 1/10 a 1/300 da energia necessária para a manutenção da contração do músculo esquelético. 3. Lentidão na instalação da contração e relaxamento do músculo liso: Isso provavelmente se dá em função da lentidão da ligação e da liberação das pontes cruzadas. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 39 4. Força de contração muscular: É geralmente muito maior do que a do músculo esquelético. 5. Percentual de encurtamento do músculo liso durante a contração: O músculo esquelético tem uma distância de contração de apenas 1/3 a 1/4 de seu comprimento distendido, enquanto o músculo liso pode contrair-se efetivamente mais de 2/3 do seu comprimento distendido. Isto permite ao músculo liso realizar importantes funções em vísceras ocas, como intestinos, bexiga e vasos sangüíneos, mudando diâmetros de seus lúmens, de muito grandes até quase zero. Isto é explicado da seguinte maneira: a) Algumas unidades musculares têm um determinado comprimento ótimo de sobreposição actina-miosina, enquanto outras unidades têm outros comprimentos, ao invés de todas as unidades atuarem de formas sincronizadas como no músculo esquelético. b) Os filamentos de actina no músculo liso são muito maiores que no músculo esquelético. Assim, estes filamentos podem ser tracionados por uma distância muito maior. 6. Mecanismo de “trinco” para a manutenção das contrações do músculo liso: Após a contração completa, o nível de ativação do músculo pode ser reduzido a valores abaixo dos iniciais, mantendo sua força de contração total. A energia consumida neste processo é mínima. Este mecanismo proporciona contrações tônicas prolongadas com pequeno consumo de energia. 7. Fenômeno Stress-Relaxamento do músculo liso: É a capacidade do músculo de retornar, praticamente, à mesma força de contração, segundos ou minutos após ter sido alongado ou encurtado. 8. Regulação de Contração pelos íons cálcio: O início da contração se dá pelo aumento de cálcio intracelular, devido a estimulação nervosa, estimulação hormonal, distensão da fibra ou mesmo, mudança na constituição química do meio. Entretanto, a fibra muscular lisa não possui troponina, mas uma grande quantidade de calmodulina, que, apesar de ser semelhante à troponina pelo fato de reagir com íons cálcio, ela difere no modo como desencadeia a contração, da seguinte maneira: ♦ Os íons cálcio se fixam à calmodulina; ♦ A combinação calmodulina - cálcio se prende e ativa a miosinoquinase, uma enzima fosforilativa; Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 40 ♦ Uma das cadeias leves de cada cabeça miosínica, chamada de cadeia reguladora, é fosforilada em resposta a miosinoquinase (ou cinase miosínica ou miosina – cinase). Quando esta cadeia não está fosforilada, o ciclo de fixação-liberação da cabeça com o filamento de actina não ocorre. Mas, quando a cadeia reguladora está fosforilada, a cabeça adquire a capacidade de se fixar ao filamento actina, prosseguindo por todo o processo do ciclo, da mesma forma como ocorre para o músculo esquelético, produzindo, assim, a contração muscular.9. Interrupção da Contração: Quando a concentração dos íons cálcio cai abaixo de um valor crítico, os processos descritos antes são invertidos, exceto pela fosforilação da cabeça da miosina. A reversão deste estado depende de outra enzima, chamada miosinofosfatase (ou fosfatase miosínica), presente nos líquidos da célula muscular lisa, que cliva o fosfato da cadeia leve regulador, o que interrompe a ciclização e cessa a contração. O tempo necessário para o relaxamento da contração é, portanto, determinado em alto grau, pela quantidade de miosinofosfatase ativa, presente na célula. Os estímulos nas membranas das fibras para que ocorram as contrações não são provenientes de fibras nervosas motoras, como acontecem nos músculos esqueléticos. Não existem sequer placas motoras nas suas membranas. A estimulação nervosa é feita por fibras pertencentes ao sistema nervoso autônomo, que liberam os mediadores químicos (nor-adrenalina (norepinefrina) e/ou acetilcolina) nas proximidades das fibras, provocando a excitação ou inibição das mesmas, dependendo da substância química liberada. Há fibras que se excitam com a nor-adrenalina e se inibem com a acetilcolina, enquanto que outras fibras fazem o contrário. Como a estimulação nervosa é feita por fibras pertencentes ao sistema nervoso autônomo, as contrações independem da nossa vontade e consciência. Nem todos os músculos lisos são excitados ou inibidos apenas por fibras nervosas, pois muitos músculos lisos contraem-se ou relaxam-se principalmente em decorrência de estímulos ou inibições não neurais, como: • hormônios: ocitocina - contrai músculo liso uterino e células mio- epiteliais, presentes nas mamas; progesterona - inibe as contrações uterinas durante a gestação. • gases: gas carbônico - relaxa músculo liso da parede de vasos sanguíneos enquanto que o oxigênio faz o contrário. • ácido lático: relaxa músculo liso da parede de vasos sanguíneos. • adenosina: relaxa músculo liso da parede de vasos sanguíneos. Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 41 • angiotensina: contrai músculo liso da parede de vasos sanguíneos Potencial de Ação e Potenciais de Membrana no Músculo Liso: O potencial de membrana em estado de repouso na fibra muscular lisa está usualmente entre -50 e -60 mV. O potencial de ação do músculo visceral (ou unitário) pode ocorrer de 2 formas: ♦ Potenciais em ponta ♦ Potenciais de Ação com platôs. O músculo liso pode manter um estado de contração duradoura e estável, que tem sido chamada de Contração tônica do músculo liso ou simplesmente Tônus. Por exemplo, as contrações tônicas prolongadas dos vasos sangüíneos, sem a mediação de potenciais de ação, são causadas, de forma regular, por angiotensina, vasopressina e norepinefrina e essas substâncias desempenham papel importante na regulação da pressão arterial. O músculo cardíaco O coração é formado por três tipos principais de músculo cardíaco: o músculo atrial, o músculo ventricular e as especializadas fibras musculares excitatórias e condutoras. Os tipos atrial e ventricular do músculo contraem-se de forma muito semelhante à do músculo esquelético, mas a duração de sua contração é bem maior. Por outro lado, as fibras especializadas, excitatórias e condutoras, só se contraem de modo mais fraco, pois contêm poucas fibrilas contráteis; ao contrário, apresentam ritmicidade e velocidade de condução variáveis, formando um sistema excitatório para o coração. Algo interessante de se verificar no músculo cardíaco é a forma como suas fibras se dispõem, umas junto às outras, juntando-se e separando-se entre si, como podemos observar na ilustração abaixo (FIG. 22). Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 42 FIGURA 22: Natureza “sincicial” das fibras interconectadas do músculo cardíaco FONTE: GUYTON e HALL (2002) Uma grande vantagem neste tipo de disposição de fibras é que o impulso, uma vez atingindo uma célula, passa com grande facilidade às outras que compõem o mesmo conjunto, atingindo-o por completo após alguns centésimos de segundos. A este conjunto de fibras, unidas entre si, damos o nome de sincício. Portanto podemos dizer que existe uma natureza sincicial no músculo cardíaco. Existem, na verdade, 2 sincícios funcionais formando o coração: Um sincício atrial e um sincício ventricular. Um sincício é separado do outro por uma camada de tecido fibroso. Isto possibilita que a contração nas fibras que compõem o sincício atrial ocorra num tempo diferente da que ocorre no sincício ventricular. Características que diferenciam o Músculo Cardíaco do Músculo Esquelético: As similaridades e diferenças entre os músculos cardíaco e esquelético são as seguintes: Tanto o músculo cardíaco, quanto o músculo esquelético são músculos estriados e têm filamentos de actina e miosina, que utilizam o mecanismo de “catacra” para a contração. As fibras musculares cardíacas têm discos intercalados entre uma fibra e outra, o que não acontece com as fibras musculares esqueléticas. Estes discos têm uma resistência elétrica muito pequena, o que permite que um potencial de ação percorra livremente entre as células musculares cardíacas. O músculo cardíaco funciona, na verdade, como um sincício de muitas células musculares cardíacas, no qual após o potencial de ação propagar de célula a célula, o músculo contrai-se em conjunto, naturalmente primeiro os átrios e depois os ventrículos. Potenciais de Ação no Músculo Cardíaco: O potencial de membrana da fibra muscular cardíaca está normalmente entre –85 e –95mV, enquanto o potencial de ação é de 105mV. A membrana mantém-se despolarizada por 0,2 segundo nos átrios e por 0,3 segundo nos ventrículos. A lenta entrada de sódio e de cálcio na célula muscular cardíaca é uma das causas do platô existente no potencial de ação dessas células. O potencial de ação na fibra muscular esquelética é marcado pela entrada rápida de Disciplina de Fisiologia I - FACS - UNIVALE Prof.a. Andrea B. do Valle Coelho 43 sódio pelos canais rápidos de sódio, os quais ficam abertos por um intervalo de tempo curto; mas, nas células musculares cardíacas existem os canais lentos de cálcio, também chamados de canais de cálcio-sódio, através dos quais os íons cálcio e sódio entram na célula por um período mais prolongado, conferindo o aspecto de platô do potencial de ação. O cálcio que penetra através destes canais também promove a contração do músculo cardíaco. Outra causa da existência de platô no potencial de ação da fibra cardíaca é a diminuição da permeabilidade ao potássio pela membrana da célula muscular. Esta diminuição da permeabilidade da membrana ao potássio, retarda o retorno ao potencial de membrana, na célula cardíaca. Este mecanismo não está presente na fibra esquelética. Quando os canais lentos de cálcio-sódio se fecham, é que ocorre, então, rápido aumento da permeabilidade da membrana ao potássio, fazendo com que haja a repolarização (retorno ao potencial de repouso) . A difusão do cálcio entre as miofibrilas promove a contração muscular. Este mecanismo é idêntico ao que já estudamos na fibra esquelética. Entretanto, os Tubulos T têm diâmetros 5 vezes maiores e têm volume 25 vezes maior do que os seus correspondentes nas células musculares esqueléticas. Período Refratário do Músculo Cardíaco: O músculo cardíaco, como qualquer tecido excitável, fica refratário a reestimulação durante o potencial de ação. Como conseqüência, o período refratário (absoluto) do coração é o intervalo de tempo durante o qual um impulso cardíaco normal não pode re-excitar uma área já excitada de músculo cardíaco. O período refratário normal
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