TRANSCRIÇÃO AULA DE GENÉTICA QUANTITATIVA E GENÉTICA DO CÂNCER

Prévia do material em texto

Transcrição Milena O. Almeida P1 - B
Revisão CSH – BETHÂNIA
2º AVALIAÇÃO
Na prova vão cair apenas dois assuntos:
Genética quantitativa e herança multifatorial
Genética do Câncer 
Dentro do assunto de genética multifatorial o que é importante saber? É importante saber os conceitos... (característica multifatorial, característica poligênica)
Sobre risco relativo eu quero que vocês entendam o que essa medida representa. O que é que o risco relativo acima de 1 significa para determinada característica? Significa que os membros daquela família têm um risco maior de desenvolver aquela característica, do que um indivíduo não aparentado, ou seja, um parente daquele indivíduo que apresentou a doença tem um risco maior de ter essa doença do que uma pessoa não aparentada (que é a população geral).
Modelo limiar o que esse modelo nos diz? Um indivíduo precisa apresentar ou adquirir fatores ambientais ou genéticos suficientes para ultrapassar aquela barreira e desenvolver a doença, então os afetados sempre vão ser os indivíduos que ultrapassaram um limiar, seja por características ambientais (já que ele se expôs ambientalmente muito mais para fatores de risco para aquela doença) ou por fatores genéticos/herdados ou a união de ambos.
Então, o indivíduo que ultrapassa esse limiar ele manifesta a doença. E nas características que tem um limiar diferente para homens e mulheres, o limiar é um muro, então quanto maior o limiar mais difícil ultrapassá-lo, então se um determinado sexo tem um limiar maior é porque precisa de mais fatores para ultrapassá-lo, o sexo que tem um limiar menor, precisa de menos fatores, a barreira está mais baixa. 
Dentre essas doenças de característica multifatorial o risco de recorrência na família não é tão simples quanto nas doenças monogênicas, quando um indivíduo tem uma doença que é considerada monogênica, se é uma herança dominante ele é heterozigoto para aquela mutação, então dizemos que os filhos têm o risco de 50%, isso é padrão, se o pai tem um alelo mutado ele tem a chance de 50% para a transmissão daquele alelo, é muito mais fácil medir esse risco de recorrência nesse caso.
Já nas características multifatoriais que apresentam limiar de suscetibilidade é um pouco mais complexo. 
Pergunta: O que é que aumenta o risco de desenvolver uma doença multifatorial, considerando doenças que tem limiar diferente entre sexos? Diga o que aumenta o risco de recorrência na família. (está nos 6 minutos)
Ex, na fenda palatina, os homens têm o risco maior de desenvolver (são mais afetados). Mas agora se eu tenho um filho e ele apresenta uma fenda lábio palatina, mas é uma menina, então o risco de recorrência na minha família vai ser maior ou menor? MAIOR... então quando o sexo afetado é o menos frequente o risco aumenta. Se eu tenho um sobrinho que nasceu com fenda palatina isso aumenta o meu risco, já que um parente desenvolveu a mesma característica, se o meu filho nasceu com uma fenda palatina bilateral, aumentando a severidade da característica, aumenta também o risco. Evidencia-se, portanto, que quando a característica é mais severa ou precoce o risco de recorrência aumenta. Doenças severas como Alzheimer, que geralmente ocorrem em pacientes com 60 anos ou mais, só que o meu pai começou a desenvolver com 40 anos, ou seja, precocemente, então é uma forma mais grave da apresentação dessa doença, significa dizer que minha família terá um risco mais de também ter essa doença precoce. 
Então o que aumenta o nível de recorrência numa família? A doença ser mais grave ou precoce, quando o sexo menos afetado acaba sendo afetado, (exemplo da fenda palatina) e quando existe mais de 1 parente afetado por aquela característica. Isso aumenta o risco na família e nos indivíduos aparentados.
→ Quanto menor a frequência maior é o limiar... então se uma determinada característica tem uma baixa recorrência, maior é o seu limiar, maior é o muro e então é mais difícil ultrapassar a barreira já que precisa de vários fatores para ultrapassá-la. 
Se o sexo menos afetado, for afetado, o risco naquela família é maior, já que é o sexo menos afetado, pq o limiar é maior então precisou ultrapassar uma barreira maior para se manifestar, então o risco de recorrência naquela família aumenta. O risco de recorrência aumenta para homens e mulheres, mas vai ser pior para os homens já que a barreira deles é mais baixa (menor).
Na agregação familiar o que é que causa as falsas concordâncias? Fenocópias = É uma imitação, e essa imitação é puramente causada por fatores ambientais. (descolorir o cabelo, ser loira, imitação do fenótipo)
Então por exemplo, um indivíduo tem diabetes tipo 1 que é causado por uma herança genética, e um outro parente tem diabetes tipo 2 já que ele tinha uma alimentação totalmente desregulada, então os dois estão apresentando diabetes, mas um é a fenocópia (adquiriu) e o outro é fator genético. 
Já a genocópia é quando se associa a heterogeneidade de locus, então quando a causa para a manifestação daquela mesma característica é genética nos dois, só que a causa genética é diferente.
Exemplo disso é a retinopatia, as retinopatias têm mais de 80 genes que defeitos neles podem causar essa patologia, então um indivíduo numa família tem por causa de uma mutação no gene X e o outro no gene Y, a causa genética não é a mesma, então eles são genocópias. Nos dois o fenótipo vai ser igual ou similar...
E lembre-se da tabela de concordância entre GÊMEOS MZ E DZ, como avaliar se vai ter uma influência genética ou não através da concordância entre os gêmeos. Nessa tabela tem doenças multifatoriais que tem diferença significativa entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos, sendo que quanto maior a similaridade genética (MZ) existe uma diferença significativa para mais quando há maior similaridade, então significa que existe influencia genética no desenvolvimento dessas características. 
Como saber que não é exclusivamente genética? Pq não é 100% 
Se for 100% no monozigótico então vai ser exclusivamente genético.
→ Quando não existe diferença significativa entre o desenvolvimento/concordância da característica entre os monozigóticos e dizigóticos ou pior existe uma inversão, os dizigóticos que não são geneticamente similares, apresentam uma taxa maior, então o fator vai ser ambiental.
Na tabela nota –se que a artrite reumatoide tem 12 % no MZ e 3 no DZ %, no monozigótico é 4 vezes maior, mas mesmo assim ele é multifatorial, já que existe uma contribuição genética mas você percebe que tem um fator ambiental muito alto, no MZ chega a 12 % já que a artrite depende se a pessoa se expôs a algum componente, tem influência muito grande no ambiente, se ela nunca se expor ao antígeno sua probabilidade é baixa.
Quanto maior a similaridade genética maior o risco de apresentar doença.
Genética do câncer
O câncer é uma doença que depende do acúmulo de alterações genéticas no seu desenvolvimento. 
É qualquer alteração (mutação) que causa o câncer? Não, são mutações que ocorrem em genes relacionados ao desenvolvimento, que levam a uma perda de equilíbrio, então não é qualquer gene, genes envolvidos no processo de proliferação celular, envolvidos no desenvolvimento do câncer.
Quais são esses genes? Proto-oncogênese, Genes supressores de tumor e os Mutator genes que são genes de reparo, envolvidos no reparo do DNA.
Então, quais são as características das principais classes de genes? Os proto-oncogênese exercem controle positivo, são os aceleradores, eles aceleram os processos de proliferação celular e inibem a apoptose.
Já os genes supressores são os antagonistas dos proto-oncogêneses, ou seja, eles bloqueiam a proliferação celular e estimulam a apoptose. Eles são os freios. (Os genes supressores de tumor, fazem uma barreira para os proto-oncongênese regulando as divisões mitóticas.)
E os mutator genes (genes de reparo) é a oficina desse genoma, então eles estão envolvidos no processode reparo e conserto de mutações, quando eles não estão funcionando bem, as alterações começam a se acumular e fatalmente vão atingir os outros genes.
O comportamento dos proto-oncogênese é dominante e os supressores e genes de reparo são recessivos .... Então no proto-oncogênese modificação de um alelo já causa um desequilíbrio na divisão celular daquela célula. Já os genes supressores e de reparo precisam da inativação dos dois alelos.
Quais são os tipos de mutações que ativam os proto-oncogênese em oncogênese? Os proto-oncogênese vão ter mutações de ganho de função, já os supressores / genes de reparo (mutator) vão ser mutações de perda de função, então a modificação desse gene vai causar as quebras das represas que protegem a célula contra uma neoplasia maligna, então é um processo aditivo uma coisa vai contribuindo até chegar no desenvolvimento do câncer. Dessa forma, o acúmulo dessas alterações genéticas (mutações) causam o câncer.
Então, eu falei sobre várias alterações genéticas que estão envolvidas no desenvolvimento do câncer, e dentre essas doenças a leucemia envolve muitas alterações especificas, a mais famosa é o aparecimento do cromossomo filadelfia que é proveniente da translocação entre o cromossomo 9 e 22.
No diagnostico molecular ele tem um tratamento...
Alta taxa de fusão = não está respondendo ao tratamento
Se aumenta o número de células normais então ele está respondendo ao tratamento
A presença desse cromossomo 22 é o diagnóstico molecular para a leucemia, quando eu vejo que ele tem essa translocação eu confirmo o meu diagnóstico e o indico para um tratamento específico, tendo a translocação vai ter um tratamento específico. Medicações:
Se ele não tiver essa translocação ele passa por uma quimioterapia geral, já que não apresenta a fusão ... o seu tempo de sobrevida acaba caindo. 
TÉCNICA DE FISHER, IDENTIFICA A FUSÃO NO DIAGNÓSTICO MOLECULAR PARA LEOCEMIA, PCR QUANTITATIVA 
Se quando eu vejo no microscópio e os genes estão separados, não ocorreu fusão. Se eu olho e eles estão juntinhos ocorreu fusão, então o paciente apresenta essa translocação e ai é indicado o tratamento específico.