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Flávia Helena da Silva – 4º período FARMACOLOGIA II ANTI-HIPERTENSIVOS A HAS é uma condição multifatorial caracterizada por elevação sustentada dos níveis pressóricos > ou igual a 140mmhg e ou 90 mmHg. Pressão arterial = Débito Cardíaco (DC) x Resistência Vascular Periférica (RVP). Mais de um terço da população possui hipertensão. Menos de um terço dos indivíduos hipertensivos mantém a PA controlada. As causas da HAS, é de que 90 - 95% seja primaria/essencial, ou seja, não tem uma causa definida pode ser consequência dos efeitos ambientais e genéticos. A HAS também pode ser de origem secundária, sendo uma consequência de outra patologia, principalmente problemas renais. Há dois sistemas que controlam a pressão arterial. Reflexo barorreceptor. Localizado no seio carotídeo e arco aórtico. É de EFEITO RAPIDO E CURTO, com ação dos INIBIDORES ADRENERGICOS. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Que tem ação dos INIBIDORES DA ECA e os ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA 2. Anti-hipertensivos de 1ªlinha: Diuréticos tiazídicos Bloqueadores dos canais de cálcio IECA BRA Anti-hipertensivos de 2ª linha: Β-bloqueadores Clonidina – inibidores adrenérgicos Hidrazalina - vasodilatadores Alisquireno DIURETICOS Os diuréticos aumentam o volume de urina (diurese) bem como a excreção de sódio (natriurese), reduzindo o volume de fluido corporal e consequentemente reduzindo a PA. Os diuréticos tem baixo custo e diminuem a PA de forma eficaz. Orientar o paciente a tomar pela manha (para não urinar a noite). Não temos fármacos que agem em nível de túbulo contorcido proximal. Por outro lado temos medicamentos que agem em nível da alça de henle, túbulo contorcido distal e ducto coletor. Os da alça são os mais potentes, porém são de ação curta. Na Alça de Henle agem: diuréticos da Alça No TCD: diuréticos Tiazidicos Ducto coletor: os diuréticos poupadores de potássio DIURETICOS DA ALÇA Mecanismo de Ação: Inibem seletivamente a reabsorção de Na+ no ramo ascendente espesso através do bloqueio do simporte Na+ K+ 2Cl-. São chamados também de inibidores do simporte. Eles aumentam a liberação dos solutos para fora da alça de Henle. Com uso agudo, os diuréticos da alça podem aumentar a excreção de acido úrico. A hiperuricemia assintomática é uma consequência comum dos diuréticos de alça, mas raramente são relatados casos de gota. Os medicamentos são: Furosemida 20mg tomar 1 – 2x ao dia. Bumetamida 0,5mg tomar 1 – 2x ao dia. REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: Hiponatremia (baixa concentração de Na); Hipopotassemia (cãimbras); alcalose metabólica Hiperuricemia Ototoxidade (zumbido, comprometimento da audição) É muito utilizada para tratamento de edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva crônica, HAS. DIURETICOS TIAZIDICOS Primeira classe de anti-hipertensivo disponível para uso em larga escala. Ação mais duradoura. Usados para HAS, ICC, edema leve e cálculos com hipercalciúria. Mecanismo de Ação: Inibem o transporte de NaCl no túbulo contorcido distal. Esses fármacos ligam-se ao simporte Na+ Cl- bloqueando sua ação. Os medicamentos são: Hidroclorotiazida 12,5mg/ 50mg tomar 1x ao dia – HAS leve Clortalidona 12,5mg/ 25mg tomar 1x ao dia – HAS grave Indapamida 2,5mg/ 5mg tomar 1x ao dia Indicado para: Negros, idosos, osteoporose. Reações adversas mais comuns: Hipopotassemia (cãimbras): POIS QUANDO CHEGA NO DUCTO COLETOR TEM MUITO SODIO E VAI FAZER ELE SER REABSORVIDO COM ISSO. PRA ELE SER REABSORVIDO O POTASSIO TEM QUE SAIR. Hiperuricemia (aumento concentração de acido úrico pela mesma função). Hiperglicemia (Há grande importância em pacientes diabéticos. Eles diminuem a liberação de insulina pancreática e diminuem a absorção da glicose na célula). Aumento dos níveis séricos de triglicérides. DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO Mecanismo de ação: São poupadores de potássio, retém o potássio no plasma sanguíneo. Atuam no ducto coletor. O amilorida e o triantereno impedem o influxo de Na+ pelos canais de sódio. A espironolactona é um antagonista competitivo da aldosterona. Os medicamentos são: Amilorida* 2,5mg/ 5mg tomar 1x ao dia. Triantereno* 50mg/150mg tomar 1x ao dia Espironolactona 50mg/ 100mg tomar 1 – 3x ao dia *Usar em associação com Hidroclorotiazida, pois resulta em níveis normais de K+. Utilizados para edema refratário, cirrose, ascite, HAS associado com hipocalemia, ICC. REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: Hiperpotassemia (amilorida, triantereno e espironolactona) contra-indicado em pacientes com IR; não devem ser associados a iECA. Espironolactona: Irregularidades menstruais; Impotência; Redução do libido; Ginecomastia. INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (IECA) O sistema renina demora mais para trabalhar porque ele é mais duradouro. Quem age nele é a RENINA e a ECA. São muito eficazes quando usados em conjunto com os diuréticos. Indivíduos negros respondem menos aos IECA, pois estes pacientes tem uma menor produção de concentração de renina, desse modo, quando associados aos diuréticos não fará diferença. O fígado produz o angiotensinogênio que ao encontrar com a renina (produzida pelas células justaglomerulares na arteríola aferente renal) se transforma em angiotensina I (não tem nenhum efeito sobre a PA), porém a angiotensina I sofre ação da enzima ECA (liberada pelo endotélio capilar dos pulmões) e se transforma em angiotensina II. A angiotensina II : Aumenta a reabsorção de sódio no túbulo contorcido proximal. Provoca vasoconstrição da arteríola eferente, aumentando a taxa de filtração do glomérulo renal. Aumenta a sede e a secreção de ADH pelo hipotálamo. O ADH atua no ducto coletor estimulando a reabsorção de água pelas águas porinas. Estimula a secreção de aldosterona (faz o controle dos canais de sódio) que é produzido pela suprarrenal, facilitando a retenção de sódio. Se ocorrer uma hiperfunção consequentemente terá uma hipertensão. O IECA (inibidor da enzima conversora de angiotensina) inibe a ECA, com isso haverá a diminuição dos níveis de produção de angiotensina II e consequentemente diminuição dos seus efeitos. A IECA fará com que a bradicinina se acumule na forma ativa, sendo assim o aumento da concentração de bradicinina ativa, causa vasodilatação, diminuição da retenção de Na e água, diminuindo a RVP e a PA. Quando a IECA não está presente, a ECA age na inativação da bradicinina, com isso mantém os níveis de vasocontrição e aumento de PA. Os medicamentos são: Captopril 25mg/ 150mg tomar 2 – 3x ao dia – Tratamento da ICC, HAS. Sofre rápida absorção, por isso é muito utilizado em casos de hipertensão de emergência. Enalapril* 5mg/ 40mg tomar 1 – 2x ao dia Lisinopril* 5mg/ 20mg tomar 1-2x ao dia Ramipril 2,5mg/10mg tomar 1-2x ao dia Indicado para: Nefropatas crônicos e cardiopatas (ICC). Reações adversas Tosse seca (devido aumento da bradicinina); Alteração do paladar; Hipocalemia (baixa concentração de potássio, eles interrompem a síntese de aldosterona). CONTRA INDICADO PARA GESTANTE = RISCO DE TERATOGENICIDADE ANTAGONISTAS DO RECEPTOR AT1 DA ANGIOTENSINA II – BRA (Bloqueadores de receptores de angiotensina) Mecanismo de ação: Inibem potentemente e de modo seletivo a maioria dos efeitos biológicos da angiotensina II. Através da contração do músculo liso vascular, sede, liberação de vasopressina, secreção de aldosterona, liberação de catecolamina, aumento de noradrenalina, alteração das funções renais. Os BRA se ligam ao receptor da angiotensina II impedindo que ela desenvolva suas ações. Esses receptores são os AT1. O AT2 não existe em pessoas sadias e muitos fármacos não tem afinidade a este receptor. Alguns estudos mostram que quando sobra angiotensina II, ela se liga a AT2 onde aumentarão a síntese de oxido nítrico (NO), causando vasodilatação e diminuição da PA. Os receptores AT1 terão ação: Aumento da reabsorção de cloreto de sódio no túbulo contorcido proximal. Vasoconstrição da arteríola eferente,aumentando a taxa de filtração do glomérulo renal. Aumento na secreção de ADH pelo hipotálamo. O ADH atua no ducto coletor estimulando a reabsorção de água pelas águas porinas. Aumento na secreção de aldosterona (faz o controle dos canais de sódio) que é produzido pela suprarrenal. Os medicamentos são: Losartan 50mg/ 100mg tomar 1x ao dia – atenuam a agregação plaquetária. Valsartan 80mg /160mg tomar 1x ao dia Candesartan 4mg/ 75mg tomar 1 x ao dia Irbesartan 16mg/ 300mg tomar 1 x ao dia Observações: Podem ser usados isoladamente; BRA + Diuréticos = Excelente eficácia; Contra - indicados na gestação; Quando comparados aos IECA: Não provocam tosse, Dose única diária, Custo mais elevado. Indicado para: Nefropatas, cardiopatas (ICC), tosse por IECA. AGENTES SIMPATICOLITICOS: São medicamentos que agem em nível do SNASimpático. São eles: Antagonista β-adrenérgico Antagonista α-adrenérgico Antagonista α-β adrenérgicos misto Agentes de ação central A Noreprinefrina quando se liga ao: β-1 Aumenta a FC, Aumenta a Contratilidade, Aumenta a secreção de renina. β-2 Faz o relaxamento da musculatura esquelética, da parede do TGI e da bexiga, bronquíolos. Por isso, os agonistas β-2 são muito utilizados para tratamento de ASMA. α-1 Faz a contração do músculo liso genitourinário, relaxamento do músculo liso intestinal, Aumenta a força de contração do coração e provoca a glicogenólise e gliconeogênese no fígado. Glicogenólise= transformação de glicogênio em glicose Gliconeogênese= produção de glicose a partir de precursores não-carboidratos O α-2 não possui nenhum neurotransmissor específico, quando ele é ativado por qualquer outra substância, ele diminui a secreção de insulina pelo pâncreas, inibe a agregação plaquetária, diminui a liberação de NE no SNC. Antagonistas β-adrenérgicos (β-bloqueadores) Mecanismo de Ação: Ocupam os β-receptores reduzindo a ocupação destes receptores pelas catecolaminas. Diminui a frequência cardíaca (efeito cronotrópico negativo). Diminui a força de contração do músculo ventricular (efeito inotrópico negativo). Diminui a velocidade de condução átrio-ventricular. Diminui a secreção de RENINA. Os medicamentos são: Propranolol 20mg/ 80mg tomar 1 a 2 x / dia Nadolol 20mg/ 80mg tomar 1 a 2 x / dia Timolol (glaucoma) Metoprolol (t1/2 4-9 horas) - 50mg/ 200mg tomar 1 a 2 x / dia Atenolol (t1/2 4-9horas) - 25mg/ 100mg tomar1 a 2 x / dia Esmolol (t1/2 3-4 min) São frequentemente associados a um diurético ou um vasodilatador. O Propanolol se liga ao receptor β-2 fazendo o relaxamento da musculatura esquelética, da parede do TGI, da bexiga e dos bronquíolos. Reduzem tremores = O excesso de atividade simpática aumenta tremor nos músculos esqueléticos. ALGUNS EFEITOS ADVERSOS: Broncocontrição Bradicardia Interrupção abrupta = Parada cardíaca fatal Mecanismo de “up-regulation” realizado pelas células do miocárdio. Fadiga Insônia Pesadelos Depressão Devem ser evitados em pacientes diabéticos: Mascaram os sintomas da hipoglicemia ( taquicardia e tremores). Reduzem a liberação de glicose pelo fígado em resposta à hipoglicemia. Antagonistas (bloqueadores) α-1 adrenérgicos Os antagonistas α-1 adrenérgicos, quando se ligam ao receptor α-1, provocam contração do músculo genitourinário, relaxamento da musculatura TGI, aumento da força de contração do coração, glicogenólise e gliconeogênse no fígado. MECANISMO DE AÇÃO: Liga-se aos receptores α-1 nas veias e arteríolas, inibindo a vasoconstrição e provocando diminuição da RVP e do retorno venoso ao coração. Os medicamentos são: Prazosina - Antagonista α-1 Seletivo Doxasozina REAÇÕES ADVERSAS MAIS COMUNS: Hipotensão (efeito da primeira dosagem) = observado de 30 a 90 min após a dosagem inicial; Incontinência urinária Impotência BENEFÍCIOS: LDL e triglicerídeos plasmáticos HDL plasmático Antagonistas α1-β-adrenérgicos de ação mista (Antagonista dos receptores β de terceira geração) Antagonista β não seletivo Antagonista α1 que causa vasodilatação, diminuição da frequência cardíaca e diminuição da força de contração ventricular. Medicamento: Carvedilol 3,125mg/ 50mg – tomar 2x ao dia ALGUNS EFEITOS ADVERSOS: Broncocontrição Bradicardia Fadiga Agentes bloqueadores dos neurônios adrenérgicos MECANISMO DE AÇÃO: Bloqueia o transporte de noradrenalina e de outras aminas para o interior das vesículas sinápticas através de sua ligação à proteína carreadora (VMAT2). Ocorre acúmulo de NE no citoplasma onde é degradada pela MAO. Diminui o DC e a RVP. A recuperação da função simpática requer a síntese de novas vesículas de armazenamento o que leva dias ou semanas após a interrupção do fármaco Medicamento: Reserpina EFEITOS ADVERSOS: Sedação Dificuldade para se concentrar e realizar tarefas complexas Depressão Impede o armazenamento de Dopamina Agentes de Ação Central MECANISMO DE AÇÃO: Ativa receptores α-2 adrenérgicos, inibindo a liberação de NE na fenda sináptica, que leva a diminuição da atividade simpática (FC, RVP) e diminuição da PA. São ideais para pacientes com IR. Medicamentos: Clonidina Guanfacina Guanabenzo Alfametildopa Efeitos adversos: Boca seca Sedação (50% dos pacientes abandonam a terapia) Pesadelos Disfunção sexual Síndrome de abstinência após a interrupção abrupta Cefaléia, tremores, dor abdominal, transpiração e taquicardia METILDOPA MECANISMO DE AÇÃO: É captado pelos neurônios adrenérgicos, sendo convertido em α-metilnoradrenalina. α-metilnoradrenalina não é degradada pela MAO, então acumula, deslocando a NE das vesículas sinápticas. É liberada da mesma forma que a NE. Ativa receptores α-2 = Suprime a resposta simpática reduzindo a produção de NE e reduz a PA. EFEITOS ADVERSOS: Boca seca Sedação (temporária) – administrar antes de dormir Redução do libido Hepatotoxicidade Anemia hemolítica (tratamento por mais de 1 ano) (somente 1 a 5% dos pacientes desenvolvem) O paciente produz anticorpos contra antígenos eritrocitários próprios Observação: Anti-hipertensivo utilizado no final da gestação, para grávidas hipertensas. α-metilnoradrenalina diminui a secreção de norepinefrina na fenda sináptica.
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