Lesão e morte celular

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Lesão Celular, Morte Celular e Adaptações
Visão geral das respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos
Normalmente as células mantém um estado normal: homeostasia;
Ao encontrar estresse fisiológico ou estímulo patológico, sofrem adaptações;
Hipertrofia
Hiperplasia
Atrofia
Metaplasia
1- as células são participantes ativos em seu ambiente, ajustando constantemente sua estrutura e função para se adaptarem às demandas de alterações e de estresse extracelular.
Homeostasia: o meio intracelular é mantido dentro de uma faixa razoavelmente estreita dos parâmetros fisiológicos.
2- Quando células encontram stress fisiológico ou estimulo patológico podem sofrer adaptação, alcançando um novo estado constante, preservando sua viabilidade e função. PRINCIPAIS ADAPTAÇÕES: SÃO 4; HIPERTROFIA, HIPERPLASIA, ATROFIA, METAPLASIA. As adaptações são respostas estruturais e funcionais reversíveis, a estresses fisiológicos mais excessivos e a alguns estímulos patológicos, durante os quais estados constantes novos, porém alterados, são alcançados, permitindo que a célula sobreviva e continue a funcionar.
-Quando o estresse é eliminado, a célula pode retornar a seu estado original, sem ter sofrido qualquer consequência danosa.
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Visão geral das respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos
Se a capacidade adaptativa é excedida ou se o estresse externo é inerentemente nocivo Lesão Celular;
Todos os estresses e influências nocivas exercem seus efeitos, primeiro, em nível molecular ou bioquímico.
- Lesão celular: Se os limites da resposta adaptativa forem ultrapassados ou se as células forem expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais, ou ficarem comprometidas por mutações que afetam os constituintes celulares essenciais, sobrevém uma sequência de eventos, chamada lesão celular.
-A lesão celular é reversível até um certo ponto, mas se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofre lesão irreversível e, finalmente, morte celular.
- A morte celular é um dos eventos cruciais na evolução da doença em qualquer tecido ou órgão. A morte celular é resultante de varias causas: isquemia, infecções,toxinas e reações imunes. Constitui também um processo essencial e normal na embriogênese, no desenvolvimento de órgãos e manutenção da homeostasia. 
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Lesão Celular Reversível
Quando em estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. 
	Principais marcos: 
 Redução da fosforilação oxidativa;
 Tumefação celular;
 Alterações nas organelas intracelulares, como mitocôndrias e o citoesqueleto.
Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as alterações morfológicas e funcionais são reversíveis, se o estímulo nocivo for removido. Os principais marcos da lesão reversível são a redução da fosforilação oxidativa, com consequentes depleção do armazenamento de energia na forma de trifosfato de adenosina (ATP) e tumefação celular causada por alterações da concentração de íons e infl uxo de água. Além disso, várias organelas intracelulares, como mitocôndrias e o citoesqueleto, podem mostrar alterações. Falar sobre ponto de não retorno.
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A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as alterações morfológicas na lesão celular surgem mais tarde. Ex: células miocárdicas
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Lesão Celular Reversível
Principais características morfológicas:
 Tumefação Celular;
 Degeneração Gordurosa.
Exemplo de alteração: Hipertrofia do Retículo Endoplasmático.
A tumefação celular surge quando as células se tornam incapazes de manter a homeostasia iônica e líquida e é resultante da falha da bomba de íons dependente de energia na membrana plasmática. A degeneração gordurosa ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de lesão metabólica ou tóxica. Ela é manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos grandes no citoplasma. É observada principalmente em células envolvidas e dependentes do metabolismo de gordura, como os hepatócitos e as células miocárdicas
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Visão geral das respostas celulares ao estresse e estímulos nocivos
- As relação entre células normais, células adaptados e células lesadas de modo reversível ou irreversível são bem ilustradas pelas respostas do coração aos diferentes tipos de estresse. O miocardio submetido a uma carga aumentada e persistente, como na hipertensao ou estenose de uma valva, se adapta sofrendo hipertrofia para gerar necessitada força contratil maior. Se o aumento da demanda não for atenuado ou se o miocárdio for submetido a um fluxo sanguineo reduzido, devido a oclusao em arteria coronária, as células musculares sofrerão lesão. O miocardio pode ser lesado de modo reversivel se o estresse for leve ou a oclusão arterial for incompleta ou breve, ou pode sofrer lesao irreversível e morte celular (infarto) após oclusão completa e prolongada. Estresse e lesão afetam não apenas a morfologia, mas o estado FUNCIONAL das células e tecidos. Portanto, miocitos lesados de modo reversível não estao mortos e podem assemelhar-se aos miocitos morfologicamente normais, entretanto, são transitoriamente não contráteis e portanto, mesmo a lesão leve pode ter impacto clinico.
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Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares
As adaptações são alterações reversíveis em tamanho, número, fenótipo, atividade metabólica ou funções das células, em resposta a alterações do seu ambiente;
Adaptações fisiológicas
Adaptações patológicas
Adaptações fisiológicas: representam respostas celulares a estimulação normal pelos hormônios ou mediadores químicos endógenos (ex: aumento da mama e útero, induzido por hormônio, na gravidez).
Adaptações patológicas: respostas ao stress que permitem as células modularem sua estrutura e função, escapando assim, da lesão.
-tais adaptações podem ter formas distintas;
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Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares
HIPERTROFIA
A hipertrofia é um aumento do tamanho das células que resulta em aumento do tamanho do órgão.
Pode ser fisiológica ou patológica e é causada pelo aumento da demanda funcional ou por fatores de crescimento ou estimulação hormonal específica.
O órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas células maiores. O tamanho aumentado das células é devido à síntese de mais componentes estruturais das células e proteinas. Hipertrofia ocorre quando as celulas possuem capacidade limitada de se dividir.
Pode ocorrer hiperplasia (descrita a seguir) e hipertrofia juntas, e obviamente ambas resultam em órgão aumentado.
EXEMPLO:
Hipertrofia fisiologica: durante a gravidez há o aumento fisiológico do utero.
Hipertrofia patológica: aumento cardíaco que ocorre com hipertensão ou doença valva aórtica.
Os mecanismos que influenciam a hipertrofia cardíaca envolvem pelo menos, dois tipos de sinais: DESENCADEANTES MECANICOS, como estiramento, e DESENCADEANTES TRÓFICOS, que tipicamente são mediadores solúveis que estimulam crescimento e hormônios adrenérgicos. Esses estimulos acionam as vias de transdução de sinais que levam à indução de varios genes, os quais estimulam a sintese de numerosas proteinas estruturais. O resultado é a sintese de mais proteinas e miofilamentos por celulas, o que aumenta a força gerada com cada contração, permitindo que a célula alcance melhor desempenho.
A hipertrofia alcança um limite depois do qual o aumento da massa muscular não pode mais compensar a sobrecarga.quando isso acontece no coração ocorrem várias alterações degenerativas nas fibras miocardicas, das quais as mais importantes são a fragmentação e perda dos elementos contráteis das miofibrilas.
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Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares
HIPERPLASIA
A hiperplasia fisiológica pode ser dividida em: (1) hiperplasia hormonal, 2) hiperplasia compensatória;
A maioria das formas de hiperplasia patológica é causada por excesso de hormônios ou fatores de crescimento atuando em células alvo.
Hiperplasia é um aumento do número
de células em um órgão ou tecido.
-Ocorre se o tecido contem populações celulares capazes de se dividir; 
-Hiperplasia é um aumento do número de células em um órgão ou tecido, resultando geralmente em aumento da massa de um órgão ou tecido. Embora hiperplasia e hipertrofia sejam processos diferentes, frequentemente elas ocorrem juntas e podem ser induzidas pelos mesmos estímulos externos. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica.
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-A hiperplasia fisiológica pode ser dividida em: (1) hiperplasia hormonal, que aumenta a capacidade funcional de um tecido, quando necessário (ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, que aumenta a massa de tecido após lesão ou ressecção parcial. Por ex: quando um fígado é parcialmente removido,a atividade mitótica das células restantes inicia-se 12 horas depois, restaurando o fígado ao seu peso normal. O estimo, nesse exemplo, são os fatores de crescimento polipeptídicos produzidos pelos hepatócitos restantes, assim como as células não parenquimatosas do fígado. Após a restauração, a proliferação celular é “desligada” pelos inibidores do crescimento.
-A hiperplasia patologica: hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia anormal (estimulação excessiva) induzida por hormônio. Ex: Normalmente, após um período menstrual, há um surto rápido de atividade proliferativa no epitélio que é estimulado por hormônios hipofisários e por estrogênio ovariano. É detida pelos níveis crescentes de progesterona, em geral cerca de 10 a 14 dias antes do fim do período menstrual. Entretanto, em alguns casos, o equilíbrio entre estrogênio e progesterona é alterado. Isso resulta em aumentos absolutos ou relativos de estrogênio, com consequente hiperplasia das glândulas endometriais. Essa forma de hiperplasia patológica é uma causa comum de sangramento menstrual anormal. (TEM OUTROS EXEMPLOS NO XEROX).
O processo hiperplásico permanece controlado, se os sinais que iniciam, cessam, a hiperplasia desaparece. É essa sensibilidade aos mecanismos de controle de regulação normal que diferencia as hiperplasias patologicas benignas das do cancer, no qual os mecanismos de controle do crescimento estão desregulados ou ineficazes.
Entretanto, em muitos casos, a hiperplasia patologica constitui um solo fértil no qual o cancer pode surgir posteriormente.
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Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares
ATROFIA
Atrofia é a diminuição do tamanho da célula, pela perda de substância celular.
Resulta da diminuição da síntese protéica e do aumento da degradação das proteínas nas células. 
- Quando numero suficiente de células está envolvido, todo órgão ou tecido diminui de tamanho e torna-se atrófico.
- Embora as células atróficas tenham sua função diminuida, não estão mortas.
- As causas incluem: diminuição da carga de trabalho, perda de inervação, diminuição do suprimento sanguineo, nutrição inadequada, perda de estimulação endócrina e envelhecimento.
A sintese de proteina diminui por causa da redução da atividade metabólica; 
A degradação de proteinas celulares ocorre principalmente pela via ubiquitina-proteossoma. A deficiencia de nutrientes e desuso ativam as ligases de ubiquitina, as quais conjugam as multiplas cópias do pequeno peptídeo ubiquitina às proteínas celulares e direcionam essas proteínas para a degradação nos proteossomas. Acredita-se que essa via seja responsável também por proteólise acelerada observada em várias condições catabólicas, incluindo caquexia associada ao cancer.
Em muitas situações a atrofia é acompanhada também pelo aumento da autofagia, que resulta no aumento no numero de vacúolos autofágicos. A autofagia é o processo no qual a célula privada de nutrientes digere seus próprios componentes no intuito de encontrar nutrição e sobreviver.
- Imagem: Na idade adulta avançada, o cérebro sofre atrofia progressiva, principalmente por causa da redução do suprimento sanguíneo causada pela aterosclerose (Fig. 1-5). Isto é chamado de atrofia senil e afeta também o coração. (imagem livro pdf)
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Adaptações do Crescimento e Diferenciação Celulares
METAPLASIA
Metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo celular adulto (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo celular adulto.
Nesse tipo de adaptação celular, uma célula sensível a determinado estresse é substituida por outro tipo celular mais capaz de suportar o ambiente hostil. Acredita-se que surja por uma reprogramação de células-tronco que se diferenciam ao longo de outra via, e vez de uma alteração fenotípica de células já diferenciadas. 
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A metaplasia epitelial é exemplificada pela mudança escamosa que ocorre no epitélio respiratório em fumantes habituais de cigarros. As células epiteliais normais, colunares e ciliadas da traqueia e dos brônquios, são, com frequência, substituídas por células epiteliais escamosas estratificadas. O epitélio pavimentoso estratificado, mais resistente, torna-se mais capaz de sobreviver as substancias quimicas do cigarro do que o epitélio especializado, mais frágil, que não poderia tolerar. Embora o epitélio escamoso metaplásico possua vantagens de sobrevivência, importantes mecanismos de proteção são perdidos, como a secreção de muco e a remoção pelos cílios de materiais particulados. Portanto, a metaplasia epitelial é uma faca de dois gumes. Alem disso, as influências que induzem a transformação Metaplasica, se persistirem, podem predispor a transformação maligna do epitélio. De fato, a metaplasia escamosa do epitélio respiratório sempre coexiste com canceres compostos por células escamosas malignas. Acredita-se que inicialmente, fumar cigarros cause a metaplasia escamosa e que mais tarde, os cânceres surjam em alguns desses focos alterados. Como a vitamina A é essencial para a diferenciação normal do epitélio, sua deficiência pode induzir também a metaplasia escamosa no epitélio respiratório. A metaplasia não ocorre sempre sempre no sentido do epitélio colunar para o epitélio escamoso; no refluxo gastrico cronico, o epitélio pavimentoso estratificado normal da porção inferior do esôfago pode sofrer transformações metaplasicas para epitélio colunar do tipo gástrico.
-pode ocorrer tambem em células mesenquimais, mas nessas situações ela é geralmente uma reação a alguma alteração patológica ....... (*xerox*)
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MECANISMO DA LESÃO CELULAR
REVERSÍVEL
FORMAS DE LESÃO CELULAR
1. Resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, duração e gravidade. 
	
Pequenas doses de toxina ou breve isquemia
IRREVERSÍVEL
Altas doses toxina ou isquemia prolongada
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FORMAS DE LESÃO CELULAR
2. Consequências de um estimulo nocivo dependem do:
		 Tipo celular, ex: m.m estriado esquelético e m.m cardíaco na isquemia.
		 Estado nutricional ou hormonal, ex: hepatócito repleto de glicogênio e um que acabou de consumir molécula de glicose responderam a isquemia de forma diferente.
	
Mesma lesão gera diferentes resultados dependendo do tipo celular
Mm da perna 2-3 hrs sem lesão irreversível, e mm cardíaco morre 20 minutos. 
 O hepatócito repleto de glicogênio tolara a isquemia muito melhor
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FORMAS DE LESÃO CELULAR
3. Alterações bioquímicas e funcionais dos componentes celulares essenciais: ESTIMULO NOCIVO
	
a) Mitocôndrias e sua habilidade em gerar ATP e ERO em condições patológicas;
b) Desequilíbrio na homeostasia do cálcio;
c) Danos às membranas celulares;
d) Danos ao DNA e dobramento das proteínas.
c) Membranas plasmática e lisssomica
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DEPLEÇÃO DE ATP
O ATP é produzido por fosforilação oxidativa ADP;
Via glicolítica pode gerar ATP na ausência de 02 .
As principais causas de depleção de ATP são:
		- Redução do suprimento de 02 e nutrientes; 
		- Dano mitocrondrial 
		- Ações de algumas toxinas (ex: cianeto)
Fígado maior capacidade glicolítica; Cérebro capacidade limitada para glicólise
Depleção: perda de elementos fundamentais
do organismo
1. durante a redução 02 no sistema de transporte de 
2. Usando a glicose derivada a partir da circulação ou a partir da hidrólise do glicogênio intra celular 
3. Os tecidos com maior capacidade glicolítica como fígado são capazes de sobreviver melhor a perda de o2 e ao decréscimo de fosforilação do que os tecidos com capacidade limitada para glicólise ex cerebro
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EFEITOS DA DEPLEÇÃO DE ATP
1. Bomba de Na+/ K+ na membrana plasmática dependente de ATP: Se ↓ ocorre acúmulo de Na+ e efluxo de K+ 	 Tumefação celular
2. ↑ compensatório na glicólise anaeróbica	 ↓ ph intracelular e atividade de enzimas. 
3. Falência na bomba de Ca2+ 	 danos componentes celulares.
4. Rompimento estrutural de síntese proteica	 dano irreversível membranas mitocondriais e lisossômicas. 		 
Podendo causar uma tumefação celular : Acúmulo intracelular de água 
Tentativa de manter as fontes de energia celular. As reservas de glicogênio intracelular são exauridas e o acido lático se acumula. 
4. Desprendimento dos ribossomos REG como consequência redução da síntese proteica. Leva célula necrose;
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DANOS E DISFUNÇÕES MITOCONDRIAIS
 
Componentes críticos da lesão e morte celular.
Sensíveis vários estímulos nocivos: hipóxia, toxinas químicas e radiação.
Ex: Falha na fosforilação oxidativa leva a depleção progressiva de ATP 	necrose da célula. 
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INFLUXO DE Ca2+ 
Ca2+ extracelular depletado retarda a morte celular após hipóxia e algumas toxinas. 
Isquemia e toxinas causam ↑ da concentração de Ca2+ no citosólico	
Ativa enzimas com efeitos celulares prejudicais. 
		 Acelerar a depleção de ATP. 
Indução de apoptose. 
2. Calcio livre no citosol é mantido por transportadores de cálcio dependentes de atp por diferença de concentração ex menor e intr. maior. 
Enzimas: Fosfolipases, edonucleases, trifostase de adenosina;
Aumento de cálcio intracelular Indução de apoptose ativação direta das caspases e aumento da permeabilidade mitocrondrial.
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ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO
Radicais livres: possuem um único elétron, estado químico é extremamente instável e reagem com químicos orgânicos e inorgânicos.
Reações auto catalíticas: moléculas que reagem com eles são convertidas em radicais livres, quando propagada causa uma cadeia de danos.
os radicais livres iniciam as reações auto catalíticas; quando uma molécula reage com um radical livre se propaga e causa danos.
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A lesão celular envolve danos causados pelos radicais livres, como:
Lesão de isquemia-reperfusão
Lesão química e por radiação
Toxidade do oxigênio e outros gases
Envelhecimento celular
Destruição dos micróbios
Lesão tecidual
ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO
ERO: Espécies reativas de oxigênio.
ERO: Ele é um tipo de radical livre derivado do oxigênio
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As células possuem mecanismo de reparação de DNA, mas se o dano é muito grave a célula morre por apoptose.
DANOS AO DNA E AS PROTEÍNAS
Causas da lesão Celular
Causas da lesão celular – Agentes Químicos
 Substâncias como a glicose ou sal em concentrações hipertônicas;
Oxigênio em altas concentrações;
 Quantidades residuais de venenos, como arsênico, cianeto ou sais mercúricos;
 Poluentes no ambiente e no ar, inseticidas e herbicidas; 
Drogas sociais, como o álcool e a variedade sempre crescente de drogas terapêuticas.
A lista de substâncias químicas que podem produzir lesão celular desafi a uma compilação. Substâncias simples, como a glicose ou sal em concentrações hipertô- nicas, podem lesar a célula diretamente ou por perturbação do equilíbrio eletrolítico das células. Até mesmo o oxigênio em altas concentrações é tóxico. Quantidades residuais de venenos, como arsênico, cianeto ou sais mercúricos, podem destruir células dentro de minutos a horas em números sufi cientes para causar a morte. Outras substâncias potencialmente nocivas são nossos companheiros diários: poluentes no ambiente e no ar, inseticidas e herbicidas; riscos industriais e ocupacionais, como o monóxido de carbono e asbesto; drogas sociais, como o álcool e a variedade sempre crescente de drogas terapêuticas.
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Causas da lesão celular – Agentes Infecciosos
Variam desde os vírus submicroscópicos às tênias grandes.
 Riquétsias, bactérias, fungos e formas superiores de parasitas.
variam desde os vírus submicroscópicos às tênias grandes. Entre os dois extremos estão as riquétsias, bactérias, fungos e formas superiores de parasitos
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Causas da lesão celular – Reações Imunológicas
 Doenças Auto-imunes
 
As reações imunes a muitos agentes externos, tais como micro-organismos e substâncias ambientais, são também causas importantes de lesão celular e tecidual.
O sistema imune exerce função essencial na defesa contra micróbios infecciosos, mas as reações imunes podem também resultar em lesão à célula. As reações lesivas aos próprios antígenos endógenos são responsáveis por várias doenças autoimunes (Cap. 6). As reações imunes a muitos agentes externos, tais como micro-organismos e substâncias ambientais, são também causas importantes de lesão celular e tecidual (Caps. 2 e 6). Ex: lupus
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Causas da lesão celular – Fatores Genéticos
Deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. 
As variações genéticas podem influenciar também a susceptibilidade das células à lesão por substâncias químicas e outros insultos ambientais. 
Como descrito no Capítulo 5, as anomalias genéticas resultam em defeitos tão graves como nas malformações congênitas associadas com a síndrome de Down, causada por uma anomalia cromossômica, ou tão sutis como a redução do tempo de vida das hemácias, causada pela substituição de um único aminoácido na hemoglobina, na anemia falciforme. Os defeitos genéticos causam lesão celular por causa da defi ciência de proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danifi cado ou proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. As variações genéticas podem infl uenciar também a susceptibilidade das células à lesão por substâncias químicas e outros insultos ambientais. 
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Causas da lesão celular – Desequilíbrios Nutricionais
 Deficiências proteico-calóricas;
 Deficiências de vitaminas específicas;
Ex: excesso de colesterol predispõe à aterosclerose.
Desequilíbrios Nutricionais. Os desequilíbrios nutricionais continuam a ser as principais causas de lesão celular. As defi ciências proteico-calóricas geram um número espantoso de mortes, principalmente entre as populações desfavorecidas. Defi ciências de vitaminas específi cas são encontradas em todo o mundo (Cap. 9). Os problemas nutricionais podem ser autoinfl igidos, como na anorexia nervosa (desnutrição autoinduzida). Ironicamente, os excessos nutricionais são também causas importantes de lesão celular. O excesso de colesterol predispõe à aterosclerose; a obesidade está associada com o aumento da incidência de várias doenças importantes, como diabetes e câncer. A aterosclerose é, praticamente, endêmica nos Estados Unidos, e a obesidade é desenfreada. Além dos problemas de subnutrição e hipernutrição, a composição da dieta dá uma contribuição signifi cativa a uma série de doenças.
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Causas da lesão celular – Agentes Físicos
 Trauma;
 Extremos de temperatura;
 Choque elétrico;
 Alterações bruscas na pressão atmosférica.
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Causas da lesão celular – Envelhecimento
Alterações nas habilidades replicativas e de reparo das células e tecidos.
Diminuição da capacidade de responder ao dano; 
Culminando em morte.
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Morte Celular
Necrose
Apoptose
Existem dois principais tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, diferentes em sua morfologia, mecanismos e papéis na fi siologia e na doença.1
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NECROSE
Necrose 
Quando o dano às membranas é acentuado, as enzimas lisossômicas extravasam para o citoplasma e digerem a célula, e o conteúdo celular escapa.
O aspecto morfológico da necrose resulta da desnaturação de proteínas intracelulares e da digestão enzimática das células lesadas letalmente (células colocadas imediatamente em fi xadores estão mortas, mas não necróticas). As células necróticas são incapazes de manter a integridade da membrana e seus conteúdos sempre extravasam, um processo que pode iniciar infl amação no tecido circundante. As enzimas que digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos dos leucócitos que são recrutados como parte da reação infl amatória. A digestão dos conteúdos celulares e a resposta do hospedeiro podem levar horas para se desenvolver e, portanto, não haveria alterações detectáveis nas células se, por exemplo, um infarto miocárdico causasse morte súbita. A única evidência circunstancial poderia ser a oclusão de uma artéria coronária. A primeira evidencia histológica de necrose miocárdica aparece 4 a 12 horas depois. No entanto, devido à perda da integridade da membrana plasmática, as enzimas e proteínas específi cas do coração são rapidamente liberadas do músculo necrótico, podendo ser detectadas no sangue a partir de 2 horas após a necrose das células miocárdicas. 
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Padrões de Necrose Tecidual 
 Necrose de coagulação
 Necrose liquefativa;
 Necrose gangrenosa;
 Necrose caseosa;
 Necrose gordurosa.
A discussão sobre necrose focou nas alterações em células individuais. Quando um grande número de células morre, o tecido ou o órgão é considerado necrótico; assim, um infarto do miocárdio é a necrose de uma porção do coração causada pela morte de muitas células miocárdicas. A necrose dos tecidos possui vários padrões morfológicos distintos, cujo reconhecimento é importante porque eles fornecem pistas sobre a causa básica. Embora os termos que descrevem esses padrões estejam um pouco obsoletos, eles são usados com frequência e suas implicações são compreendidas por clínicos e patologistas..
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Padrões de Necrose Tecidual 
 Necrose de coagulação: forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados exibem uma textura firme.
é a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada, por pelo menos alguns dias (Fig. 1-11). Os tecidos afetados exibem uma textura firme. Supostamente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando assim a proteólise das células mortas; como resultado, células anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas. Finalmente, as células necróticas são removidas por fagocitose dos restos celulares, através da infiltração de leucócitos e pela digestão das células mortas através da ação das enzimas lisossômicas dos leucócitos. A isquemia causada por obstrução em um vaso que supre um tecido pode levar à necrose de coagulação, exceto no cérebro. Uma área localizada de necrose de coagulação é chamada de infarto. 
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Padrões de Necrose Tecidual 
 Necrose liquefativa: caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. 
A necrose liquefativa, ao contrário da necrose de coagulação, é caracterizada pela digestão das células mortas, resultando na transformação do tecido em uma massa viscosa líquida. É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o acúmulo de leucócitos e a liberação de enzimas dessas células. O material necró- tico é frequentemente amarelo cremoso devido à presença de leucócitos mortos e é chamado de pus. Por razões desconhecidas, a morte por hipoxia de células dentro do sistema nervoso central com frequência se manifesta como necrose liquefativa (Fig. 1-12). 
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Padrões de Necrose Tecidual 
 Necrose gangrenosa: em geral é aplicada a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose, envolvendo várias camadas de tecido. 
 A necrose gangrenosa não é um padrão específico de morte celular, mas o termo é usado comumente na prática clínica. Em geral é aplicado a um membro, comumente a perna, que tenha perdido seu suprimento sanguíneo e que sofreu necrose (tipicamente necrose de coagulação), envolvendo várias camadas de tecido. Quando uma infec- ção bacteriana se superpõe, ocorre mais necrose liquefativa por causa da ação das enzimas degradativas nas bactérias e nos leucócitos atraídos (originando a chamada gangrena úmida).
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Padrões de Necrose Tecidual 
 Necrose caseosa: a área necrótica exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma.
A necrose caseosa é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa (Cap. 8). O termo “caseoso” (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável esbranquiçada, da área de necrose (Fig. 1-13). Ao exame microscópico, a área necrótica exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares amorfos encerrados dentro de uma borda inflamatória nítida; essa aparência é característica de um foco de inflamação conhecido como granuloma (Cap. 2). 
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Padrões de Necrose Tecidual 
 A necrose gordurosa: se refere a áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. 
Ao exame histológico, os focos de necrose exibem contornos sombreados de adipócitos necróticos, com depósitos de cálcio basofílicos, circundados por uma reação inflamatória. 
A necrose gordurosa é um termo bem estabelecido no vocabulário médico mas que na verdade não denota um padrão específico de necrose. Particularmente, ela se a refere áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isto ocorre na emergência abdominal calamitosa, conhecida como pancreatite aguda (Cap. 19). Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas escapam das células acinares e liquefazem as membranas dos adipócitos do peritônio. As enzimas liberadas dividem os ésteres de triglicerídeos contidos dentro dessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se com o cálcio, produzindo áreas brancas gredosas macroscopicamente visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificarem as lesões (Fig. 1-14). Ao exame histológico, os focos de necrose exibem contornos sombreados de adipócitos necróticos, com depósitos de cálcio basofílicos, circundados por uma reação inflamatória. 
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Padrões de Necrose Tecidual 
A necrose fibrinoide: geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. 
A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose geralmente observada nas reações imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão de necrose ocorre tipicamente quando complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das artérias. Os depósitos desses “imunocomplexos”, em combinação com a fibrina que tenha extravasado dos vasos, resulta em uma aparência amorfa e róseo-brilhante, pela coloração de H&E, conhecida pelos patologistas como “fibrinoide” (semelhante à fibrina) (Fig. 1-15). As vasculites imunologicamente mediadas, nas quais esse tipo de necrose é observado, são descritas no Capítulo 6.
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APOPTOSE
DEFINIÇÃO
É uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio em que as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. 
Caracterizada pela dissolução
nuclear, fragmentação da célula sem perda da integridade da membrana, e rápida remoção dos restos celulares.
EXPLICAR
1. Os fragmentos dessas células vão se separar; a sua membrana plasmática permanece intacta, mas é alterada fazendo com que a célula e seus fragmentos se tornem alvos para os fagócitos. Depois de mortas, as células e seus fragmentos são rapidamente removidos antes que seus conteúdos se extravasem e, por isso, não induz processo inflamatório.
3. Necrose: perda da integridade da membrana, digestão enzimática das células, extravasamento dos conteúdos celulares e, frequentemente, uma reação no hospedeiro.
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Eliminar células potencialmente prejudiciais; 
Eliminar células que tenham sobrevivido mais que sua utilidade;
Eliminar célula lesada de modo irreparável.
FUNÇÃO
3. Quando a lesão afeta o DNA ou as proteínas da célula. 
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CAUSAS
Apoptose em Situações Fisiológicas 
Destruição programada de células durante a embriogênese. 
1. Várias estruturas do feto sofrem involução ao longo do período gestacional. Esta involução deve-se à morte programada das células que compõem estas estruturas. Um exemplo é o da formação da mão, cujos dedos ganham forma através da apoptose 
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Apoptose em Situações Fisiológicas 
Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio. 
Morte de células que já tenham cumprido seu papel. 
Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos. 
CAUSAS
Como por exemplo, a célula endometrial que se desprende durante o ciclo menstrual, e a regressão da mama após o desmame.
Como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos ao término da resposta imune. 
Nestes casos a apoptose ocorre quando uma célula do organismo é infectada por um vírus e passa a apresentar antígenos deste vírus em sua membrana. 
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Apoptose em Situações Patológicas
Lesão de DNA. 
Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas.
Lesão celular em certas infecções. 
CAUSAS
A radiação, as drogas citotóxicas anticâncer e mesmo a hipóxia podem lesar o DNA direta ou indiretamente pela produção de radicais livres. Se os mecanismos de reparo não podem competir com a lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose, o que pode ser a melhor alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado e progredir para uma transformação maligna. 
Essas proteínas podem surgir de mutações nos genes que codificam essas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a lesão causada por radicais livres.
Particularmente as infecções virais, nas quais a perda de células infectadas é devida à morte apoptótica que pode ser induzida pelo vírus (como no caso do vírus da imunodeficiência humana) ou pela resposta imune do hospedeiro (hepatite viral).
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MECANISMOS 
Resulta da ativação de enzimas 	 		caspases. 
Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase:
	 via mitocondrial
	 via receptor de morte
Ativação das caspases depende de um equilíbrio entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. 
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Via Mitocondrial (intrínseca) da Apoptose 
Mitocôndrias contêm proteínas que são capazes de induzir apoptose. 
Permeabilidade da mitocôndria controlada por mais de 20 proteínas com protótipo Bcl-2.
Essa via é ativada quando há: 
	privação de sinais de sobrevivência;
	lesão de DNA;
	quantidades inaceitáveis de proteínas mal dobradas. 
MECANISMOS 
Essas proteínas incluem o CITOCROMO C e outras proteínas que neutralizam inibidores endógenos da apoptose. 
Essa permeabilidade determina a escolha entre a sobrevivência e a morte celular.
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MECANISMOS 
Via Mitocondrial (intrínseca) da Apoptose 
Proteínas BH3 são ativadas. 
	 ativam Bax e Bak.
		 abrem canais na membrana mitocondrial.
			 	extravasamento do Citocromo C.
 
					 ativação da caspase 9.
E a caspase 9 ativa as caspases efetoras, fazendo com que a célula entre em apoptose.
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Via Receptor de Morte da Apoptose (extrínseca)
Células exibem na sua superfície moléculas receptoras 
Quando essas moléculas se ligam ao seu ligante (FAS ligante), desencadeiam uma cascata de ativação intracelular de apoptose. 
receptores de morte  família do TNF 
TNF1 
FAS (CD95)
MECANISMOS 
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MECANISMOS 
Via Receptor de Morte da Apoptose (extrínseca)
Receptor de morte possui um domínio intracelular.
	 acopla proteínas adaptadoras (FAAD).
		 acopla a pró-caspase 8, ativando-a. 
			 ativação de caspases efetoras.
				 desencadeia a apoptose. 
https://www.youtube.com/watch?v=053To6-YLA4 (vídeo sobre as duas vias).
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Remoção das células apoptóticas
Fosfatidilserina:
	 nas células normais, está presente no folheto interno da MP.
	
	 nas células apoptóticas, move-se para o folheto externo da membrana, sendo reconhecido pelos macrófagos 	 fagocitose. 
MECANISMOS 
Isso facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus conteúdos celulares (inflamação). 
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EXEMPLOS DE APOPTOSE 
Privação de Fator de Crescimento 
Células sensíveis a hormônios e são privadas destes;
Linfócitos não estimulados por antígenos e citocinas; 
Neurônios privados de fator de crescimento nervoso.
 Via mitocondrial. 
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Lesão de DNA
Exposição das células à radiação ou a agentes quimioterápicos. 
DNA lesado  acúmulo da proteína p53  desencadeia apoptose.
EXEMPLOS DE APOPTOSE 
2. Primeiro a p53interrompe o ciclo celular para reparar antes de replicar. Mas se a lesão for muito extensa, desencadeia a apoptose. Se a p53 estiver mutada ou ausente, é incapaz de induzir apoptose, fazendo com que as células com DNA lesado sobrevivam. 
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Diferença entre Necrose e Apoptose
Necrose
Processo Patológico;
Desencadeia processo inflamatório.
Apoptose
Não está associada à lesão celular patológica;
Não desencadeia resposta inflamatória.
Enquanto a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não é, necessariamente, associada à lesão celular. Algumas vezes a morte celular é também o resultado fi nal da autofagia. Embora seja mais fácil entender essas vias de morte celular discutindo-as separadamente, existem muitas conexões entre elas. A apoptose e a necrose são observadas em resposta às mesmas infl uências adversas, como a isquemia, talvez em diferentes estágios. A apoptose pode progredir para necrose, e a morte celular, durante a autofagia, pode mostrar muitas das características da apoptose.
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AUTOFAGIA
AUTOFAGIA
Refere-se a digestão lisossômica dos próprios componentes da célula;
Célula privada de alimento sobrevive ingerindo seu próprio conteúdo e recicla os conteúdos ingeridos para fornecer nutrientes e energia.
Autofagia: comer a si próprio
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AUTOFAGIA
A autofagia é iniciada por várias proteínas que percebem a privação de nutrientes e estimulam a formação do vacúolo autofágico;
Formado a partir de regiões livres de ribossomos do retículo endoplasmático
Após certo tempo a célula não perdurará canibalizando a si mesma, nesse estágio a autofagia pode sinalizar morte celular por apoptose
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AUTOFAGIA
Está envolvida também na remoção de proteínas anormalmente dobradas, por exemplo, em neurônios e hepatócitos;
Portanto, a autofagia defeituosa pode ser a causa de morte de neurônios e subsequentemente gerando doenças neurodegenerativas 
EXEMPLOS DE LESÃO CELULAR E NECROSE
Lesão Isquêmica e Hipóxia
Isquemia ou redução do fluxo sanguíneo para um tecido é a causa mais comum de lesão celular aguda na doença humana;
HIPÓXIA
A produção de energia através da glicólise aneróbica continua;
ISQUEMIA
A distribuição de substratos para a glicólise é comprometida, consequentemente a geração de energia anaeróbica também cessa;
A geração de energia pode ser comprometida também quando a glicólise é inibida pela acumulação de metabólitos que normalmente poderiam ser removido pelo fluxo sanguíneo. Por essa razão, a isquemia leva
s tecidos mais rapidamente que a hipóxia.
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Lesão Isquêmica e Hipóxia
As principais alterações celulares em células privadas de oxigênio são:
diminuição de geração de ATP
lesão mitocondrial e 
acumulação de ERO, com suas consequências;
 
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Lesão Isquêmica e Hipóxia
Perda de ATP
M.M cardíaco cessa contração dentro de 60 segundos de oclusão coronárias;
Há a piora da perda de ATP causando a degeneração adicional, com perda das microvilosidades e a formação de bolhas;
Todas as células e suas organelas estão tumefadas;
Quando as células estão tumefadas estão com concentrações de sódio, cloreto e agua aumentados, e de potássio diminuído 
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Lesão Isquêmica e Hipóxia
Se o oxigênio for restaurado , todas essas perturbações serão reversíveis e, no caso do miocárdio , a contratilidade retornará;
Se a isquemia persistir, virá a lesão irreversível e necrose
Lesão Isquêmica e Hipóxia
A morte é principalmente por necrose, mas a apoptose também contribui com a liberação de moléculas pró-apoptóticas. Então há um extravasamento das enzimas celulares para o espaço extracelular;
Finalmente as células mortas podem ser substituídas por grandes massas de fosfolipídios na forma de mielina;
Lesão Isquêmica e Hipóxia
Lesão de Isquemia-Reperfusão
Sob certas circunstâncias, a restauração do fluxo sanguíneo para tecidos isquêmicos, mas não mortos, resulta paradoxalmente em morte das células que não estavam irreversivelmente lesadas;
Lesão de Isquemia-Reperfusão
Vários mecanismos podem ser responsáveis pelo aumento da lesão celular resultante da reperfusão dentro dos tecidos como:
1) Uma nova lesão pode ser iniciada durante a reoxigenação devido a uma produção aumentada de ERO(radicais livres) pelas células endoteliais, do parênquima e dos leucócitos infiltrantes;
1) Quando o suprimento de oxigênio é aumentado, ocorre aumento correspondente na produção de ERRO, especialmente porque a lesão mitocondrial leva a uma redução incompleta de oxigênio e devido a ação das oxidades dos leucócitos, das células endoteliais ou das células do parênquima. Os mecanismos de defesa antioxidantes celulares também podem ser comprometidos pela isuemia, favorecendo a acumulação de radicais livres
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Lesão de Isquemia-Reperfusão
2) A inflamação que é induzida pela lesão isquêmica, pode aumentar com a reperfusão devido ao influxo aumentado de leucócitos e proteínas plasmáticas;
 Os produtos dos leucócitos ativados podem causar lesão adicional ao tecido;
2)As proteínas do complemento ligam-se aos tecidos lesados ou aos anticorpos depositados nos tecidos isquêmicos, e isso acentua inflamação e a lesão celular
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Lesão Química( tóxica)
A lesão pode ser induzida por um dos dois mecanismos gerais:
1) Algumas substancias químicas atuam diretamente pela combinação com um componente molecular crítico ou com uma organela celular, por exemplo o cloreto de mercúrio;
Muitos agentes quimioterápicos antineoplásicos também induzem lesão celular por efeitos citotóxicos diretos
O cloreto de mercúrio se liga aos grupamentos sulfidra das proteínas da membrana celular e inibe o transporte dependente de ATP
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Lesão Química( tóxica)
2)Muitas outras substancias químicas não são biologicamente ativas, mas devem ser primeiro convertidas a metabólitos tóxicos reativos, que então agem sobre as células-alvo;
Essa modificação é normalmente realizada pelo citocromo P-450, no RE agranular do fígado e outros órgãos;
 CCl4: em menos de 30 minutos de exposição ocorre um declínio da síntese de proteínas e enzimas hepáticas ;
“Fígado gorduroso”
O mecanismo mais importante da lesão envolve a formação de radicais livres. 
FÍGADO GORDUROSO: Acontece quando a exportação dos lipídios é reduzida, em consequência da incapacidade de sintetizar apoproteina, para formar complexos com os trigliceridios e facilitar, assim a secreção de lipoproteínas 
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Lesão Química( tóxica)
Acontece então a lesão mitocondrial, causando estoques reduzidos de ATP e tumefação celular progressiva. As membranas plasmáticas são depois lesadas. O resultado final pode ser o influxo de cálcio e , finalmente , a morte celular;
ACÚMULOS INTRACELULARES
ACÚMULOS INTRACELULARES
As células podem acumular quantidades anormais de várias substâncias que podem ser inofensivas ou associadas com vários graus de lesão;
A substância pode estar localizada no citoplasma, no interior de organelas ou no núcleo, e pode ser sintetizada pelas células afetadas ou produzida em qualquer outro lugar
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ACÚMULOS INTRACELULARES
Existem quatro vias principais de acumulações intracelulares
Remoção inadequada de uma substância normal, secundária a defeitos no mecanismo de empacotamento e transporte, como na degeneração gordurosa do fígado;
ACÚMULOS INTRACELULARES
2. Acúmulo de uma substância endógena anormal resultante de defeitos adquiridos ou genéticos no seu dobramento, empacotamento, transporte e secreção, como com certas mutações de α1-antitripsina
ACÚMULOS INTRACELULARES
3. Deficiência em degradar um metabólito devido a defeito herdado em uma enzima. Os distúrbios resultantes são chamados de doenças de armazenamento
ACÚMULOS INTRACELULARES
4. Depósito a acúmulo de uma substância exógena anormal quando a célula não possui maquinaria enzimática para degradar a substância nem a habilidade de transportá-la para outros locais. Os acúmulos de partículas de carbono e sílica são exemplos desse tipo de alteração.
DEGENERAÇÃO GORDUROSA
Refere-se a qualquer acúmulo anormal de triglicerídeos dentro das células do parênquima;
É observada com maior frequência no fígado, pois é o principal órgão envolvido no metabolismo da gordura.
Mas também pode ocorrer no coração, no músculo esquelético, no rim e em outros órgãos.
Pode ser causada por toxinas, desnutrição proteica, diabetes, obesidade e anóxia
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COLESTEROL E ÉSTERES DE COLESTEROL
O metabolismo celular do colesterol é estreitamente regulado para assegurar a síntese normal de membranas celulares sem acúmulo intracelular significativo;
As células fagocíticas podem tornar-se sobrecarregadas com lipídios em vários processos patológicos diferentes
Desses processos patológicos a aterosclerose é o mais importante
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PROTEÍNAS
Os acúmulos de proteína morfologicamente visíveis são muito menos comuns que os acúmulos de lipídios 
Podem ocorrer porque os excessos são apresentados as células ou porque as células sintetizam quantidades excessivas
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GLICOGÊNIO
Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio estão associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogênio;
O glicogênio também se acumula dentro de células em um grupo de distúrbios genéticos intimamente relacionados, coletivamente conhecidos como doenças de armazenamento de glicogênio ou glicogenoses
PIGMENTOS
Os pigmentos são substâncias coloridas exógenas, se originados fora do corpo, como o carbono, ou endógenas, sintetizadas dentro do próprio corpo, como lipofuscina, melanina e certos derivados da hemoglobina.
PIGMENTOS
O pigmento exógeno mais comum é o carbono, um poluente do ar abíquo na vida urbana;
Os agregados desse pigmento escurecem os linfonodos e o parênquima pulmonar.
PIGMENTOS
A lipofuscina é um material intracelular granular que se acumula em vários tecidos como consequência do envelhecimento ou da atrofia
É constituída por complexos de lipídios e proteínas que derivam da peroxidação catalisada por radicais livres, dos lipídios polinsaturados de membranas sebcelulares
Se acumula no coração, fígado e cérebro
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PIGMENTOS
A melanina é um pigmento endógeno produzido pelos melanócitos localizados na epiderme, e atua como protetor contra a radiação ultravioleta prejudicial
PIGMENTOS
A hemossiderina é um pigmento granular derivado da hemiglobina que se acumula em tecidos onde há excesso de ferro, local ou sistêmico;
Embora seu acúmulo seja geralmente patológico, pequenas quantidades desse pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da medula óssea e do fígado, onde eritrócitos
velhos são normalmente degradados.
Calcificação Patológica
Calcificação Patológica
 A calcificação patológica é a deposição tecidual anormal de sais de cálcio, juntamente com quantidades menores de ferro, magnésio e outros minerais.
 Há duas formas de calcificação patológica. 
Calcificação distrófica 
Calcificação Metastática 
Calcificação distrófica 
 A calcificação distrófica é encontrada em áreas de necrose
 Sejam estas do tipo coagulativa, caseosa ou liquefativa, e em focos de necrose enzimática da gordura. 
A calcificação quase sempre está presente nos ateromas da aterosclerose avançada
Calcificação distrófica 
 Na patogenia da calcificação distrófica, a via comum final é a formação de mineral fosfato de cálcio cristalino.
 A calcificação distrófica é simplesmente um sinal de alerta de lesão celular prévia, com frequência causa uma disfunção do órgão. 
Este é o caso na doença valvular calcificada e aterosclerose. 
Calcificação Metastatica 
 A calcificação metastática pode ocorrer em tecidos normais sempre que há hipercalcemia. 
 A hipercalcemia também acentua a calcificação distrófica.
 A calcificação metastática pode ocorrer amplamente no corpo, mas afeta principalmente os tecidos intersticiais da mucosa gástrica, rins, pulmões, artérias sistêmicas e veias pulmonares. 
Envelhecimento Celular 
Envelhecimento celular 
O envelhecimento celular é resultado do declínio progressivo da função e viabilidade celulares causado por anomalias genéticas e acúmulo de danos moleculares e celulares devido aos efeitos da exposição a influências exógenas.