DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
JOSÉ NETO
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Incuráveis (poucas opções terapêuticas)
Degeneração progressiva acompanhada ou não de morte de neurônios
Provoca alterações motoras (ataxias)
Provoca alterações mentais (demência)
Capacidade de memória comprometida
Estresse Oxidativo
Atacam moléculas importantes: DNA, lipídeos da membrana (peroxidação lipídica) e enzimas
Lesão mitocondrial (envelhecimento, toxinas ambientais, anormalidades genéticas) leva ao estresse oxidativo pois libera citocromo c no citosol que leva à apoptose
Excitotoxicidade
É causada pelo excesso de glutamato
Glutamato se liga ao receptor NMDA
Entrada de sódio na célula (despolarização)
Liberação excessiva de cálcio intracelular
Apoptose
Todas as doenças neurodegenerativas possuem um elo comum que é o acúmulo e processamento anormal de proteínas.
Enovelamento Proteico
Conformações anômalas por certas proteínas, formando agregados insolúveis
Forte tendência para colar nas membranas celulares e para agregação
Depósitos amiloides  morte neuronal
Mecanismos protetores:
Proteínas “acompanhantes” ou chaperonas
Reação de “ubiquitinação”
Sistema Ubiquitina-Proteassoma
Responsável pela degradação de proteínas
Doença de Parkinson
Acúmulo da alfa-sinucleína levando à formação de inclusões intraneuronais (os corpos de Lewy) e lesão da parte compacta da substância negra (redução de dopamina)
Caracterizada por rigidez, bradicinesia, tremor e instabilidade postural
Doença de Huntingon
Distúrbio hereditário 
Perda dos neurônios GABA
Função dopaminérgica exagerada nos gânglios da base, ocasionando sintomas motores
Movimentos coreoatetóides (dos membros inferiores e movimentos rítmicos da língua e face)
Deterioração mental – psicose, demência
Se manifesta no final da 3a década
Morte entre 10 e 15 anos (depressão respiratória)
Doença de Huntington
Tratamento:
Antipsicóticos
Haloperidol
Bloqueiam a dopamina
Melhora sintomas motores e psicóticos
Benzodiazepínicos
Melhora sintomas motores
Potencializam o GABA
Esclerose Múltipla
Desmielinização de neurônios do SNC
Sintomas diversos, dependem da área afetada
Dor, espasticidade, fraqueza, ataxia, fadiga, além de alterações na fala, visão, marcha e disfunção urinária. 
Tratamento
Espasmos
Baclofeno (agonista do receptor GABA Beta)
Fisioterapia
Crises agudas
Prednisona
Interferon Beta-1B
aumenta a toxicidade das células NK e a atividade fagocitária de macrófagos e reduz a quantidade do Interferon-γ secretado por linfócitos ativados.
Esclerose Lateral Amiotrófica
Causa desconhecida
Unilateral
Atrofia muscular - fraqueza
Morte entre 2 e 5 anos após a descoberta por insuficiência respiratória
Tratamento
Espasmos
Baclofeno
Fraqueza
Gabapentina
Riluzol
Protege contra o glutamato (excitotoxicidade)
Doença De Alzheimer
Perda padrão dos neurônios
Relação direta com envelhecimento
Acelerada por: suprimentos sanguíneos insuficientes + aterosclerose
Mecanismos genéticos e moleculares
Predomínio da síndrome amnésica
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Patogênese
Perda de neurônios e encolhimento do cérebro:
 Hipocampo e parte basal do prosencéfalo
N. colinérgicos:
Perda cognitiva e memória de curto prazo
Aglomerados proteicos erroneamente enovelados: B-amilóide
Possível efeito das isoformas de ApoE no surgimento do Alzheimer: são carreadores de HDL que ajudam no transporte lipídico e reparo do dano cerebral. 
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Patogênese
Gene PPA: cromossomo 21 
Processamento errado do precursor da proteína amiloide
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Atiavação daGSK3 
Fatores de Risco
Envelhecimento
Mutações no gene Precursor da Proteína Amilóide (APP) localizado no cromossomo 21
Mutações no processamento de genes da APP (presenilina 1 & 2)
Síndrome de Down (trissomia do 21)
Fonte: Rang e Dale, 2012
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VIA ALFA-SECRETASE
VIA AMILOIDOGÊNICA
Fonte: Clínica Médica USP, 2009 
Fonte: Clínica Médica USP, 2009 
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NÃO PRODUZ BETA-AMILÓIDE
Objetivos da Abordagem Terapêutica
Terapêutica específica: reverter processos patofisiológicos que conduzem à morte neuronal 
Abordagem profilática: retardar o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional, uma vez deflagrado processo
Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, capacidades cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes portadores de demência
Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não-cognitivas
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Inibidores de Colinesterase
Principais drogas utilizadas na DA leve e moderada
Aumentam disponibilidade sináptica de acetilcolina
40% têm melhora nos testes de memória
Efeitos a partir de 12 a 18 semanas
Ensaio laboratorial: reduz formação e neurotoxicidade da beta amiloide
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Inibidores de Colinesterase -
Tacrina
Primeiro fármaco aprovado
Inibidor reversível de curta duração
Pode ser administrado 4x por dia
Não é seletiva para o SNC (inibe acetil e butiril)
Efeitos adversos: colinérgicos (náusea e cólicas abdominais) e hepatotoxicidade (30 a 50%)
Em desuso
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Inibidores de Colinesterase de Segunda Geração
Rivastigmina
Inibidor pseudo-irreversível não seletivo do SNC
Duração intermediária
Eliminação renal
VO ou adesivo cutâneo
Donepezil 
Inibidor reversível seletivo do SNC de longa duração
Metabolismo hepático via citocromo P450
Galantamina
Inibidor reversível seletivo
Modulação receptores nicotínicos de ACh
Metabolismo hepático via citocromo P450
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Memantina
DA grave
Efeito na neurotransmissão glutamatérgica
Antagonista não competitivo dos receptores N-metil-D-aspartato 
Ação neuroprotetora contra ativação excitatória de receptores de glutamato (agem como Mg)
Benefícios sobre função cognitivas, motoras e comportamentais
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Memantina
Absorção no TGI
Pico de disponibilidade entre 3 e 8h
Duas doses diárias
Eliminação renal
Pode ser coadministrado com I-ChE
Efeitos adversos: diarreia, vertigens, cefaleia, insônia, inquietação, cansaço
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Outras abordagens
Antioxidantes
Retardar evolução natural da doença
Vitamina E (aumento da mortalidade) e Selegilina
AINE
Esteroides
Estatinas
Ginkgo-biloba
Glicosídeos de ginkgoflavona e terpenoides
reduz toxicidade betamiloide, inibe via apoptótica e protege tecido nervoso contra lesão oxidativa
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antiparkinsonianos
DOENÇA DE PARKINSON
LEVODOPA
Principal efeito na DP: estimulação de receptores D2, melhorando principalmente a bradicinesia
Nem todos respondem ao tto
Atravessa BHE (DA não atravessa)
Dopa-descarboxilase (DDC): metaboliza a levodopa perifericamente para dopamina e assim o fármaco não chega ao SNC
Associação com inibidores de DDC/COMT é importante: diminui metabolização periférica
LEVODOPA
Inibidores da COMT (Catecol-O-Metiltansferase)
A COMT converte a levodopa em 3-O-Metildopa na periferia
Entacapone e Tolcapone inibem a enzima
Inibidores da DDC
Carbidopa
Benzerazida
LEVODOPA
Resposta boa nos primeiros anos
No entanto: degeneração progressiva!
Reposta diminui com o tempo
Piridoxina diminui o efeito da LD, ao aumentar o seu metabolismo periférico
EFEITOS COLATERAIS
TGI: anorexia
CV: arritmias. Hipotensão postural e hipertensão quando associada a IMAO (aumento das catecolaminas)
DISCINESIAS (dose-dependente)
Comportamentais
Carbidopa diminui efeitos adversos periféricos, como TGI e DCV, mas aumenta os efeitos adversos no SNC, como os comportamentais
Inibidores da MAO
Monoamina-oxidase (MAO) degrada aminas
MAOA: dentro do neurônio (NA e 5HT)
MAOA e MAOB: astrócito e células da glia
Seletivo para MAOA: Moclobemida (Depressão)
Seletivo para MAOB: Seleginilina, Rasegilina e Safinamida (Parkinson)
Não-seletivo: Ladostigil
METABOLIZA DA
INIBIDORES DA MAO
Reduzem o fenômeno “liga-desliga”
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Bromocriptina: agonista D2 (utilizada na hiper-prolactinemia)
Rotigotine. Adesivo, aprovado em 2007 (FDA) no tratamento inicial da DP
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Pramipexol: afinidade por receptores D3. Eficaz
em casos mais leves (monoterapia) e associado a Levodopa (pacientes idosos).
Ropinirol: Agonista D2.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Efeitos adversos:
Alucinações
Confusão
Náusea
Hipotensão
Discinesia
Comportamentais
AMANTADINA
Droga antiviral. 
Potencializa função dopaminérgica, influenciando a síntese, liberação e captação da DA.
AMANTADINA
Efeitos adversos:
Comportamentais
Reações dermatológicas
Edema periférico
Dor de cabeça
ICC
Hipotensão ortostática
Retenção urinária
Distúrbios GI.
ANTICOLINÉRGICOS
Podem ser usados em algumas situações, mas não fazem parte do tratamento de primeira linha.
Reduzem o tremor!
questões
QUESTÃO 1
Correlacione a doença e sua fisiopatologia:
Alzheimer
Parkinson
Huntington
Esclerose Múltipla
Esclerose Lateral Amiotrófica
( ) Acúmulo de alfa-sinucleína na SN
( ) Desmielinização neuronal
( ) Causa desconhecida
( ) Perda de neurônios gabaérgicos
( ) Acúmulo de b-amilóide no hipocampo
QUESTÃO 2
Sobre a doença de Alzheimer, marque a CORRETA:
Ocorre acúmulo de alfa-sinucleína
A via da alfa-secretase é uma das principais ocasionadoras do acúmulo de beta-amilóide
Existe correlação com mutações ou alterações cromossômicas do 21
As proteínas chaperonas podem levar à formação de placas amilóides
As vias da gama-secretase e beta-secretase quando ativadas impedem o surgimento da doença
QUESTÃO 3
Por que associar Carbidopa ou Benzerazida à Levodopa no tratamento do Parkinson:
Aumentar a produção de Ach
Aumentar a produção de DA
Ligar-se ao receptor D2, potencializando o efeito
Inibir a degradação de catecolaminas nos astrócitos e glia
Diminuir a conversão periférica de LD em DA
QUESTÃO 4
Qual classe de fármacos usada no Parkinson que pode reduzir o fenômeno liga-desliga:
Anticolinérgicos
Moclobemida
Rasegilina
Levodopa
Entolcapone