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53 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Unidade II 3 NÚCLEO E DIVISÃO CELULAR 3.1 Núcleo celular O núcleo é um elemento exclusivo das células eucariontes e deve estar presente em, pelo menos, uma fase do desenvolvimento da célula. A maior parte da informação genética de uma célula encontra‑se na forma de cromossomos localizados dentro do núcleo. Podemos comparar o núcleo a um grande centro de controle que comandará todo o metabolismo celular através das informações que serão transcritas do DNA conforme a necessidade da célula. A maioria das células é mononucleada, mas existem células, como as do tecido muscular estriado esquelético, que são polinucleadas, ou as hemácias, que, quando maduras, perdem o seu núcleo. A posição do núcleo na célula varia conforme a sua função. Células secretoras tendem a ter um núcleo basal, enquanto células de revestimento possuem um núcleo mais central. Quando uma célula não está em divisão, dizemos que seu núcleo é interfásico. O DNA estará organizado na forma de cromatina que fica mergulhada em uma substância gelatinosa chamada de nucleoplasma e separada do resto do citoplasma pelo envoltório nuclear. Também é possível observar uma ou mais massas esféricas chamadas de nucléolos. O nucleoplasma é o “citoplasma do núcleo”; é composto de elementos que garantirão a integridade e a funcionalidade de todos os elementos nucleares. A composição e a função dos outros elementos nucleares serão discutidas a seguir. 54 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II Lâmina nuclear RibossomoEnvoltório nuclear EC HC NU HC EC Figura 33 – A) Esquema do núcleo celular e B) Núcleo celular em micrografia, em que seta cheia – envoltório nuclear, HC – heterocromatina, EC – eucromatina, Nu – nucléolo 3.2 Envoltório Nuclear A principal característica de uma célula eucarionte é o fato de seu material genético ficar isolado dos outros elementos citoplasmáticos por uma membrana referida como envoltório nuclear, ou carioteca. 55 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Figura 34 – Envoltório nuclear (EN) visto ao microscópio. Setas mostram a descontinuidade do envoltório. EN – envoltório nuclear; C – cromatina; Nu – Nucléolo; Np – nucleoplasma Lembrete Durante o processo de divisão celular, o envoltório nuclear é fragmentado logo no início da prófase, voltando a se regenerar ao final da telófase. Ao isolar o material genético em um compartimento especifico, esse envoltório passa a ter como principal função o controle de toda e qualquer substância que poderá entrar em contato com o DNA, ou seja, o envoltório nuclear exerce um papel fundamental como mediador do fluxo de substâncias entre o interior do núcleo e o citoplasma. O envoltório nuclear é formado por uma bicamada dupla e descontínua de natureza lipoproteica. A membrana interna fica ligada ao nucleoplasma por meio de proteínas filamentosas chamadas de lâmina nuclear. As proteínas da lâmina nuclear atuam como âncoras entre a membrana interna do envoltório e a cromatina e dão estabilidade e forma ao núcleo. Já a membrana externa fica em contato direto com o citoplasma e é rica em ribossomos. Projeções dessa membrana originam o retículo endoplasmático rugoso. 56 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II Membrana interna e externa do envoltório nuclear Poro nuclear Ribossomos CromatinaLâmina nuclear Figura 35 – Elementos do envoltório nuclear e sua relação com o retículo endoplasmático rugoso Como dito anteriormente, o envoltório nuclear é descontínuo. Nesses pontos, observa‑se uma fusão entre a membrana interna e externa formando um poro. Ao longo de todo o envoltório é possível observar várias regiões de poro. A região é ocupada por um grupo de proteínas que recebem o nome de nucleoporina (Nup); o conjunto de nucleoporinas que preenche cada um desses poros recebe o nome de complexo de poro. A função do complexo de poro e das proteínas a ele associadas está relacionada ao controle do fluxo de moléculas. RNA, nucleotídeos, proteínas, carboidratos, fosfolipídios e íons são exemplos de sustâncias que precisam entrar e sair do núcleo. As proteínas do complexo de poro atuariam como mediadores desse transporte, que pode acontecer de forma passiva e/ou ativa dependendo do tamanho, das características químicas e do gradiente de concentração da substância a ser transportada. 57 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Figura 36 – Representação esquemática do complexo de poro. Podemos perceber a interação das proteínas do complexo de poro com o nucleoplasma e o citoplasma 3.3 Nucléolo O nucléolo é uma estrutura esférica formada por proteínas e RNA ribossômico responsável pela produção dos ribossomos que ficaram livres no citoplasma ou associados ao retículo endoplasmático rugoso. Uma vez que os ribossomos são as estruturas responsáveis pela síntese de proteínas, células que possuem alta atividade de síntese proteica possuem nucléolos bem grandes, ao passo que células como os linfócitos e monócitos, que produzem poucos ribossomos, possuem nucléolos pequenos. Os ribossomos produzidos pelo nucléolo chegam até o citoplasma através do poro nuclear. Envelope nuclear Nucléolo 2 µm Figura 37 – Fotomicrografia de uma célula evidenciando a região do nucléolo 58 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II 3.4 Cromatina No interior do núcleo encontramos os genes. Por definição, um gene é uma sequência de nucleotídeos que codifica um produto com função biológica. Os nossos genes estão organizados em 23 pares de estruturas lineares, chamadas de cromossomos (2n=46). Porém, quando uma célula não está se dividindo, os 46 cromossomos formam uma massa granular e difusa chamada de cromatina. A cromatina é um complexo estrutural formado de DNA e proteínas estruturais que não se apresenta de forma homogênea no núcleo, muito pelo contrário: em um núcleo interfásico sempre será possível observar regiões mais densamente coradas e outras de coloração mais leve, conforme figura a seguir. Figura 38 – Fotomicrografia de células da medula óssea com cromatina em diferentes estágios de condensação. EC – Eucromatina; HC – Heterocromatina Observação Cromatina sexual, ou corpúsculo de Barr, é o nome dado ao cromossomo X inativo e condensado das células presente apenas nas mulheres. As regiões mais escuras mostram a cromatina mais condensada, ou heterocromatina, enquanto as regiões mais claras representam regiões onde a cromatina está mais dispersa, a chamada eucromatina. Durante o tempo de vida de uma célula, as regiões de hetero e eucromatina ficam se alternando, mostrando a ativação de diferentes genes em diferentes momentos de vida da célula. As regiões de heterocromatina mostram que os genes estão inativos, sinalizando uma baixa atividade de transcrição. Células onde a heterocromatina predomina estão metabolicamente inativas. Por outro lado, células com predominância de eucromatina apresentam muitos genes ativos simultaneamente, o que significa que a cromatina está ativa, ou seja, o DNA foi “esticado” para que a sequência de nucleotídeos pudesse ser lida e transcrita para gerar produtos funcionais. Células como os neurônios e os hepatócitos apresentam predominância deeucromatina, enquanto os espermatozoides e os linfócitos circulantes apresentam predominância de heterocromatina. 59 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Chamamos de cromatina marginal aquela porção da cromatina que fica concentrada próxima à lamina nuclear e de cromatina nucleolar aquela que fica associada ao nucléolo. A estrutura da cromatina é mantida pela associação do DNA com proteínas estruturais que recebem o nome de nucleossomos. Para formar a cromatina, a dupla fita de DNA se enrola ao redor de nucleossomo por diversas vezes. Quanto mais o DNA vai se enrolando ao redor desse complexo proteico, mais condensada a cromatina vai ficando. Na heterocromatina, as fibrilas de cromatina estão comprimidas e enroladas umas sobre as outras, já na eucromatina, as fibrilas estão menos comprimidas para permitir a transcrição. Molécula de dupla hélice de DNA esticada Cromatina como “contas de um colar“ Fibrila de cromatina de 30 m Fibras de cromatina com alças de fibrila de cromatina ancoradas na estrutura do cromossomo Fibras de cromatina frouxamente arranjadas na eucromatina e fibras de cromatina firmemente condensadas na heterocromatina Cromosso em metáfase Centrômetro Eucromatina Heterocromatina Figura 39 – Etapas mostrando como o DNA é transformado em cromatina. As histonas estão sendo mostradas em vermelho e a fita de DNA em azul. Note as diferenças da compactação entre a eucromatina e a heterocromatina 60 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II A organização em cromatina, como dito anteriormente, só é encontrada no núcleo interfásico. Quando uma célula vai se dividir, as fibras de cromatina ficam mais condensadas, formando a estrutura do cromossomo. Observando a figura a seguir, é possível identificar a natureza duplicada do cromossomo. Isso ocorre porque todo o material genético precisa ser duplicado antes que a divisão celular ocorra. O evento de duplicação do DNA e, consequentemente, do cromossomo ocorre durante a fase S do ciclo celular e será abordado em detalhes mais adiante. Braço p Centrômero Braço q Cromátide Figura 40 – Cromossomo humano e suas partes Cada cromossomo é formado por dois braços chamados de cromátides. A extremidade de cada cromátide recebe o nome de telômero. Estudos mostram que o telômero está diretamente relacionado ao envelhecimento celular, pois vai encurtando de tamanho a cada ciclo celular, de forma que, para estender o ciclo de vida de uma célula e, consequentemente, reduzir os efeitos do envelhecimento no organismo, seriam necessárias estratégias que impedissem a redução do telômero. As cromátides são mantidas unidas pelo centrômero. A região da cromátide acima do centrômero recebe o nome de braço p e a região da cromátide abaixo do centrômero recebe o nome de braço q. As células somáticas, ou seja, aquelas que não são gametas (células germinativas – óvulo/espermatozoide) são chamadas de diploides por serem compostas por 23 pares de cromossomos (2n=46). Destes, 22 pares são chamados de somáticos (1‑22) e um par é considerado sexual (XX – mulher e XY – homem). 61 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA 1 6 13 19 20 21 22 XX = & XY = % ou 3 8 15 16 17E F G 18 10 11 129C 4 52 7 14 D A B Figura 41 – Cariótipo humano por bandeamento G Observação O termo cariótipo se refere ao conjunto de cromossomos de um indivíduo. O cariótipo é extremamente útil para o diagnóstico de doenças genéticas que envolvam alterações no número ou na estrutura do cromossomo. 3.5 Ciclo celular e mecanismos de expressão gênica O nosso organismo é formado por diferentes populações celulares com diferentes capacidades de renovação. No quadro a seguir, temos classificadas as diferentes populações celulares encontradas no nosso organismo de acordo com sua capacidade de mitose. Para as células em renovação ou em crescimento, existe uma sequência de eventos que controlam o desenvolvimento, o amadurecimento e a divisão celular. Essa sequência de eventos recebe o nome de ciclo celular e tem como objetivo principal preparar a célula para que esta, ao entrar em mitose, produza células‑filhas com o mesmo conteúdo genético da célula‑mãe. Podemos identificar duas grandes fases no ciclo celular: a) interfase, que envolve o crescimento e amadurecimento da célula, e subdividida nas fases G1, S e G2 e b) a mitose, que se refere à divisão celular em si. 62 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II Quadro 3 – Classificação das células segundo sua capacidade de mitose População Característica Exemplo Células estáticas Células que não se dividem Células do sistema nervoso central, células musculares esqueléticas, células cardíacas Células estáveis Células que se dividem lentamente Mantêm a estrutura do tecido estável Tornam‑se mitoticamente ativas se estimuladas por lesão Endotélio dos vasos, fibroblastos Células em renovação Exibem atividade mitótica regular As células‑filhas geradas podem se diferenciar morfofuncionalmente da célula‑mãe ou permanecer como célula‑tronco Células em renovação lenta Reproduzem‑se de forma lenta para acompanhar o crescimento do órgão ao longo do desenvolvimento Células da musculatura lisa, endotélio do cristalino Células em renovação rápida Estão constantemente em proliferação e renovação São mitoticamente ativas Células sanguíneas, revestimento mucoso do trato gastrointestinal, células epiteliais Intérfase Mitose Telófase Anafase Metáfase Prófase Mitose G2 S G1 Figura 42 – Esquema do ciclo celular mostrando a interfase, composta pelas fases G1, S e G2, e a mitose, composta pelas fases prófase, metáfase, anáfase e telófase Durante o ciclo existem ainda pontos de controle entre cada estágio com o objetivo de garantir que apenas as células que mantiverem as características essenciais da linhagem genitora continuem o processo, interrompendo o ciclo daquelas células que não atingirem os requisitos necessários para passar à fase seguinte. 63 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA 4 INTERFASE Chamamos de interfase o período compreendido entre duas divisões celulares. Durante esse período, a célula cresce não apenas em tamanho, mas também se prepara para realizar de forma eficiente uma nova divisão mitótica. A duração de cada ciclo depende muito de qual velocidade de eventos mitóticos que a população celular deve realizar. No entanto, sempre identificamos três fases durante a interfase: a G1, com alta atividade metabólica, a S, em que o DNA se duplica, e a G2, na qual a célula se prepara para a divisão. Preparação para mitose Crescimento Síntese de DNA G0 Células estáticas Ex.: neurônios Formação de duas células‑filhas. Início da nova interfase. Figura 43 – Ciclo celular eucarioto 4.1 G1 A G1 (gap1) é a fase mais longa da interfase e, justamente por isso, a que mais sofre influência dos fatores ambientais que podem prejudicar a continuidade do ciclo. Durante essa fase, a célula estará reunindo nutrientes para sintetizar macromoléculas importantes para a duplicação do DNA na fase seguinte como também para a realização da mitose. Portanto, durante esse período, a célula está em alta taxa metabólica devido à grande necessidade de RNAe proteínas, que serão sintetizados constantemente. Assim, dois processos ocorrem intensamente durante a G1: a transcrição e a tradução. Pensemos assim: a célula é uma grande fábrica. No citoplasma, temos a linha de produção onde tudo que for necessário para o funcionamento e a manutenção da célula é gerado, portanto, temos várias máquinas com diferentes funções; essas máquinas serão as proteínas. O núcleo da célula é a biblioteca dessa fábrica, onde encontramos todos os livros que ensinam como as máquinas são montadas e como elas devem funcionar. Cada um desses livros é dividido em vários capítulos que ensinam como uma das máquinas deve atuar. Os cromossomos são os livros e os genes são os capítulos desses livros. 64 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II Pois bem, é aí que temos um problema. Esses livros estão escritos em uma linguagem que não é entendida pela linha de produção do citoplasma e, portanto, precisa ser modificada para que a proteína possa ser montada de forma correta. Nesse ponto aparecem a transcrição e a tradução, dois processos que irão adequar a “linguagem” dos genes a algo compreensível ao citoplasma. Tecnicamente, chamamos isso de fluxo da informação gênica, o que permite todo o controle do funcionamento celular (Figura 13). Replicação Transcrição Tradução • Duplica a informação contida no DNA • Produz a cópia em RNA de um gene • mRNA, tRNA, rRNA • Síntese de proteína Figura 44 – Dogma central da Biologia Chamamos de transcrição o processo pelo qual a informação contida no DNA é convertida em RNA dentro do núcleo celular, o que acarretará a geração de um produto funcional para o metabolismo celular. Esse é o primeiro passo para a adequação da linguagem que comentamos acima. Durante a transcrição, a informação contida no DNA (um polímero de nucleotídeos em fita dupla) é utilizada como molde para a geração de uma sequência completar na forma de fita simples, o RNA. Quem faz a leitura do DNA para transcrevê‑lo como RNA é uma enzima chamada RNA polimerase, como podemos ver na figura a seguir. RNA‑polimerase Direção da transcrição Dupla‑hélice de DNA Trifosfatos de ribonucleosídeo Canal de entrada de trifosfatos de ribonucleosídeo Sítio ativo Região curta de hélice DNA/RNA Canal de saída do RNA Transcrito de RNA recentemente sintetizado 5’ Figura 45 – Mecanismo de transcrição de um fragmento de DNA (em laranja) em RNA (indicado pela seta) através da ação da DNA polimerase (em azul) 65 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Durante o processo de transcrição são produzidos três tipos de RNA: • RNA mensageiro (RNAm) – que terá a sequência de nucleotídeos necessária para a síntese de proteínas. Lembrando do nosso exemplo, é ele que tem a informação de como a máquina deve ser montada e para que ela serve. • RNA ribossômico (RNAr) – será convertido em ribossomo no nucléolo. O ribossomo fará a leitura do RNAm para que a síntese de proteínas ocorra. Segundo o nosso exemplo, o ribossomo será o responsável por ler o manual e solicitar as peças necessárias para a montagem da proteína. • RNA transportados (RNAt) – mobiliza o aminoácido que será utilizado para a síntese de proteína. Cada aminoácido terá um RNAt específico para carregá‑lo. Voltando ao nosso exemplo, os aminoácidos seriam as peças da nossa máquina. Quando o ribossomo lê o capítulo (RNAm), ele identifica qual a peça, ou seja, qual aminoácido é necessário naquele momento. Ele avisa o RNAt, que irá ligar‑se ao aminoácido necessário e levá‑lo até o ribossomo, que irá encaixá‑lo na sequência conforme a receita (RNAm) mandar. Uma vez transcritos todos os RNA necessários, estes chegarão ao citoplasma através do complexo de poro onde irão atuar no passo seguinte da expressão gênica, a tradução. Chamamos de tradução o processo de síntese de proteínas, ou seja, a montagem da nossa máquina que fará a fábrica célular funcionar adequadamente. Para cada proteína existe um gene específico, ou seja, para cada máquina eu tenho um capítulo específico, o gene, que fica dentro de um livro próprio, o cromossomo. A tradução é um processo que ocorre no citoplasma, por isso que o RNAm, o RNAt e o ribossomo precisam sair do núcleo, seu local de produção. O processo de tradução está demonstrado na figura a seguir. Para que a síntese proteica ocorra, o ribossomo irá se ligar ao RNAm, e o RNAt se liga ao ribossomo. Estando todos os elementos integrados, inicia‑se o processo de leitura. O ribossomo lê o RNAm, três nucleotídeos por vez. Para cada três nucleotídeos, aqui chamados de códon, existe um aminoácido correspondente. O RNAt traz o aminoácido referente ao códon lido, que irá se unir ao aminoácido que já estiver lá. Um novo códon é lido e o processo se repete até que o ribossomo encontre o códon de terminação. Seria o equivalente à palavra FIM do nosso capítulo. Quando isso ocorre, o ribossomo se solta do RNAm e o processo de síntese proteica termina. 66 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II Fator de liberação Subunidades ribossomais Anticódon UAC tRNA iniciador ‑ tRNA com primeiro aminoácido Terminação Iniciação 5’ 5’ Alongamento (essa etapa ocorre várias vezes) 5’ 5’ 3’ 3’ 3’ 3’ Códon de parada UAG Polipeptídeo completo Códon de início AUG Códon de parada AUG Reciclagem dos componentes traducionais aa1 aa1 aa1 aa2aa3aa4 aa5 Figura 46 – Resumo do mecanismo de tradução. Observe a interação entre os três tipos de RNA produzidos durante o processo de transcrição. O mRNA (vermelho) será lido pelo ribossomo (em marrom) que foi formado pelo rRNA, enquanto o tRNA (fita rosa) carregará os códons dos aminoácidos Saiba mais Para aprofundar seus conhecimentos no processo de tradução e verificar quais fatores podem afetar esse processo e suas consequências para o organismo, leia os livros: SCHAEFER, G. B.; THOMPSON, J. N. Genética médica: uma abordagem integrada. Porto Alegre: AMGH, 2015. Disponível em: <https://online. minhabiblioteca.com.br/books/9788580554762/pageid/26>. Acesso em: 3 jan. 2017. ALBERTS, B. et al. Biologia molecular da célula. 5. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010. Disponível em: <https://online.minhabiblioteca. com.br/books/9788536321707/pageid/363. Acesso em: 3 jan. 2017. À medida que os processos de transcrição e tradução ocorrem, a célula vai crescendo e amadurecendo. O progresso da célula durante a G1 é avaliado por dois pontos de controle, o ponto de restrição (ponto R) e o ponto de controle de lesão do DNA. O quadro a seguir resume os eventos que ocorrem em cada ponto de controle. 67 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Durante o ponto de restrição, a célula verificará sua aptidão para entrar em mitose, levando em consideração se houve um crescimento no volume citoplasmático, adesão às células vizinhas e à matriz extracelular e funcionamento e quantidade adequada de proteínas e enzimas envolvidas nas fases seguintes. No caso de um ou mais desses processos não terem ocorrido de forma adequada, será ativada a proteína Rb (pRb), responsável por estimular a continuidade do ciclo. Já no ponto de controle de lesão de DNA, é avaliada a presença de danos no DNA e se eles podem ser reparados. No caso de danos irreparáveis do DNA, existe o aumento da expressão da proteína p53, que bloqueia a passagem da célula para a fase seguinte,ou seja, impede que o DNA alterado seja replicado e passado para as gerações seguintes. Nesses casos, a p53 induzirá a morte celular. Regulação da fase G1 • Ponto de restrição — célula avalia seu potencial replicativo; — monitoramento do tamanho; — avaliação do estado fisiológico; — interação com a matriz extracelular. • Ponto de controle de lesão do DNA — avaliação da integridade do DNA; — rastreamento de danos causados por fatores extracelulares, como mutações. Nossa célula respondeu positivamente a todos os pontos de controle e pode passar para a fase seguinte. Observação As células cancerígenas não respondem aos pontos de restrição e de controle de lesão do DNA, por isso seguem no ciclo celular apesar das inúmeras alterações. 4.2 S A fase S é conhecida como fase de síntese, pois é nela que ocorre a duplicação do DNA, permitindo a formação de novas cromátides que serão divididas entre as células‑filhas, de modo a garantir que elas tenham o mesmo conteúdo genético da célula‑mãe. Ao replicar todo o seu DNA, a célula estará garantindo a passagem das suas informações de forma íntegra e precisa. Voltando ao nosso exemplo, é como se a nossa fábrica, a célula, resolvesse abrir uma filial e precisasse fazer uma cópia de todos os seus 68 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II livros, os cromossomos, na íntegra e da forma mais precisa possível para que a filial trabalhe exatamente como a matriz. A replicação do DNA é um processo semiconservativo, como observado na figura a seguir. Para que a replicação ocorra, é necessária a ação de um grupo de enzimas que irão desenrolar a hélice do DNA e separar as fitas, de forma que cada uma das fitas sirva de molde para a geração da fita‑filha. O processo semiconservativo, ou seja, cada molécula nova de DNA, possui uma fita antiga e uma fita recém‑sintetizada, o que garante que a nova molécula de DNA seja idêntica à molécula preexistente na célula. Figura 47 – Processo de replicação do DNA. Em A), temos o esquema demonstrando o caráter semiconservativo do processo e, em (B), o processo de síntese da nova fita de DNA 69 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA A enzima responsável por adicionar os nucleotídeos que formaram a nova fita recebe o nome de DNA polimerase, que adiciona os nucleotídeos conforme o princípio de pareamento das bases (Adenina – Timina; Citosina – Guanina). Nas células eucariontes, a fase S não tem a função de replicar apenas o DNA, mas também as histonas para garantir a formação da cromatina quando as células‑filhas retornarem à interfase. Durante a fase S também existe o ponto de controle de qualidade do DNA, que avalia se o DNA duplicado está realmente como antes da replicação. O próprio DNA polimerase é responsável por essa avaliação, podendo remover a sequência errada e substituir por uma correta, impedindo a passagem do erro para as gerações futuras. Erros identificados e corrigidos, a célula pode seguir adiante e entrar na última fase da interfase, a G2. Observação A técnica de PCR (Polimerase Chain Reaction) é a síntese in vitro de DNA a partir de uma pequena quantidade de material genético. É uma técnica muito usada no diagnóstico de várias doenças genéticas. 4.3 G2 Finalmente, na fase G2, a célula se preparará para entrar em mitose. Esse é um período que se caracteriza pela reorganização das organelas e síntese de proteínas não histônicas que irão se associar aos cromossomos durante a mitose. Também é essencial a avaliação do DNA que foi duplicado durante a fase S e se esse DNA foi totalmente duplicado. Por isso, durante a G2, existem dois pontos de controle. O ponto de controle de lesão de DNA avalia se o DNA foi corretamente duplicado e se os erros foram corrigidos; o segundo ponto é o ponto de controle de DNA não replicado que averiguará se todo o material genético foi duplicado. Caso este último ponto encontre falhas, ocorre o impedimento da passagem da fase G2 para a mitose até que todo o DNA tenha sido duplicado. A figura a seguir mostra as alterações sofridas na quantidade de DNA durante a interfase e mitose, mostrando que durante as fases G1 e G2 a quantidade de DNA não se altera. 70 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II Na anáfase a quantidade de DNA cai pela metade em virtude da segregação das cromátides‑irmãs Não há alteração na quantidade de DNA Cromossomos com uma única cromátide Metáfase Duplicação do DNA. Cada cromossomo passa a ter duas cromátides A quantidade de DNA na célula dobra Figura 48 – Mudanças na quantidade de DNA ocorridas ao longo do ciclo celular 4.4 Divisão celular A divisão celular compreende o evento que incluía cariocinese, ou seja, a divisão do conteúdo nuclear, e a citocinese, que seria a divisão do conteúdo citoplasmático. Nas células somáticas, esse evento recebe o nome de mitose por gerar células‑filhas geneticamente idênticas às células‑mães. Sendo assim, uma célula somática 2n=46, após sofrer mitose, irá gerar duas células geneticamente idênticas em quantidade e qualidade genética, portanto, as células‑filhas também serão 2n=46. No entanto, nem todas as células se dividem por mitose. As células germinativas, que irão gerar os gametas, precisam reduzir o seu número de cromossomos para garantir a manutenção genética da espécie. Assim, essas células sofreram um processo de divisão celular diferente, chamado de meiose, no qual a célula que inicia o processo é 2n=46 e as células‑filhas geradas, em número de 4, serão n=23. A figura a seguir apresenta a associação dos processos de mitose e meiose na formação dos gametas. 71 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA 44+XY 44+XY44+XY 44+XY 44+XY 44+XY 44+XY 44+XY 22+X 22+Y 44+XY44+XY 44+XY 22+X 22+X 22+Y 22+Y 44+XY 44+XY 44+XY 44+XY 44+XY Meiose I Mitose Homem Meiose II Figura 49 – Associação dos processos de mitose e meiose na formação dos gametas masculinos. Nota‑se que na mitose há uma conservação do número de cromossomos, enquanto que ao final da meiose houve uma redução no número final e cromossomos 4.4.1 Mitose A mitose é o processo de divisão celular que conclui o ciclo celular de uma população de células em renovação. Somente as células somáticas se dividem por mitose, uma vez que esste processo é responsável pela conservação da informação genética. Assim, é comum dizer que a mitose é uma divisão equacional. A mitose é dividida em quatro fases: prófase, metáfase, anáfase e telófase. A prófase é a fase inicial da mitose e se caracteriza pela condensação da cromatina até que os cromossomos, já duplicados, se tornem visíveis. Paralelamente a esse processo, ocorre o rompimento do envoltório nuclear em várias vesículas que se dispersam pelo citoplasma. Outro evento importante na prófase é a formação e o posicionamento de dois centrossomos que agiram na formação das fibras do fuso. Com a fragmentação do envoltório nuclear, os centrossomos se posicionam de lados opostos, e as fibras do fuso se alongam até se prenderem aos cineticóros. Esse processo é essencial para o alinhamento e a segregação dos cromossomos que ocorrerão nas fases seguintes. 72 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II A fase seguinte é a metáfase, na qual os cromossomos atingem o ponto máximo da sua condensação. A grande característica da fase éa movimentação dos cromossomos graças às fibras do fuso, de forma que eles se alinhem na região equatorial da célula, chamada de placa metafásica. Esse passo é extremamente importante, uma vez que organiza os cromossomos em uma região para que na fase seguinte ocorra a separação igualitária das cromátides. Profase Condesanção da cromatina Metafase Cromossomos alinhados na placa equatorial da célula Profase Movimentação dos centríolos Formação das fibras do fuso Anafase Separação das cromátides irmãs Fibras do fuso movimentam as cromátides Profase Rompimento do envoltório nuclear Migração dos centríolos para os polos celulares Telofase Regeneração do envoltório nuclear Retração das fibras do fusa Citocinese Figura 50 – Esquema representando as fases da mitose e suas principais características Na anáfase teremos a separação das cromátides irmãs para polos opostos da célula. Essa separação só é possível devido à movimentação das fibras do fuso que puxam as cromátides em direção aos centrossomos de forma a garantir que os polos recebam o mesmo tipo e a mesma quantidade de informação genética. Finalmente, na telófase, essas cromátides já chegaram aos respectivos polos celulares e as fibras do fuso começam a desaparecer. As cromátides começam a se descondensar para regenerar a cromatina, as vesículas formadas pelo rompimento do envoltório nuclear durante a prófase começam a se fundir ao redor dessa nova cromatina e os novos núcleos começam a ser formados em cada polo da célula. Na região da placa equatorial começa a se formar constrição citoplasmática graças aos microtúbulos remanescentes que formam um anel contrátil, o que culmina na separação total do citoplasma da célula para as duas células‑filhas; é a citocinese. 73 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Centríolos Envoltório nuclear em formação α‑actinina Actinina Miosina Membrana celular Cromossomo Nucléolo Telófase Microtúbulos remanescentes (interzonais) Anel de actina e miosina contrábil Figura 51 – Representação esquemática da telófase mostrando a importância das fibras do fuso no processo de citocinese A mitose possui dois pontos principais de controle. O primeiro deles é o ponto de controle de montagem do fuso, que impede que a segregação das cromátides ocorra antes do alinhamento total dos cromossomos na placa metáfasica. O segundo é o ponto de controle de segregação do cromossomo, que impede a ocorrência da citocinese antes que todas as cromátides tenham sido corretamente separadas e segregadas até o polo celular. O objetivo desse monitoramento é justamente garantir que as células‑filhas sejam geneticamente idênticas às células‑mãe. Saiba mais A colchicina é um fármaco utilizado no estudo dos cariótipos pois inibe a formação das fibras do fuso. Para saber mais sobre como um cariótipo é montado e suas aplicações, leia: SCHAEFER, G. B.; THOMPSON, J. N. Genética médica: uma abordagem integrada. Porto Alegre: AMGH, 2015. Disponível em: <https://online. minhabiblioteca.com.br/books/9788580554762/pageid/127>. Acesso em: 3 jan. 2017. BORGES‑OSÓRIO, M. R.; ROBINSON, W. M. Genética humana. 3. ed. Porto Alegre: Artmed, 2013. Disponível em: <https://online.minhabiblioteca.com. br/books/9788565852906/pageid/103>. Acesso em: 3 jan. 2017. 74 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II 4.4.2 Meiose A meiose é o processo responsável pela formação dos gametas, pois transforma uma célula germinativa diploide (2n=46) em quatro células haploides (n=23). Para isso, é necessária a ocorrência de duas divisões nucleares sequenciais. Outra característica da meiose é a presença de variabilidade genética graças à troca de segmentos cromossômicos entre membros de um mesmo par, alterando a constituição genética original do cromossomo. Esse processo se chama crossing over e ocorre durante a prófase da primeira divisão nuclear. Aproximação e interação dos cromossosmos homólogos Recombinação (crossing ‑ over) Cromossomos com variabilidade genética Figura 52 – Sequência de eventos ocorridos durante a prófase I que permite a formação do crossing‑over Observação Em algumas situações, o crossing over pode ser desigual, ou seja, um cromossomo perde informação genética. Isso provoca uma alteração cromossômica estrutural. Os eventos ocorridos na mitose voltam a acontecer na meiose, portanto, teremos uma repetição da prófase, metáfase, anáfase e telófase, mantendo as mesmas características descritas no processo de mitose. A diferença é que agora elas acontecerão duas vezes. Chamamos de meiose I a primeira divisão nuclear da meiose. É durante a prófase I que ocorre o crossing‑over; durante a anáfase I, acontecerá a separação dos cromossomos homólogos. Assim, podemos concluir que a meiose I é a divisão nuclear reducional. Ao final dessa etapa, ou seja, na telófase I, teremos a formação de duas células com 23 cromossomos duplicados. 75 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Interfase Anáfase Telofase Metafase Crossing ‑ over Profase Figura 53 – Representação esquemática da meiose I Dependendo da espécie pode existir uma pausa entre as etapas I e II da meiose, mas no caso dos humanos esse processo é contínuo. Na meiose II ocorre a separação das cromátides irmãs em um processo semelhante ao que acontece na mitose. Uma vez que a meiose I gera duas células e cada uma delas passará pela fase de meiose II, temos ao final do processo a formação de quatro células com 23 cromossomos. Anáfase II Telofase IIMetafase IIProfase II Figura 54 – Representação esquemática dos eventos ocorridos durante a meiose II Lembrete A meiose I é um processo reducional. A meiose II é um processo equacional. 76 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II O quadro a seguir resume as principais diferenças entre a mitose e a meiose. Quadro 4 – Diferenças entre a mitose e a meiose Mitose Meiose Tipo de célula formada SomáticaDiploide Gametas Haploide Número de cromossomos em cada célula 2n =46 N=23 Presença de variabilidade genética Ausente Presente Exemplo de aplicação Sabendo das características de cada uma das fases da divisão celular (prófase, metáfase, anáfase e telófase), reflita sobre quais as consequências para a célula‑filha se houver falhas em cada uma dessas fases. Resumo O núcleo é a organela que armazena as informações genéticas da célula para que esta possa responder apropriadamente às alterações no ambiente externo. Essa informação é armazenada na forma de nucleotídeos na molécula de DNA. A informação é traduzida do DNA para a linguagem da proteína, que são as moléculas que efetivamente lidam com as alterações ambientais. Podemos dizer que o núcleo tem três funções maiores dentro da célula: a) é sítio de replicação do DNA e responsável pela reprodução celular; b) é sítio de controle para a expressão precisa do DNA e c) sintetiza o RNA, responsável pela montagem das proteínas. Ou seja, o núcleo controla toda a atividade celular! O núcleo é envolvido por duas membranas chamadas de envelope nuclear, ou carioteca, que é perfurada por poros nucleares que conectam o interior do núcleo com o citoplasma para que o RNA e proteínas possam entrar e sair do núcleo. Sendo assim, podemos concluir que o complexo de poro tem a função de transportar substâncias do núcleo para o citoplasma, como também do citoplasma para o núcleo,garantindo a manutenção das atividades celulares. Dentro do núcleo fica o DNA associado a outras proteínas, as histonas, formando um complexo fibroso chamado de cromatina. As histonas são proteínas globulares que têm a função de compactar o DNA. A compactação do DNA é importante não apenas para que o material genético caiba dentro do núcleo, mas também para proteger a informação genética de danos oxidativos. 77 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Nos seres humanos todo o material genético fica organizado em 23 pares de cromossomos, um membro do par é de origem materna e outro de origem paterna. Esses cromossomos ficam embebidos no nucleoplasma, o citoplasma do núcleo, que possui uma matriz proteica que organiza a cromatina dos 23 pares de cromossomos. Durante a maior parte da vida da célula, o envelope nuclear é uma estrutura estável. No entanto, quando a célula se divide, esse envelope é fragmentado e os “pedaços” de membrana ficam associados aos poros. Ao término da divisão, quando os cromossomos já foram distribuídos para as células‑filhas, a estrutura é novamente formada. O período que antecede a divisão celular recebe o nome de interfase. Durante esse período, a célula apresenta intensa atividade celular, quando serão produzidos os elementos essenciais não apenas para manter as funções biológicas da célula, mas também para garantir a divisão celular. A interfase é dividida em três fases. Fase G1, em que a célula apresenta maior atividade metabólica e são observadas altas taxas de transcrição e síntese proteica. O processo de transcrição é um evento nuclear responsável pela conversão do DNA em RNA, processo essencial para a expressão gênica. Como resultado desse processo, são gerados três tipos de RNA que iram participar do processo de síntese proteica: (i) o mRNA (RNA mensageiro), que contém a sequência de nucleotídeos que servirá de base para a síntese proteica; (ii) rRNA (RNA ribossômico), que fará parte da composição do ribossomo e, finalmente, (iii) tRNA (RNA transportador), que irá conduzir o aminoácido relativo ao códon existente no mRNA de acordo com a leitura do ribossomo. Todos os produtos da transcrição irão participar da síntese proteica, ou tradução. Nesse último passo da expressão gênica, temos a produção das proteínas, que são as macromoléculas com função biológica dentro da célula. Cada proteína tem sua sequência de aminoácidos geneticamente determinada. Ou seja, cada gene carrega consigo a “receita” de como e quando uma determinada proteína deve ser sintetizada e utilizada. A segunda é a fase S, de síntese, na qual o DNA é duplicado para que a divisão celular (mitose) ocorra. Nessa fase, os cromossomos serão duplicados e passarão a ter duas cromátides, as chamadas cromátides irmãs. As cromátides irmãs são cromátides idênticas, ou seja, possuem o mesmo conteúdo gênico. Elas precisam ser idênticas, pois, ao serem separadas durante a divisão celular, devem garantir que cada célula‑filha receba o mesmo conteúdo gênico da célula mãe. A terceira fase é a fase G2. Durante ela, a célula se prepara para a mitose, sintetizando componentes para a formação de centríolos e organização de microtúbulos que irão formar o fuso, permitindo que a célula entre em mitose. 78 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II A mitose é um processo que ocorre exclusivamente em células somáticas (2n=46) e gera um grande número de células. Portanto, é um processo importante durante o desenvolvimento do organismo humano. Cada célula gerada é um clone da mãe, pois possui exatamente o mesmo material genético tanto em termos qualitativos como quantitativos. A mitose se inicia após o final da fase G2 e se caracteriza por quatro fases principais: profáse, metáfase anáfase e telófase. A prófase marca o início da mitose. Caracteriza‑se pelo rompimento do envoltório nuclear, liberando a cromatina e iniciando a sua condensação. Os centríolos começam a se movimentar e as fibras do fuso organizam‑se em direção aos centrômeros dos cromossomos. Durante a metáfase, a cromatina já atingiu a condensação máxima e, por isso, é chamada normalmente de cromossomo. Os cromossomos estão alinhados no polo equatorial da célula e as fibras do fuso estão ligadas aos centrômeros dos cromossomos. Durante a anáfase ocorre a separação das cromátides irmãs. As fibras do fuso se prendem ao centrômero. As fibras do fuso são formadas por microtúbulos que começam a se movimentar para as extremidades da célula, separando as cromátides irmãs e garantindo que cada célula receba as mesmas informações genéticas da célula‑mãe. Finalmente, a telófase é a fase final da mitose. As cromátides irmãs já foram separadas e começam a retornar à forma de cromatina. O envoltório nuclear começa a se regenerar. O principal evento da telófase é a citocinese, ou seja, a divisão do citoplasma entre as duas células‑filhas geradas. Essas células entram novamente em interfase e retomam o ciclo celular para que um novo evento mitótico possa ocorrer. Além da mitose, as células também podem se dividir por meiose. O processo consiste em duas divisões nucleares que reduzem o número de cromossomos pela metade em cada célula gerada. Essas fases são chamadas de meiose I e meiose II. Durante a meiose I ocorrem dois eventos importantes: o crossing‑over, que permite a recombinação do material genético durante a profáse I, e a redução do número de cromossomos durante a anáfase I. A meiose II separa as cromátides‑irmãs. É um processo semelhante à mitose. O resultado da meiose II são quatro núcleos haploides, geneticamente diferentes, pois durante a sinapse os cromossomos maternos interagem com os paternos. As células geradas durante a meiose são haploides (n=23), ou seja, contém apenas um homólogo de cada par de cromossomos. As células haploides são os gametas. Podemos atribuir à meiose as seguintes funções: a) reduzir o número de cromossomos diploides para haploides; b) garantir que cada um dos produtos haploides possua o conjunto completo de cromossomos e c) promover a diversidade genética. Enquanto a mitose é um evento quantitativo, a meiose é um evento qualitativo. 79 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rs on - 1 7/ 01 /1 7 BIOLOGIA, HISTOLOGIA, EMBRIOLOGIA Exercícios Questão 1. Um bioquímico mediu a quantidade de DNA em células cultivadas em laboratório e verificou que a quantidade de DNA na célula duplicou: A) entre as fases G1 e G2 do ciclo celular. B) entre a prófase e a anáfase da mitose. C) durante a metáfase do ciclo celular. D) entre a prófase I e a prófase II da meiose. E) entre a anáfase e a telófase da mitose. Resposta correta: alternativa A. Análise das alternativas A) Alternativa correta. Justificativa: a duplicação do DNA ocorre durante a fase chamada de S, que fica entre G1 e G2 da intérfase. B) Alternativa incorreta. Justificativa: na prófase, os cromossomos começam a ficar visíveis devido a sua condensação e, na anáfase, os cromossomos‑irmãos são puxados para os polos opostos da célula. C) Alternativa incorreta. Justificativa: os cromossomos estão alinhados na região equatorial da célula para serem puxados e divididos. D) Alternativa incorreta. Justificativa: entre a prófase I e a prófase II da meiose, ocorrem as demais fases de metáfase I, anáfase I e telófase I, que são fases de condensação, alinhamento e separação de cromossomos; a duplicação do DNA ocorre na intérfase. Meiose é divisão de células sexuais. 80 Re vi sã o: C ar la - D ia gr am aç ão : J ef fe rson - 1 7/ 01 /1 7 Unidade II E) Alternativa incorreta. Justificativa: a anáfase é caracterizada como uma etapa de separação que irá gerar um cromossomo independente; na telófase, todos os cromossomos já estão localizados juntamente aos centríolos, e a cromatina, por sua vez, começa a passar por um processo de descondensação. Questão 2. Denominamos transcrição o processo pelo qual uma molécula de RNA é produzida. Sabemos que, para que esse processo aconteça, é necessário um “molde”. Sobre a transcrição, marque a alternativa correta: A) Uma molécula de RNA é utilizada como molde para a síntese de outra molécula. B) As duas fitas do DNA serão utilizadas no processo de síntese de RNA. C) O DNA funciona como um molde para a transcrição do RNA. D) Durante a transcrição, as fitas de DNA permanecem completamente unidas. E) Duas fitas de RNA são produzidas no final de cada transcrição. Resolução desta questão na plataforma.
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