Resumo Perda de Sangue

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Sidney Ferreira de Moraes Neto
Módulo
Perda de Sangue
Campo Grande 
2017
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2017
Resumo de Perda de Sangue
Problema 1
Metabolismo e Efeitos do Álcool
Depois da administração oral, o etanol é rapidamente absorvido no estômago e no
intestino delgado e levado à corrente sanguínea, onde se distribui na água corporal total
(0,5-0,7 L/kg). Os níveis sanguíneos máximos ocorrem cerca de 30 min depois da
ingestão do etanol quando o estômago está vazio. Como a absorção ocorre mais
rapidamente no intestino delgado que no estômago, os fatores que retardam o
esvaziamento gástrico (p. ex., presença de alimentos) prolongam a absorção do etanol.
Em virtude do metabolismo de primeira passagem, cujas reações são dependentes
das álcool-desidrogenases (ADHs) gástrica e hepática, a ingestão oral do etanol resulta
em NSA menores do que seriam observados se a mesma quantidade fosse administrada
por via intravenosa. O metabolismo gástrico do etanol é menor nas mulheres que nos
homens e isso pode contribuir para a maior sensibilidade das mulheres ao álcool. O ácido
acetilsalicílico aumenta a biodisponibilidade do etanol porque inibe a ADH gástrica.
O etanol é metabolizado principalmente pela oxidação hepática sequencial,
primeiro em acetaldeído pela ADH e depois em ácido acético pela aldeído-
desidrogenase (ALDH). Todas as etapas metabólicas necessitam de NAD+; deste modo,
a oxidação de 1 mol de etanol (46 g) em 1 mol de ácido acético requer 2 mol de NAD+
(cerca de 1,3 g). Essa quantidade é muito maior que o suprimento de NAD+ no fígado; na
verdade, a disponibilidade deste composto limita o metabolismo do etanol a cerca de 8 ou
10 g/mL (cerca de 170 mmol) por hora em adultos de 70 kg, ou cerca de 120 mg/kg/h.
Desse modo, o metabolismo hepático do etanol esgota-se funcionalmente com níveis
sanguíneos relativamente baixos, em comparação com os NSAs elevados atingidos; além
disso, o metabolismo do etanol é um processo de ordem zero (quantidade constante por
unidade de tempo). Quantidades pequenas de etanol são excretadas na urina, no suor e
no ar expirado, mas o metabolismo em acetato é responsável pela excreção de 90-98%
do etanol ingerido, principalmente devido ao metabolismo hepático pela ADH e pela
ADLH.
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Uma enzima do citocromo P450 hepático, CYP2E1, também pode contribuir,
especialmente quando as concentrações de etanol são mais altas e em condições como o
alcoolismo, no qual sua atividade pode estar induzida. A catalase também pode converter
o etanol em acetaldeído, mas a disponibilidade de H2O2 no fígado geralmente é muito
pequena para resistir ao fluxo significativo de etanol por essa via metabólica. Embora
geralmente não seja um fator significativo no metabolismo do etanol, a CYP2E1 pode ser
uma enzima importante nas interações do etanol com outros fármacos. Essa enzima é
induzida pelo consumo crônico de etanol, aumentando a depuração dos seus substratos e
a ativação de algumas toxinas como o CCl4. Entretanto, a depuração dos mesmos
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fármacos pode ser reduzida depois do consumo agudo de etanol, porque o álcool
compete com eles pela oxidação por meio desse sistema enzimático (p. ex., fenitoína e
varfarina).
O aumento expressivo da relação entre NADH:NAD+ hepáticos durante a oxidação
do etanol tem consequências profundas, além de limitar sua taxa de metabolismo. As
enzimas que dependem do NAD+ são inibidas e, desse modo, o lactato acumula-se, a
atividade do ciclo do ácido tricarboxílico diminui e a acetilcoenzima A (acetil-CoA)
acumula-se (e é produzida em quantidades maiores a partir do ácido acético derivado do
etanol). A combinação dos aumentos do NADH e da acetil-CoA favorece a síntese dos
ácidos graxos e o armazenamento e a acumulação dos triacilglicerídeos. Os corpos
cetônicos são formados em seguida e agravam a acidose láctica. O metabolismo do
etanol pela CYP2E1 produz quantidades aumentadas de NADP+, limitando a
disponibilidade do NADHP para a regeneração da glutationa reduzida (GSH) e, desse
modo, acentuando o estresse oxidativo.
Os mecanismos responsáveis pela doença hepática induzida pelo consumo maciço
de etanol provavelmente refletem uma combinação complexa desses fatores metabólicos,
a indução da CYP2E1 (e o aumento da oxidação das toxinas e da formação de H2O2 e
radicais do oxigênio) e, possivelmente, a liberação de quantidades aumentadas de
endotoxina em consequência do efeito do álcool na flora gram-negativa do trato GI. Os
efeitos da ingestão maciça de etanol nos diversos órgãos estão resumidos a seguir; a
lesão dos tecidos quase certamente reflete o estado nutricional precário dos alcoólicos
(desnutrição e carências das vitaminas A e D e de tiamina), a supressão da função
imunológica pelo etanol e vários outros efeitos generalizados.
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Efeitos do Etanol nos Sistemas Fisiológicos
William Shakespeare descreveu os efeitos farmacológicos agudos da ingestão de
etanol na cena do Porteiro (ato 2, cena 3) de Macbeth. O Porteiro, despertado do sono
induzido por álcool por Macduff, explica os três efeitos do álcool e depois fala sobre um
quarto efeito que combina os aspectos contraditórios do excesso de confiança com a
limitação física: 
➔ Porteiro: …e a bebida, senhor, é um grande provocador de três coisas.
➔ Macduff: Quais são as três coisas que a bebida provoca especialmente?
➔ Porteiro: Ora, senhor, nariz vermelho (vasodilatação cutânea), sono
(depressão do SNC) e urina (em decorrência da inibição da secreção do
hormônio antidiurético [vasopressina]), agravada pela ingestão voluntária de
maiores quantidades de líquidos. A lascívia, senhor, a bebida provoca e deixa
sem efeito: provoca o desejo, mas impede sua execução. Por isso, pode-se
dizer que a bebida em quantidade usa de subterfúgios: ela cria a lascívia e a
destrói; anima o homem e desencoraja-o; o faz ficar de pé e depois o obriga a
recolher-se (a fugir dos desejos imaginários que o corpo cavernoso não pode
satisfazer). Em suma, leva-o a dormir com muita lábia e, lançando-lhe o
desmentido, abandona-o à sua própria sorte.
Pesquisas mais recentes acrescentaram detalhes à descrição de Shakespeare —
ver acréscimos entre colchetes às palavras do Porteiro reproduzidas no parágrafo
precedente e a seção sobre os efeitos do álcool nos sistemas do corpo, que é
apresentada adiante —, mas as consequências mais notáveis do uso recreativo do etanol
também são bem resumidas pelo Porteiro gregário e tagarela, cuja conduta encantadora e
maliciosa demonstra a influência comumente observada das concentrações modestas de
etanol no SNC. As próximas seções detalham os efeitos do etanol nos sistemas
fisiológicos.
Sistema Nervoso Central
Embora as pessoas geralmente vejam as bebidas alcoólicas como estimulantes, o
etanol é basicamente um depressor do SNC. A ingestão de quantidades moderadas de
álcool, assim como de outros depressores como os barbitúricos e os benzodiazepínicos,
pode ter ações ansiolíticas e produzir desinibição comportamental em uma ampla
variação de doses. Os sinais específicos de intoxicação variam de afeto expansivo e vivaz
a oscilações descontroladas do humor e a explosões emocionais que podem ter
componentes violentos. Nos casos de intoxicação mais grave, as funções do SNC
geralmente são deprimidas e, por fim, instala-se uma condição semelhante à anestesia
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geral. Entretanto,há pouca margem entre as ações anestésicas e os efeitos letais
(geralmente decorrentes de depressão respiratória).
Cerca de 10% dos indivíduos que ingerem álcool progridem para níveis de
consumo que são deletérios dos pontos de vista físico e social. O uso abusivo crônico
acompanha-se de tolerância, dependência e desejo irrefreável de usar a droga. O
alcoolismo caracteriza-se pelo uso compulsivo apesar das consequências médicas e
sociais claramente deletérias. O alcoolismo é uma doença progressiva e a lesão cerebral
causada pelo uso abusivo crônico de álcool contribui para os déficits das funções
cognitivas e do discernimento que são observados nos alcoólatras. 
Nos EUA, o alcoolismo é uma das principais causas de demência. O uso abusivo
crônico de álcool causa redução da massa cerebral em virtude das perdas das
substâncias branca e cinzenta. Os lobos frontais são particularmente sensíveis a lesão
provocada pelo álcool e a extensão dessa lesão é determinada pela quantidade e pela
duração do consumo de etanol, mas os alcoólatras idosos são mais suscetíveis que os
mais jovens. É importante ressaltar que o próprio etanol é neurotóxico e, embora a
desnutrição ou as carências vitamínicas provavelmente desempenhem um papel
importante nas complicações do alcoolismo (p. ex., encefalopatia de Wernicke e psicose
de Korsakoff), a maior parte das lesões cerebrais induzidas pelo álcool nos países
ocidentais é atribuída ao próprio etanol. Além da perda de tecidos cerebrais, o uso
abusivo de álcool também reduz o metabolismo cerebral (evidenciado por tomografia por
emissão de pósitrons) e esse estado de hipometabolismo repercute em um nível
exagerado de metabolismo durante a desintoxicação. O grau de disfunção metabólica é
determinado pelo número de anos de consumo do álcool e pela idade do paciente.
Ações do etanol nos Sistemas Neuroquímicos e nas Vias de Sinalização. 
O etanol afeta quase todos os sistemas cerebrais. As alterações dos sistemas
neuroquímicos ocorrem simultaneamente e, em geral, são interativas. Outra complicação
ao descrever os efeitos do álcool no SNC é a adaptação rápida ao etanol observada no
cérebro, resultando no fato de que os efeitos agudos da primeira dose de álcool
geralmente são contrários às consequências neuroquímicas da administração repetida e
às alterações observadas quando os níveis sanguíneos do etanol diminuem e também
nas síndromes de abstinência.
O álcool altera o equilíbrio entre as influências excitatórias e inibitórias no cérebro e
causa ataxia, sedação e efeito ansiolítico. Esses efeitos são produzidos por estimulação
da neurotransmissão inibitória, ou antagonismo da neurotransmissão excitatória. O etanol
provavelmente produz seus efeitos alterando simultaneamente as funções de algumas
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proteínas que podem afetar a excitabilidade dos neurônios (Tabela 23-1). Um desafio
primordial tem sido identificar as proteínas que determinam a excitabilidade neuronial e
são sensíveis ao etanol nas concentrações que produzem efeitos comportamentais (5-20
mM). Muitos dos efeitos proeminentes ocorrem nos canais iônicos controlados por ligando
e por voltagem e nos sistemas GPCR.
Canais iônicos
Os mediadores principais da neurotransmissão inibitória do cérebro são os
receptores A do ácido γ-aminobutírico (GABAA) controlados por ligantes, cuja função é
expressivamente aumentada por algumas classes de sedativos, hipnóticos e anestésicos,
inclusive barbitúricos, benzodiazepinas e anestésicos voláteis. Dados significativos
implicam o receptor GABAA como alvo importante para as ações do etanol in vivo. A
estimulação desse sistema de canal de Cl– formado por várias subunidades e controlado
por ligantes contribui para as sensações de sonolência e relaxamento muscular e para as
propriedades anticonvulsivantes agudas associadas a todos os fármacos que ativam o
sistema GABA. 
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Depois da ingestão aguda, o etanol provoca liberação de GABA; a ingestão maciça
crônica altera o padrão de expressão dos genes que determinam a síntese das
subunidades do GABAA. A intoxicação por etanol pode ser entendida como um estado de
abundância de GABA, enquanto os fenômenos associados à abstinência estão
relacionados em parte com a atividade deficiente do GABAA. Vários polimorfismos dos
genes do receptor GABAA estão relacionados com a predisposição à ingestão maciça de
álcool e aos problemas associados ao alcoolismo.
O receptor nicotínico da ACh também é sensível aos efeitos do etanol. 
A ingestão aguda de álcool aumenta a quantidade de ACh na área tegmentar
ventral, com aumento subsequente da concentração de DA no núcleo acumbente. A
vareniclina (um agonista parcial do subtipo α4β2 do receptor nicotínico da ACh) reduz o
comportamento de procura por etanol e a ingestão desta substância em um modelo de
roedores, semelhante aos efeitos que produz na dependência da nicotina. Os efeitos do
etanol nesses receptores podem ser particularmente importantes porque existe uma
correlação entre a exposição à nicotina (tabagismo) e o consumo de álcool pelos seres
humanos. Além disso, vários estudos indicaram que a nicotina aumentava o consumo de
álcool nos modelos animais.
Os receptores ionotrópicos excitatórios do glutamato são subdivididos em duas
classes: receptores do N-metil-Daspartato (NMDA) e receptores não NMDA; este último
grupo também é subdivido em receptores do cainato e do AMPA. O etanol inibe a função
dos receptores de NMDA e do cainato; os receptores do AMPA são praticamente
resistentes ao álcool. Assim como ocorre com os receptores GABAA, a fosforilação do
receptor do glutamato pode modular a sensibilidade ao etanol.
Alguns outros tipos de canais são sensíveis ao álcool em concentrações
alcançadas rotineiramente in vivo. O etanol aumenta a atividade dos canais de K+ de alta
condutância ativados pelo Ca2+ nas terminações da neurohipófise, talvez contribuindo
para a redução da liberação de ocitocina e vasopressina depois da ingestão de etanol. O
etanol também inibe os canais de Ca2+ dos tipos N e P/Q por um mecanismo que pode
ser antagonizado pela fosforilação do canal pela PKA. Os canais BK (Maxi-K e slo1)
também são alvos da ação do etanol. Os canais de K+ retificadores internos controlados
pelas proteínas G (canais GIRK ou Kir) podem ser ativados pelas subunidades βγ da
família Gi/Go, pelo PIP2 e por outros alcoóis (por um mecanismos diferente). Os alcoóis
pequenos ligam-se a uma fenda de acoplamento hidrofóbica dos GIRKs, resultando na
ativação do canal por estabilização da conformação aberta.
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Outros sistemas neurotransmissores. Os sistemas relacionados com a dopamina
têm importância fundamental nas sensações de gratificação e desejo associadas a todas
as substâncias intoxicantes. Particularmente importantes são as alterações da atividade
da DA na área tegmentar ventral e adjacências, especialmente o núcleo acumbente, que
provavelmente desempenha um papel importante nas sensações de euforia e
gratificação. A ingestão aguda de álcool aumenta os níveis de DA nas sinapses, mas a
administração repetitiva está associada às alterações dos receptores D2 e D4, que podem
ser importantes para a perpetuação do consumo de álcool e também na recidiva do
alcoolismo.
O impacto do etanol nas vias dopaminérgicas está diretamente relacionado com as
alterações dos sistemas associados ao estresse. Teoricamente, essas alterações estão
relacionadas com o reforço produzidopela bebida alcoólica e outras drogas de abuso,
assim como com os sintomas de abstinência e os humores negativos relacionados com
problemas com a regulação dos sistemas cerebrais de recompensa ricos em DA. A
atividade dopaminérgica do núcleo acumbente é afetada por vários tipos de receptores
opioides e a ingestão aguda de etanol provoca a liberação de β-endorfinas. Em seguida,
essas ações ativam os receptores opioides μ do tegmento ventral e do núcleo acumbente,
resultando na liberação de DA. Desse modo, muitos dos efeitos do álcool no sistema de
recompensa e as alterações das formas como o SNC reage ao etanol (inclusive
sensibilização) podem estar relacionados com as alterações dos sistemas opioides.
A administração aguda de etanol está associada ao aumento significativo da
quantidade de 5-HT na fenda sináptica; o uso continuado de etanol provoca hiper-
regulação dos receptores da 5-HT. Os níveis mais baixos desse neurotransmissor na
sinapse, talvez relacionados com a recaptação mais rápida pelo transportador de 5-HT,
estão associados aos níveis mais altos de ingestão alcoólica e, possivelmente, aos graus
mais baixos de intensidade da reação às bebidas alcoólicas. As alterações dos sistemas
dopaminérgicos provavelmente também estão relacionadas com alterações dos níveis de
5-HT.
Os receptores canabinoides, principalmente o CB1 codificado pelo gene CNR1,
também são afetados pelo etanol. O CB1 é um GPCR expresso em grandes quantidades
no tegmento ventral, no núcleo acumbente e no córtex pré-frontal. A ativação do CB1
ocorre com a administração de etanol e afeta a liberação de DA, GABA e glutamato,
assim como os circuitos de gratificação do cérebro. Os antagonistas dos receptores CB1
(p. ex., rimonabanto) podem bloquear o efeito do etanol nos sistemas dopaminérgicos.
Proteinocinases e enzimas sinalizadoras
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Os camundongos nocautes que não possuem a isoforma γ da PKC têm efeitos
atenuados do etanol aferidos por parâmetros comportamentais e supressão da
acentuação dos efeitos do GABA produzidos pelo etanol in vitro. As cascatas
intracelulares de transdução dos sinais (p. ex., MAPK, tirosinocinases e receptores dos
fatores neurotróficos) também parecem ser afetadas pelo etanol. A translocação da PKC e
da PKA entre os compartimentos subcelulares também é sensível ao álcool.
O etanol aumenta as atividades de várias isoformas da adenililciclase, mas a AC7 é
mais sensível. Isso aumenta a produção do AMP cíclico e, deste modo, amplia a atividade
da PKA. As ações do etanol parecem ser mediadas pela ativação da Gs e pela facilitação
da interação entre Gs e adenililciclase.
Consumo de etanol e função do SNC
O etanol causa uma série de efeitos relativamente comuns e transitórios com taxas
de prevalência relativamente altas, que refletem as alterações do sistema GABA que
geralmente são causadas pelos depressores do SNC. As doses altas de etanol podem
interferir com a codificação das memórias e causar amnésias anterógradas, geralmente
conhecidas como blecautes alcoólicos; os pacientes afetados não conseguem lembrar de
parte ou de todas as experiências que tiveram durante o período de ingestão maciça.
Mesmo com apenas 2 ou 3 drinques, a ingestão de etanol pode produzir alterações dos
padrões de sono, com despertares frequentes e sono inquieto; as doses altas estão
associadas a sonhos vívidos e perturbadores em consequência da supressão mais
precoce da fase de movimentos oculares rápidos do sono noturno pelos níveis
sanguíneos mais altos de etanol. Talvez em consequência do efeito do etanol nas
respirações e também seus efeitos relaxantes musculares, a ingestão maciça pode
causar apneia do sono, principalmente nos pacientes alcoólicos idosos. Os efeitos
neurológicos centrais transitórios da ingestão maciça de etanol que causam a “ressaca”
— a síndrome da “manhã seguinte” evidenciada por cefaleia, sede, náuseas e disfunção
cognitiva —, contribuem com grande parte do tempo de afastamento do trabalho e da
escola e podem ser causados por mecanismos semelhantes aos envolvidos na
abstinência branda do álcool, na desidratação e/ou na acidose branda.
Estudos demonstraram que a ingestão maciça e crônica de álcool aumenta a
probabilidade de desenvolver um deficit cognitivo mais duradouro conhecido como
demência alcoólica. Entretanto, os sinais de déficits cognitivos e atrofia cerebral
observados pouco depois de um período de ingestão maciça provavelmente regridem ao
longo das semanas ou dos meses seguintes em abstinência.
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A deficiência de tiamina associada ao consumo maciço de álcool contribui para as
síndromes de Wernicke-Korsakoff; contudo, a ataxia e a
oftalmoparesia da síndrome de Wernicke e as amnésias anterógrada e retrógrada graves
da síndrome de Korsakoff são encontradas em menos de 1% dos pacientes alcoólicos
crônicos. Outras síndromes neurológicas graves associadas à ingestão maciça de álcool
incluem a degeneração cerebelar com atrofia associada do verme cerebelar (cerca de 1%
dos alcoólicos) e a neuropatia periférica (detectada em cerca de 10% dos alcoólicos). Os
mecanismos específicos envolvidos na lesão do cerebelo e dos nervos periféricos ainda
não foram definidos em definitivo.
Doses maciças de álcool ingeridas ao longo de vários dias ou semanas também
foram associadas às síndromes psiquiátricas “induzidas pelo álcool”, que são transitórias,
mas perturbadoras. Cerca de 40% dos indivíduos alcoólicos desenvolvem sintomas
depressivos relacionados com o álcool, que podem incluir pensamentos e
comportamentos suicidas transitórios. Do mesmo modo, diversos estados de ansiedade,
inclusive os que se caracterizam por ataques de pânico e ansiedade generalizada, são
prováveis em uma minoria expressiva dos pacientes dependentes do álcool durante a
síndrome de abstinência. 
Talvez 3% dos homens e das mulheres dependentes do álcool relatem vivenciar
alucinações auditivas e ilusões paranoides transitórias semelhantes à esquizofrenia, que
começam durante os períodos de intoxicação maciça; todas essas síndromes
psiquiátricas provavelmente melhoram expressivamente em alguns dias ou um mês em
abstinência, com sintomas residuais brandos continuando a melhorar depois deste
intervalo. Embora não existam dados definitivos acerca dos mecanismos desses
transtornos psiquiátricos induzidos pelo álcool, é lógico supor que as alterações que o
etanol produz nas vias neurológicas centrais (níveis de NE e 5-HT, equilíbrio entre as
atividades dos receptores GABAA e NMDA, atividade dopaminérgica) possam atuar
nestes casos, algo semelhante ao que se observa com a depressão, a ansiedade e os
distúrbios esquizofrênicos.
Sistema Cardiovascular
A ingestão de mais de três drinques comuns por dia aumenta o risco de ataques
cardíacos e acidentes vasculares encefálicos hemorrágicos. Na verdade, as doenças
vasculares estão entre as causas principais de morte precoce entre os pacientes
alcoólicos. Esse risco inclui um aumento de 6 vezes do risco de doença arterial
coronariana, predisposição às arritmias cardíacas e alta incidência de insuficiência
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cardíaca congestiva. As causas são complexas e as observações são dificultadas por
alguns efeitos favoráveis produzidos por pequenas doses de etanol.
Lipoproteínas séricas e efeitos cardiovasculares
Em muitos países, o risco de mortalidade atribuída à cardiopatia coronariana (CC)
correlaciona-se com a ingestãodietética elevada de gorduras saturadas e com níveis
séricos altos de colesterol. A França é uma exceção a essa regra porque tem mortalidade
relativamente baixa por CC, apesar do consumo de grandes quantidades de gorduras
saturadas (o “paradoxo francês”). Estudos epidemiológicos sugeriram que o consumo
disseminado de vinho (20-30 g de etanol/dia) seja um dos fatores que conferem um efeito
cardioprotetor, porque a ingestão de um a três drinques por dia acarreta redução de 10-
40% no risco de desenvolver cardiopatia coronariana, em comparação com os indivíduos
que não bebem. Já o consumo diário de quantidades maiores de álcool aumenta a
incidência das causas não coronarianas de insuficiência cardiovascular, incluindo-se
arritmias, cardiomiopatia e acidente vascular encefálico (AVE) hemorrágico, suplantando
os efeitos benéficos do álcool nas artérias coronárias; ou seja, o álcool está associado a
uma curva de dose-mortalidade em forma de “J”. 
O risco reduzido de desenvolver CC está associado ao consumo de apenas meia
dose por dia. As mulheres jovens e outros grupos de baixo risco para doença cardíaca
auferem poucos benefícios com a ingestão branda a moderada de álcool, enquanto
indivíduos de alto risco de ambos os sexos e pacientes suscetíveis de infarto do miocárdio
têm benefícios inequívocos. Os dados oriundos de alguns estudos prospectivos, de
coorte, de caso-controle e de investigações culturais realizados em diversas populações
mostraram índices consistentemente mais baixos de angina do peito, infarto do miocárdio
e doença arterial periférica em indivíduos que consomem quantidades pequenas (1-20
g/dia) a moderadas (21-40 g/dia) de álcool.
Um possível mecanismo pelo qual o álcool poderia reduzir o risco de CC é
atribuído aos seus efeitos nos lipídeos sanguíneos. Alterações dos níveis de lipoproteínas
plasmáticas, principalmente o aumento da lipoproteína de alta densidade (HDL), foram
associadas aos efeitos protetores do etanol. A HDL liga-se ao colesterol e retorna ao
fígado para eliminação ou reprocessamento, reduzindo os níveis teciduais de colesterol.
Desse modo, os aumentos do HDL-colesterol induzidos pelo etanol poderiam antagonizar
a acumulação de colesterol nas paredes arteriais e reduzir o risco de infarto. Cerca de
metade da redução do risco associado ao consumo de etanol pode ser explicada pelas
alterações dos níveis totais de HDL. 
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A HDL está presente em duas subfrações denominadas HDL2 e HDL3. Os níveis
aumentados de HDL2 (e possivelmente também de HDL3) estão associados à redução do
risco de infarto do miocárdio. Os níveis das duas subfrações aumentam depois do
consumo de álcool e diminuem quando o etanol deixa de ser ingerido. As apolipoproteínas
A-I e A-II são constituintes da HDL. Os níveis altos das apolipoproteínas A-I e A-II são
encontrados nos indivíduos que ingerem grandes quantidades de álcool todos os dias.
Porém existem relatos de redução dos níveis séricos da apolipoproteína(a) depois do
consumo agudo de álcool. Níveis elevados de apolipoproteína(a) também foram
correlacionados com o aumento do risco de desenvolver aterosclerose.
Todos os tipos de bebidas alcoólicas produzem efeitos cardioprotetores. Várias
bebidas alcoólicas aumentam os níveis da HDL e, ao mesmo tempo, reduzem o risco de
infarto do miocárdio. Os flavonoides encontrados no vinho tinto (e no suco de uva
vermelha) podem produzir um efeito antiaterogênico adicional, protegendo as
lipoproteínas de baixa densidade (LDL) contra os danos oxidativos. A LDL oxidada foi
implicada em várias etapas da aterogênese. Outro mecanismo pelo qual o consumo de
álcool poderia teoricamente produzir efeito cardioprotetor seria a alteração dos fatores
envolvidos na coagulação sanguínea. O consumo de álcool aumenta os níveis do ativador
do plasminogênio tecidual, que é uma enzima envolvida na desintegração dos trombos,
reduzindo a probabilidade de formação de trombos. As concentrações baixas de
fibrinogênio observadas depois do consumo de etanol também podem causar um efeito
cardioprotetor e estudos epidemiológicos relacionaram o consumo moderado de álcool
com inibição da atividade plaquetária.
Os indivíduos que não bebem deveriam ser aconselhados a ingerir quantidades
moderadas de etanol? A resposta é não. Nenhuma experiência clínica randômica foi
realizada para avaliar a eficácia do consumo diário de etanol na redução da incidência da
cardiopatia coronariana e das taxas de mortalidade e, por este motivo, os médicos não
devem recomendar a ingestão de álcool unicamente para evitar doenças cardíacas.
Muitos abstêmios evitam o álcool porque têm história familiar de alcoolismo ou por outras
razões de saúde e seria imprudente sugerir que eles começassem a beber. Devem ser
recomendadas outras alterações do estilo de vida ou tratamentos clínicos quando os
pacientes apresentam risco alto de desenvolver CC. 
Hipertensão
O consumo maciço de álcool pode aumentar as pressões sistólica e diastólica.
Alguns estudos sugeriram uma correlação não linear positiva entre consumo de álcool e
hipertensão, que não estava relacionada com idade, nível de instrução, tabagismo ou uso
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de anticoncepcionais orais. O consumo de mais de 30 g de álcool por dia (mais de dois
drinques) foi associado às elevações de 1,5-2,3 mmHg nas pressões sanguíneas sistólica
e diastólica.
A prevalência da hipertensão atribuível ao consumo excessivo de álcool não foi
determinada, mas alguns estudos sugeriram uma variação de 5-11%. A prevalência
provavelmente é maior entre homens que em mulheres, tendo em vista que os primeiros
consomem quantidades maiores de álcool. A redução ou a interrupção do consumo de
álcool pelos alcoólatras inveterados pode reduzir a necessidade de usar anti-
hipertensivos, ou baixar a pressão arterial aos níveis normais. A faixa segura de consumo
de álcool para pacientes hipertensos que ingerem pequenas quantidades (um ou dois
drinques ocasionalmente e menos de 14 drinques por semana) ainda não foi determinada.
Os fatores que devem ser levados em consideração são história pessoal de cardiopatia
isquêmica, história de bebedeiras, ou história familiar de alcoolismo ou acidente vascular
encefálico. Os pacientes hipertensos que apresentam qualquer um desses fatores de
risco devem abster-se do uso de álcool.
Arritmias cardíacas
O álcool produz alguns efeitos farmacológicos na condução cardíaca, incluindo-se
ampliação do intervalo QT, prolongamento da repolarização ventricular e estimulação
simpática. As arritmias atriais associadas ao consumo crônico de álcool são taquicardia
supraventricular, fibrilação e flutter atrial. Cerca de 15-20% dos casos idiopáticos de
fibrilação atrial podem ser induzidos pelo consumo crônico de etanol. A taquicardia
ventricular pode ser responsável pelo aumento do risco de morte súbita não explicada,
que foi demonstrado em indivíduos dependentes de álcool. Durante o uso crônico de
álcool, o tratamento dessas arritmias pode ser mais resistente à cardioversão, à digoxina
ou aos bloqueadores do canal de Ca2+. Os pacientes que apresentam arritmias atriais
recidivantes ou refratárias devem ser questionados cuidadosamente quanto ao consumo
de álcool. 
Cardiomiopatia
O etanol é conhecido por seus efeitos tóxicos dependentes da dose nos músculos
cardíaco e esquelético. Vários estudos mostraram que o álcool pode deprimir a
contratilidade cardíaca e causar cardiomiopatia. A ecocardiografia demonstra hipocinesia
global. Cerca de metade de todos os pacientesque apresentam cardiomiopatia idiopática
é dependente de álcool. Embora os sinais e os sintomas clínicos das miocardiopatias
idiopática e induzida por álcool sejam semelhantes, a forma associada ao consumo de
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álcool tem prognóstico mais favorável se os pacientes conseguirem parar de beber. As
mulheres correm risco maior de desenvolver cardiomiopatia alcoólica que os homens.
Como 40-50% dos pacientes com cardiomiopatia alcoólica que continuam a beber
morrem em 3-5 anos, a abstinência de álcool ainda é a principal intervenção terapêutica.
Acidente vascular encefálico (AVE)
Estudos clínicos sugeriram aumento da incidência dos acidentes vasculares
encefálicos isquêmicos e hemorrágicos em indivíduos que ingerem mais de 40-60 g de
álcool por dia. Muitos casos de acidente vascular encefálico ocorrem depois da ingestão
prolongada de grandes quantidades de álcool, especialmente quando o AVE ocorre em
indivíduos mais jovens. Os fatores etiológicos sugeridos são: 
➔ Arritmias cardíacas induzidas pelo álcool e formação subsequente de trombos;
➔ Pressão arterial elevada pelo consumo crônico de álcool e degeneração
subsequente das artérias cerebrais;
➔ Aumentos repentinos da pressão arterial e alterações do tônus das artérias
cerebrais;
➔ Traumatismo craniano
Os efeitos na hemostasia, na fibrinólise e na coagulação sanguínea variam e
podem evitar ou desencadear acidentes vasculares encefálicos. Os efeitos do álcool na
formação de aneurismas intracranianos são controversos, mas a associação estatística
desaparece quando se faz controle para uso de tabaco e em relação ao sexo.
Músculos esqueléticos 
O álcool produz alguns efeitos nos músculos esqueléticos. O consumo diário,
crônico e maciço de álcool foi associado à redução da força muscular, mesmo depois da
correção para outros fatores como idade, tabagismo e doenças crônicas. Doses maciças
de álcool também podem causar lesão irreversível dos músculos, que se reflete na
elevação acentuada da atividade da creatinocinas e plasmática.
As biópsias de músculo de alcoólatras inveterados também demonstram reservas
reduzidas de glicogênio e diminuição da atividade da piruvatocinase. Cerca de 50% dos
alcoólatras inveterados crônicos têm sinais de atrofia das fibras tipo II. Essas alterações
correlacionam-se com reduções da síntese das proteínas musculares e da atividade da
carnosinase sérica. A maioria dos pacientes com alcoolismo crônico apresenta alterações
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na eletromiografia e muitos têm evidências de miopatia esquelética semelhante à
cardiomiopatia alcoólica.
Temperatura corporal
A ingestão de álcool gera uma sensação de calor porque o etanol aumenta a
irrigação sanguínea da pele e do estômago. Também pode haver aumento da
transpiração. Por essa razão, o calor é dissipado mais rapidamente e a temperatura
corporal interna diminui. Depois do consumo de grandes quantidades de etanol, o próprio
mecanismo central de regulação térmica fica deprimido e a queda da temperatura
corporal pode ser mais pronunciada. A ação do álcool na redução da temperatura corporal
é maior e mais perigosa quando a temperatura ambiente é baixa. Os estudos de mortes
associadas a hipotermia sugerem que o álcool pode ser um fator de risco significativo
nesses eventos. Os pacientes que apresentam isquemia das extremidades secundária a
doença vascular periférica são particularmente suscetíveis a lesões causadas pelo frio.
Diurese 
O álcool inibe a liberação de vasopressina (hormônio antidiurético) pela hipófise
posterior e aumenta a diurese. A sobrecarga de volume que acompanha a ingestão
alcoólica contribui para a diurese causada por redução da secreção de vasopressina. 
Os alcoólicos têm débito urinário menor que os indivíduos de controle em resposta
a uma dose de estimulação de etanol, o que sugere que haja tolerância aos efeitos
diuréticos do etanol. Com a abstinência, os alcoólatras apresentam aumento da liberação
de vasopressina e retenção de água, além de hiponatremia diluicional.
Sistema gastrintestinal 
Esôfago – O álcool frequentemente é o fator etiológico principal, ou um dos vários
fatores etiológicos associados a disfunção esofágica. Além disso, o etanol também está
associado ao desenvolvimento de refluxo esofágico, esôfago de Barrett, ruptura
traumática do esôfago, lacerações de Mallory-Weiss e câncer de esôfago. 
Em comparação com os indivíduos que não bebem e não fumam, os pacientes
dependentes de álcool que fumam têm aumento de 10 vezes do risco de desenvolver
câncer de esôfago. Há pouca alteração da função esofágica em concentrações
sanguíneas baixas de etanol, mas com níveis sanguíneos mais altos há redução da
peristalse e diminuição da pressão no esfincter esofágico inferior. Os pacientes que
apresentam esofagite de refluxo crônica podem melhorar com inibidores da bomba de
prótons e com abstinência de álcool.
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Estômago – O consumo maciço de álcool pode desintegrar a barreira mucosa do
estômago e causar gastrites aguda e crônica. O etanol parece estimular as secreções
gástricas por meio da excitação dos nervos sensoriais das mucosas oral e gástrica e da
estimulação da liberação de gastrina e histamina. Bebidas que contenham mais de 40%
de álcool também produzem um efeito tóxico direto na mucosa gástrica. Embora esses
efeitos sejam observados mais comumente em alcoólicos inveterados crônicos, podem
ocorrer depois do consumo moderado por períodos curtos. O diagnóstico pode não ser
evidente porque muitos pacientes têm resultados normais nos exames endoscópicos e
nas radiografias do trato gastrintestinal alto. Os sintomas clínicos incluem dor epigástrica
aliviada por antiácidos ou bloqueadores do receptor H2 da histamina. 
O álcool não parece desempenhar papel importante na patogenia da doença
ulcerosa péptica. Ao contrário das gastrites aguda e crônica, a doença ulcerosa péptica
não é mais comum em indivíduos alcoólicos. No entanto, o álcool piora a evolução clínica
e a gravidade dos sintomas das úlceras. O etanol parece atuar sinergicamente com o
Helicobacter pylori e retardar a cicatrização. Embora não seja comum, o sangramento
agudo proveniente da mucosa gástrica pode ser uma emergência potencialmente fatal. O
sangramento GI alto está associado mais comumente às varizes esofágicas, à ruptura
traumática do esôfago e aos distúrbios da coagulação.
Intestinos – Muitos pacientes alcoólatras têm diarreia crônica causada por má
absorção no intestino delgado. O sintoma principal é eliminação frequente de fezes
amolecidas. As fissuras anais e o prurido anal que frequentemente ocorrem com o
consumo maciço de álcool provavelmente estão relacionados com a diarreia crônica. A
diarreia é causada pelas alterações estruturais e funcionais do intestino delgado; a
mucosa intestinal apresenta vilosidades achatadas e os níveis das enzimas digestivas
geralmente mostram-se reduzidos. Em geral, essas alterações são reversíveis depois de
um período de abstinência. O tratamento inclui reposição das vitaminas e dos eletrólitos
essenciais, redução do trânsito intestinal com um fármaco como a loperamida e
abstinência de qualquer bebida alcoólica. Os pacientes que apresentam deficiência grave
de magnésio (Mg2+ sérico < 1 mEq/L) ou os indivíduos sintomáticos (sinal de Chvostek
positivo ou asterixe) devem receber 1 g de MgSO4 por via intravenosa ou intramuscular a
cada 4 h, até que a [Mg2+] esteja acima de 1 mEq/L.
Pâncreas – Nos EUA, o consumo maciçode álcool é a causa mais comum de
pancreatite aguda e crônica. Embora existam casos descritos de pancreatite depois de
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um único episódio de ingestão maciça de etanol, o consumo maciço prolongado é comum
na maioria dos casos. A pancreatite alcoólica aguda caracteriza-se por início súbito de dor
abdominal, náuseas, vômitos e elevação dos níveis séricos ou urinários das enzimas
pancreáticas. A tomografia computadorizada vem sendo usada com frequência crescente
como exame diagnóstico. Embora a maioria das crises não seja fatal, o paciente pode
desenvolver pancreatite hemorrágica e choque seguido de insuficiência renal,
insuficiência respiratória e morte. Em geral, o tratamento inclui reposição de líquidos por
via endovenosa, normalmente com aspiração nasogástrica, e administração de
analgésicos opioides. A etiologia da pancreatite aguda provavelmente está relacionada
com o efeito metabólico tóxico direto do álcool nas células acinares do pâncreas. 
Dois terços dos pacientes que têm pancreatite alcoólica recidivante desenvolvem
pancreatite crônica. A pancreatite crônica é tratada pela correção das deficiências
endócrinas e exócrinas resultantes da insuficiência pancreática. O desenvolvimento de
hiperglicemia geralmente requer o uso de insulina para controlar os níveis glicêmicos.
Podem ser necessárias cápsulas com enzimas pancreáticas contendo lipase, amilase e
proteases para corrigir a desnutrição.
Fígado – O etanol causa vários efeitos deletérios dependentes da dose no fígado.
Os principais efeitos são infiltração gordurosa do fígado, hepatite e cirrose. Em virtude da
sua toxicidade intrínseca, o álcool pode lesionar o fígado mesmo na ausência de
carências nutricionais. A acumulação de gordura no fígado é a primeira alteração e pode
ocorrer nos indivíduos normais após a ingestão de quantidades relativamente pequenas
de etanol. Essa acumulação é atribuída à inibição do ciclo do ácido tricarboxílico e à
oxidação das gorduras, em parte decorrente de geração de quantidades excessivas de
NADH pelas ações da ADH e ALDH. A oxidação alcoólica pela ADH causa redução da
nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) a NADH, com uma consequente redução na
NAD e um aumento no NADH. NAD é necessária para oxidação dos ácidos graxos no
fígado e para a conversão do lactato em piruvato. A sua deficiência é a principal causa do
acúmulo de gordura no fígado dos alcoólatras. O aumento na razão NADH/NAD em
alcoólatras também pode causar acidose lática.
Estudos sugeriram alguns mecanismos moleculares para explicar a cirrose
hepática. Em modelos de primatas não humanos, o álcool altera a peroxidação dos
fosfolipídeos. O etanol reduz os níveis da fosfatidilcolina das mitocôndrias hepáticas e
essa alteração está associada a redução da atividade da oxidase e a diminuição do
consumo de O2. Citocinas como o fator β transformador do crescimento e o fator α de
necrose tumoral podem aumentar as taxas de fibrinogênese e fibrose no fígado. O
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acetaldeído parece produzir alguns efeitos adversos, incluindo-se depleção da glutationa,
esgotamento das vitaminas e dos oligoelementos e redução do transporte e da secreção
das proteínas, em virtude da inibição da tubulina. A toxicidade hepática induzida pelo
paracetamol foi associada à cirrose alcoólica em consequência de aumentos induzidos
por álcool na produção microssômica de metabólitos tóxicos do paracetamol. A
insuficiência hepática secundária à cirrose, que diminui a depuração de toxinas como a
amônia, também pode contribuir para encefalopatia hepática induzida pelo álcool. O
etanol também parece aumentar a formação intracelular de radicais livres hidroxietílicos.
A esteatose é habitualmente um processo reversível. A remoção dos fatores
causais leva à mobilização da gordura acumulada e restauração do aspecto normal.
Porém, a persistência prolongada da esteatose, associada a outras agressões, p. ex.
alcoolismo, pode levar a uma destruição progressiva dos hepatócitos, com fibrose difusa
do parênquima e perda da arquitetura funcional do fígado, chamada cirrose hepática. Na
cirrose o fígado fica com superfície externa nodulosa e consistência mais firme que o
normal. Ao corte, também se observam nódulos e traves de tecido fibroso denso entre
eles. É a fibrose (portanto, colágeno) que dá ao fígado cirrótico sua consistência dura, às
vezes quase pétrea. Os nódulos são devidos à regeneração dos hepatócitos. Notar,
porém, que só uma minoria dos alcoólatras crônicos desenvolvem cirrose. O motivo para
isto é desconhecido.
Vitaminas e minerais 
As carências praticamente absolutas de proteínas, vitaminas e muitos outros
nutrientes nas bebidas alcoólicas predispõem os indivíduos que consomem grandes
quantidades de álcool a deficiências nutricionais. Em geral, os alcoólatras apresentam
deficiências causadas pela ingestão reduzida, pelos distúrbios da absorção ou pela
utilização ineficaz dos nutrientes. 
A neuropatia periférica, a psicose de Korsakoff e a encefalopatia de Wernicke
diagnosticadas em pacientes alcoólatras provavelmente são causadas por deficiência das
vitaminas do complexo B (principalmente tiamina), embora a toxicidade direta produzida
pelo próprio álcool não tenha sido descartada. 
O uso crônico de álcool reduz a ingestão dietética dos retinoides e carotenoides e
acelera o metabolismo do retinol por indução das enzimas degradativas. O retinol e o
etanol competem pelo metabolismo pela ADH; por este motivo, a suplementação de
vitamina A deve ser cuidadosamente monitorada nos alcoólatras quando estiverem
ingerindo álcool para evitar hepatotoxicidade induzida por retinol. 
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O consumo crônico de álcool acentua o estresse oxidativo do fígado, em virtude da
formação de radicais livres que contribuem para lesão hepática induzida pelo etanol. Os
efeitos antioxidantes do α-tocoferol (vitamina E) podem atenuar alguns desses efeitos
hepatotóxicos induzidos por etanol. Em geral, os níveis plasmáticos de α-tocoferol
mostram-se reduzidos nos alcoólatras com miopatia, em comparação com os pacientes
alcoólicos sem miopatia.
A ingestão crônica de álcool foi associada à osteoporose. As razões para essa
redução da massa óssea ainda não foram esclarecidas, mas a diminuição da atividade
dos osteoblastos foi implicada. A administração aguda de etanol provoca uma redução
inicial dos níveis séricos do hormônio paratireóideo (PTH) e do Ca+2, seguida do aumento
reacional deste hormônio sem normalização das concentrações séricas do Ca+2. A
osteopenia induzida pelo álcool melhora com a abstinência. Como a vitamina D depende
da hidroxilação hepática para ser ativada, a lesão hepática induzida por álcool pode afetar
indiretamente a função da vitamina D na absorção renal e intestinal do Ca+2.
Função sexual 
Apesar da crença difundida de que o álcool melhora o desempenho sexual,
geralmente se observa efeito contrário. Muitas drogas sujeitas a uso abusivo, incluindo o
álcool, produzem efeitos desinibidores que podem aumentar inicialmente a libido. 
As ingestões aguda e crônica de álcool podem causar impotência masculina. As
concentrações sanguíneas altas de etanol diminuem o estímulo sexual, prolongam a
latência ejaculatória e diminuem o prazer do orgasmo. A incidência de impotência pode
chegar a 50% nos pacientes alcoólicos crônicos. Além disso, muitos alcoólicos crônicos
desenvolvem atrofia testicular e redução da fertilidade. O mecanismo envolvido nesseprocesso é complexo e provavelmente envolve distúrbios da função hipotalâmica e um
efeito tóxico direto do álcool nas células de Leydig. A ginecomastia está associada à
hepatopatia alcoólica e está relacionada com a resposta celular exagerada ao estrogênio
e ao metabolismo acelerado da testosterona.
A função sexual das mulheres dependentes de álcool não está muito bem
esclarecida. Algumas mulheres alcoólicas referem redução da libido, diminuição da
lubrificação vaginal e anormalidades do ciclo menstrual. Em geral, os ovários dessas
mulheres são pequenos e não apresentam desenvolvimento folicular. Alguns dados
sugerem que as taxas de fertilidade sejam menores entre as mulheres alcoólatras. A
coexistência de outras doenças, como anorexia nervosa ou bulimia, pode agravar o
problema. O prognóstico dos pacientes que se tornam abstêmios é favorável, desde que
não haja insuficiência hepática ou gonadal significativa.
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Efeitos hematológicos e imunológicos 
A ingestão crônica de álcool está associada a alguns tipos de anemia. A anemia
microcítica pode ser causada por perda crônica de sangue e por deficiência de ferro. As
anemias macrocíticas e os aumentos do volume corpuscular médio são comuns e podem
ocorrer mesmo que não haja deficiências de vitaminas. As anemias normocíticas também
podem ocorrer em virtude dos efeitos da doença crônica na hematopoiese. Nos pacientes
que apresentam doença hepática grave, as alterações morfológicas podem incluir o
aparecimento de células crenadas, esquistócitos e sideroblastos anulares. A anemia
sideroblástica induzida por álcool pode melhorar com a reposição de vitamina B6. 
A ingestão de álcool também está associada a trombocitopenia reversível, embora
seja raro encontrar contagens de plaquetas abaixo de 20.000/mm3. Os sangramentos não
são comuns, a menos que haja anormalidades dos fatores da coagulação dependentes
da vitamina K1; entre os mecanismos propostos para explicar essa anormalidade está o
sequestro de plaquetas no baço e na medula óssea. 
O álcool também afeta os granulócitos e os linfócitos. Os efeitos são leucopenia,
alteração das subpopulações linfocitárias, diminuição da mitogênese dos linfócitos T e
alterações na produção das imunoglobulinas. Esses distúrbios podem ser importantes na
hepatopatia alcoólica. Em alguns pacientes, a migração leucocitária reduzida para as
áreas inflamadas pode explicar em parte a resistência baixa dos alcoólicos a alguns tipos
de infecção (p. ex., pneumonia por Klebsiella, listeriose e tuberculose). O consumo de
álcool também pode alterar a distribuição e a função das células linfoides por interferir na
regulação das citocinas, principalmente com relação à interleucina-2 (IL-2). O álcool
parece desempenhar papel importante na infecção pelo vírus da imunodeficiência
humana tipo 1 (HIV). Estudos in vitro com linfócitos humanos sugeriram que o álcool pode
suprimir a função dos linfócitos T CD4 e a produção de IL-2 estimulada pela
concanavalina A e favorecer a replicação do HIV in vitro. Além disso, os indivíduos que
fazem uso abusivo de álcool têm índices mais altos de comportamento sexual de alto
risco.
Definições
Hematêmese – Vômito de sangue.
Hemoptise – Expulsão de sangue procedente do sistema respiratório pela boca.
Vômica – Expulsão pela glote de um líquido primitivamente cavitário. É a
eliminação mais ou menos brusca, através da glote, de uma quantidade abundante de
pus ou líquidos de aspecto mucoso ou seroso. É eliminado pela tosse.
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Melena – Presença de sangue degradado e alterado nas fezes que lhes confere
uma cor preta indicativa de sangramento do tubo digestório, denominado hemorragia
digestiva alta.
Enterorragia – Hemorragia de origem intestinal.
Hematoquezia – Também chamado de sangramento retal, é o nome dado à
presença de sangue vivo em pequena ou moderada quantidade, que fica envolto às fezes
e só aparece quado o paciente evacua. A hematoquezia é um sinal típico dos
sangramentos digestivos baixos.
Choque
O choque é uma síndrome caracterizada por insuficiência circulatória aguda com
má distribuição generalizada do fluxo sanguíneo, que implica falência de oferta e/ou
utilização do oxigênio nos tecidos. Nem todos os danos teciduais advêm da hipóxia, mas
podem decorrer da baixa oferta de nutrientes, reduzida depuração de substâncias tóxicas,
maior afluxo de substâncias nocivas aos tecidos, ativação de mecanismos agressores e
redução de defesas do hospedeiro.
Faz parte da via final comum em inúmeras doenças fatais, contribuindo, portanto,
para milhões de mortes em todo o mundo. É fundamental o seu reconhecimento precoce
para correção das disfunções por ele provocadas e sua causa de base, pois quanto mais
precoce o tratamento, melhor o prognóstico para o doente.
Este trabalho tem como objetivo abordar os aspectos de relevância do assunto e,
desta maneira, auxiliar o profissional de saúde (médico, médico-residente, estudantes de
medicina, enfermeiros e técnicos de enfermagem) no atendimento de pacientes com
choque no Pronto-Atendimento, conduzindo à padronização de normas e estabelecimento
de condutas para melhor atendimento e tratamento desses pacientes. 
Classificação do choque
Hipovolêmico
Desidratação(diarreia, vômitos, poliúria, queimaduras extensas, febre) 
Hemorragia (politraumatizados, ferimentos com arma de fogo ou arma 
branca) 
Sequestro de líquidos (pancreatite, peritonite, colite, pleurite)
Drenagem de grandes volumes de transudatos (ascite, hidrotórax) 
Obstrutivo
Coarctação da aorta
Embolia pulmonar
Pneumotórax hipertensivo
Tamponamento cardíaco 
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Cardiogênico
 Aneurisma ventricular 
Arritmias Defeitos mecânicos 
Disfunção miocárdica da sepse 
Disfunção de condução 
Falência ventricular esquerda 
Infarto agudo do miocárdio 
Lesões valvares 
Miocardite e cardiomiopatias 
Shunt arteriovenoso 
Distributivo
Anafilaxia 
Choque séptico
Choque neurogênico (trauma raquimedular, traumatismo craniano)
Doenças endócrinas (hipocortisolismo/hipotireoidismo)
Síndrome vasoplégica, pós-circulação extracorpórea
Classificação
Os estados de choque podem ser classificados em: hipovolêmico, obstrutivo,
cardiogênico e distributivo:
➔ Hipovolêmico: caracterizado por baixo volume intravascular ou baixo volume
relativo à sua capacitância, o que determina hipovolemia absoluta ou relativa. O
volume contido no compartimento intravascular é inadequado para perfusão
tecidual. Há diminuição na pré-carga e diminuição do débito cardíaco (DC). A
resistência vascular sistêmica está tipicamente aumentada na tentativa de
compensar a diminuição do DC e manter a perfusão nos órgãos vitais. Pode ser
dividido em quatro classes com base na gravidade da perda volêmica, como
demonstrado na Tabela 2. Exemplos: desidratação, hemorragia, sequestro de
líquidos.
➔ Obstrutivo: ocorre em consequência de uma obstrução mecânica ao débito
cardíaco, o que ocasiona hipoperfusão tecidual. Causas comuns são:
tamponamento cardíaco, tromboembolismo pulmonar e pneumotórax
hipertensivo.
➔ Cardiogênico: é consequência da falência primária da bomba cardíaca, que
resulta na diminuição do débito cardíaco. Decorre de interferências sobre o
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inotropismo e/ou cronotropismo cardíacos. Causas: infarto do miocárdio,
arritmias, miocardite, entre outras.
➔ Distributivo: caracterizado por inadequação entre a demanda tecidual ea
oferta de oxigênio por uma alteração no fluxo sanguíneo. Dessa forma, temos
tecidos com fluxo sanguíneo elevado em relação à necessidade e outros com
fluxo sanguíneo elevado em termos numéricos, mas insuficiente para atender
às necessidades metabólicas (2), como ocorre no choque séptico, anafilaxia e
choque neurogênico.
Epidemiologia
A mortalidade do choque é alta. Hollenberg SM et al. estimam uma taxa de
mortalidade de 50 a 80% nos pacientes com choque cardiogênico com infarto agudo do
miocárdio. Friedman G et al. estimam uma taxa de mortalidade no choque séptico de 39 a
60%, que não tem diminuído significativamente nas últimas décadas. A mortalidade do
choque hipovolêmico é mais variável.
Fisiopatologia
No choque ocorre um desbalanço entre a demanda de oxigênio e o consumo. A
privação de oxigênio leva à hipóxia celular e desarranjo do processo bioquímico a nível
celular, que pode progredir para nível sistêmico. Ocorre alteração do funcionamento das
bombas de íons na membrana celular, edema intracelular, alteração do conteúdo
intracelular e regulação inadequada do pH intracelular. Os efeitos sistêmicos incluem
alteração do pH sérico, disfunção endotelial e estimulação das cascatas inflamatória e
anti-inflamatória.
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Os efeitos da privação de oxigênio são inicialmente reversíveis, mas, rapidamente,
tornam-se irreversíveis. O resultado é morte celular sequencial, dano em órgãos-alvo,
falência múltipla de órgãos e morte.
A perfusão tissular sistêmica é determinada pelo débito cardíaco (DC) e resistência
vascular sistêmica. O DC é o produto da frequência cardíaca pelo volume sistólico. A
resistência vascular sistêmica (RVS) é controlada pelo tamanho do vaso, viscosidade
sanguínea e é inversa ao diâmetro do vaso. Uma diminuição da perfusão tissular
sistêmica pode ser consequência da diminuição do DC ou RVS. Esses parâmetros não
precisam necessariamente estar diminuídos. Um pode ter se elevado enquanto o outro
está desproporcionalmente diminuído, como no choque hiperdinâmico, em que a RVS
está diminuída e o DC aumentado.
O débito cardíaco e a resistência vascular sistêmica podem se alterar de diferentes
formas nos diferentes tipos de choque. A Tabela 3 demonstra as variáveis hemodinâmicas
e respiratórias que serão abordadas mais adiante:
➔ Hipovolêmico – Há diminuição da pré-carga devido à diminuição do volume
intravascular. Consequentemente, há diminuição do DC, inicialmente
compensado por taquicardia. Conforme esse mecanismo vai sendo superado,
os tecidos vão aumentando a extração de oxigênio, o que ocasiona aumento na
diferença entre o conteúdo de oxigênio arterial e venoso e queda na saturação
venosa mista (SvO2). A resistência vascular sistêmica está tipicamente
aumentada na tentativa de compensar a diminuição do débito cardíaco e
manter a perfusão de órgãos vitais.
➔ Obstrutivo – Ocorre devido à obstrução mecânica ao débito cardíaco, o que
ocasiona hipoperfusão tecidual.
➔ Cardiogênico – Ocorre devido à falência cardíaca, que resulta em diminuição
do débito cardíaco. A RVS está tipicamente aumentada, assim como no choque
hipovolêmico, a fim de compensar a diminuição do DC. Ao exame físico, é
comum o achado de vasoconstrição periférica e oligúria.
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➔ Distributivo – É consequência da diminuição severa da RVS. O DC encontra-
se aumentado na tentativa de compensar a diminuição da resistência vascular
sistêmica.
Indiferentemente do tipo de choque, existe um contínuo fisiológico. O choque
começa com um evento desencadeante, tal como um foco de infecção, um abscesso, ou
outra lesão. Isso produz uma anormalidade no sistema circulatório, que pode progredir
através de alguns estágios complexos e entrelaçados – pré-choque, choque, e disfunção
de órgãos. A progressão pode culminar em dano a órgão irreversível ou morte. Fases:
➔ Pré-choque: É caracterizado por rápida compensação da diminuição da
perfusão tecidual pelos diversos mecanismos homeostáticos. Como exemplo,
mecanismos compensatórios durante o pré-choque podem permitir que um
adulto saudável esteja assintomático apesar da redução de 10% do volume
sanguíneo efetivo total (3). Taquicardia, vasoconstrição periférica e uma
modesta redução ou aumento na pressão arterial pode ser o único sinal clínico
do choque.
➔ Choque: Aqui, os mecanismos compensatórios encontram-se suprimidos e os
sinais e sintomas da disfunção de órgãos surgem, como taquicardia, dispneia,
agitação, diaforese, acidose metabólica, oligúria e pele fria. Os sinais e
sintomas da disfunção orgânica tipicamente correspondem a uma alteração
fisiológica significante, como a redução de 15 a 20% do volume sanguíneo
efetivo no choque hipovolêmico ou ativação de inúmeros mediadores da
síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) no choque distributivo.
➔ Disfunção de órgão-alvo: progressiva disfunção de órgão-alvo conduz a dano
orgânico irreversível e morte do paciente. Durante esse estágio, a produção de
urina pode diminuir acentuadamente, culminando em anúria e insuficiência
renal aguda. Pode haver acidose, diminuição da frequência cardíaca e
alterações no processo de metabolismo celular, além de agitação, obnubilação
e coma.
Patogênese e Resposta Orgânica
Microcirculação
Em geral, quando o débito cardíaco cai, a resistência vascular sistêmica aumenta
para manter um nível de pressão sistêmica adequado à perfusão do coração e do cérebro
em detrimento de outros tecidos, como os músculos, a pele e, em especial, o trato
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gastrintestinal (GI). A resistência vascular sistêmica é determinada primariamente pelo
diâmetro luminal das arteríolas. 
As taxas metabólicas do coração e do cérebro são altas e suas reservas de
substrato de energia baixas. Esses órgãos são altamente dependentes de uma oferta
contínua de oxigênio e nutrientes e não toleram isquemia grave por mais que breves
períodos (minutos). A autorregulação (i.e., a manutenção do fluxo sanguíneo em uma
ampla variedade de pressões de perfusão) é crucial para preservar as perfusões cerebral
e coronariana apesar de hipotensão significativa. Contudo, quando a PAM cai para 60
mmHg ou menos, o fluxo sanguíneo para esses órgãos diminui e sua função deteriora.
O músculo liso vascular arteriolar tem receptores α e β-adrenérgicos. Os
receptores α1 fazem a mediação da vasoconstrição, enquanto os receptores β2 fazem a
mediação da vasodilatação. As fibras simpáticas eferentes liberam norepinefrina, a qual
age primariamente nos receptores α1, ocorrendo uma das respostas compensatórias
mais fundamentais para a redução da pressão de perfusão. Outras substâncias
constritoras cujos níveis aumentam na maioria das formas de choque são a angiotensina
II, vasopressina, endotelina 1 e tromboxano A2. A norepinefrina e a epinefrina são
liberadas pela medula suprarrenal, e as concentrações dessas catecolaminas na corrente
sanguínea aumentam. Os vasodilatadores circulantes no choque incluem a prostaciclina
(prostaglandina [PG]I2), o óxido nítrico (NO) e, de maneira importante, produtos do
metabolismo local como a adenosina, que adapta o fluxo às necessidades metabólicas
teciduais. O equilíbrio entre essas várias substâncias vasoconstritoras e vasodilatadoras
influencia a microcirculação e determina a perfusão local.
O transporte para as células depende do fluxo microcirculatório, da permeabilidade
capilar, da difusão de oxigênio, dióxido de carbono, nutrientes e produtos do metabolismo
pormeio do interstício, bem como da troca desses produtos pelas membranas celulares.
O dano à microcirculação, fundamental às respostas fisiopatológicas nos últimos estágios
de todas as formas de choque, resulta na desorganização do metabolismo celular, que é,
em última análise, responsável pela insuficiência orgânica.
A resposta endógena à hipovolemia leve ou moderada é uma tentativa de restaurar
o volume intravascular mediante alterações na pressão hidrostática e na osmolaridade. A
constrição arteriolar leva à redução da pressão hidrostática capilar e do número de leitos
capilares perfundidos, limitando, assim, a área de superfície capilar por meio da qual
ocorre a filtração. Quando a filtração é reduzida enquanto a pressão oncótica
intravascular continua constante ou aumenta, ocorre uma reabsorção de líquido no leito
vascular, de acordo com a lei de Starling de troca de líquido entre capilares e interstício.
As alterações metabólicas (incluindo a hiperglicemia e elevações nos produtos de
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glicólise, lipólise e proteólise) aumentam a osmolaridade extracelular, levando a um
gradiente osmótico que aumenta os volumes intersticial e intravascular às custas do
volume intracelular.
Respostas Celulares 
O transporte intersticial de nutrientes é prejudicado no choque, levando ao declínio
das reservas intracelulares de fosfato de alta energia. A disfunção mitocondrial e o
desacoplamento da fosforilação oxidativa são as causas mais prováveis da diminuição
das quantidades de adenosina trifosfato (ATP). Em consequência, há acúmulo de íons
hidrogênio, lactato, espécies reativas de oxigênio e outros produtos do metabolismo
anaeróbio. À medida que o choque avança, esses metabólitos vasodilatadores suprimem
o tônus vasomotor, agravando a hipotensão e a hipoperfusão. Acredita-se que a disfunção
das membranas celulares representa o estágio final de uma via fisiopatológica comum
entre as várias formas de choque. 
O potencial transmembrana celular normal cai e há um aumento da água e do
sódio intracelular, ocasionando edema celular, que interfere ainda mais na perfusão
microvascular. Em um evento pré-terminal, há perda da homeostase do cálcio por meio
dos canais de cálcio, ocorrendo inundação de cálcio no citosol e hipocalcemia extracelular
concomitante. Também há evidências de perda celular apoptótica (morte celular
programada), disseminada e seletiva, que contribui para a insuficiência de órgãos e
falência imunológica.
Resposta Neuroendócrina 
A hipovolemia, a hipotensão e a hipoxia são percebidas por barorreceptores e
quimiorreceptores, os quais contribuem para uma resposta autonômica que tenta
restaurar o volume sanguíneo, manter a perfusão central e mobilizar os substratos
metabólicos. A hipotensão desinibe o centro vasomotor, resultando em aumento do débito
adrenérgico e redução da atividade vagal. A liberação de norepinefrina dos neurônios
adrenérgicos induz vasoconstrição periférica e esplâncnica significativa, um elemento
essencial para a manutenção da perfusão dos órgãos principais, enquanto a atividade
vagal reduzida aumenta a frequência e o débito cardíacos. Também se sabe que a perda
de atividade vagal suprarregula a resposta inflamatória inata da imunidade. 
Os efeitos da epinefrina circulante liberada pela medula suprarrenal no choque são
amplamente metabólicos, causando aumento da glicogenólise e da gliconeogênese, bem
como redução da liberação pancreática de insulina. Entretanto, a epinefrina também inibe
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a produção e liberação de mediadores inflamatórios por meio da estimulação de
receptores β-adrenérgicos nas células imunes inatas.
Dor intensa ou outras causas de estresse levam à liberação hipotalâmica de
hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Isso estimula a secreção de cortisol, a qual
contribui para redução da captação periférica de glicose e aminoácidos, aumento da
lipólise e aumento da gliconeogênese. O aumento da secreção pancreática de glucagon
durante o estresse acelera a gliconeogênese hepática, elevando a concentração de
glicose no sangue. Essas ações hormonais agem sinergicamente aumentando a glicemia
para o metabolismo tecidual seletivo e a manutenção do volume sanguíneo. Demonstrou-
se, recentemente, que muitos pacientes criticamente enfermos exibem baixos níveis
plasmáticos de cortisol e resposta deficiente à estimulação do ACTH, o que está ligado a
uma menor sobrevida. A importância da resposta do cortisol ao estresse é ilustrada pelo
grave colapso circulatório que ocorre nos pacientes com insuficiência adrenocortical.
A liberação de renina é aumentada em resposta à descarga adrenérgica e à
perfusão reduzida do aparelho justaglomerular no rim. A renina induz a formação de
angiotensina I, que é então convertida em angiotensina II pela enzima conversora da
angiotensina; a angiotensina II é um vasoconstritor extremamente potente e estimulador
da liberação de aldosterona pelo córtex suprarrenal e vasopressina pela neuro-hipófise. A
aldosterona contribui para a manutenção do volume intravascular pelo aumento da
reabsorção tubularrenal de sódio, resultando em um volume de urina pequeno,
concentrado e sem sódio. A vasopressina tem uma ação direta no músculo liso vascular,
contribuindo para a vasoconstrição, e atua também nos túbulos renais distais aumentando
a reabsorção de água.
Resposta Cardiovascular
Três variáveis – enchimento ventricular (pré-carga), resistência à ejeção ventricular
(pós-carga) e contratilidade miocárdica – são fundamentais no controle do volume
sistólico. O débito cardíaco, maior determinante de perfusão tecidual, é produto do volume
sistólico e da frequência cardíaca. A hipovolemia diminui a pré-carga ventricular, a qual
reduz o volume sistólico. O aumento na frequência cardíaca é um mecanismo
compensatório útil, mas limitado, para manter o débito cardíaco. O choque costuma
provocar redução na complacência miocárdica, o qual reduz o volume diastólico final
ventricular e, assim, o volume sistólico independentemente da pressão de enchimento. 
A restauração do volume intravascular pode normalizar o volume sistólico, mas
apenas em pressões de enchimento elevadas. O aumento das pressões de enchimento
também estimula a liberação de peptídeo natriurético cerebral (BNP), que provoca a
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secreção de sódio e volume para aliviar a pressão no coração. Os níveis elevados de
BNP correlacionam-se com pior desfecho após estresse intenso. Além disso, sepse,
isquemia, infarto do miocárdio, traumatismo tecidual grave, hipotermia, anestesia geral,
hipotensão prolongada e acidose também podem prejudicar a contratilidade miocárdica,
assim como reduzir o volume sistólico sob qualquer volume diastólico final ventricular. A
resistência à ejeção ventricular é significativamente influenciada pela resistência vascular
sistêmica, elevada na maioria das formas de choque. Porém, a resistência está diminuída
no estágio hiperdinâmico inicial do choque séptico ou no choque neurogênico, permitindo,
inicialmente, que o débito cardíaco seja mantido ou elevado. 
O sistema venoso contém cerca de dois terços do volume sanguíneo total
circulante, a maior parte nas veias pequenas, e serve como reservatório dinâmico para a
autoinfusão de sangue. A venoconstrição ativa desencadeada pela atividade α-
adrenérgica é um mecanismo compensatório importante para a manutenção do retornovenoso e, portanto, do enchimento ventricular durante o choque. Em contraste, a
dilatação venosa, como ocorre no choque neurogênico, reduz o enchimento ventricular e,
como consequência, o volume sistólico e, potencialmente, o débito cardíaco.
Resposta Pulmonar
A resposta do leito vascular pulmonar ao choque é semelhante à do leito vascular
sistêmico, e o aumento relativo na resistência vascular pulmonar, em particular no choque
séptico, pode exceder o da resistência vascular sistêmica, levando à insuficiência
cardíaca direita. A taquipneia induzida pelo choque reduz o volume corrente, bem como
aumenta o espaço morto e a ventilação minuto. A hipoxia relativa e a taquipneia
subsequente induzem alcalose respiratória. A posição em decúbito e a restrição
involuntária de ventilação secundária à dor reduzem a capacidade residual funcional,
podendo resultar em atelectasia. 
O choque e, em particular, a geração de espécies reativas de oxigênio (radicais
oxidantes) induzidas pela ressuscitação são reconhecidos como uma das principais
causas de lesão pulmonar aguda e subsequente síndrome da angústia respiratória aguda.
Esses distúrbios caracterizam-se por edema pulmonar não cardiogênico secundário à
lesão pulmonar difusa em endotélio capilar e epitélio alveolar, hipoxemia e infiltrados
pulmonares difusos bilaterais. A hipoxemia resulta da perfusão de alvéolos subventilados
ou não ventilados. A perda de surfactante e volume pulmonar, em combinação com o
aumento dos edemas alveolar e intersticial, reduz a complacência pulmonar. O trabalho
respiratório e as necessidades de oxigênio dos músculos respiratórios aumentam.
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Resposta Renal
A lesão renal aguda, uma séria complicação do choque e da hipoperfusão, ocorre
com menos frequência que no passado devido à reposição volêmica agressiva precoce.
Atualmente, a necrose tubular aguda é mais observada como resultante das interações do
choque, da sepse, da administração de agentes nefrotóxicos (como aminoglicosídeos e
meio de contraste angiográfico) e da rabdomiólise, podendo a última ser particularmente
grave no traumatismo musculoesquelético. A resposta fisiológica do rim à hipoperfusão é
conservar o sal e a água. Além da diminuição do fluxo sanguíneo renal, o aumento da
resistência das arteríolas aferentes é responsável pela diminuição da taxa de filtração
glomerular (TFG), o que, juntamente com o aumento da aldosterona e vasopressina,
responde pela redução da formação de urina. Uma lesão tóxica causa necrose do epitélio
tubular e obstrução tubular por restos celulares com fluxo retrógrado de filtrado. A
depleção das reservas renais de ATP, que ocorre com a hipoperfusão renal prolongada,
contribui para a deficiência subsequente da função renal.
Desarranjos metabólicos 
Durante o choque, há ruptura dos ciclos normais de metabolismo de carboidratos,
lipídeos e proteínas. Por meio do ciclo do ácido cítrico, a alanina, junto ao lactato, que é
convertido a partir do piruvato na periferia devido à privação de oxigênio, aumenta a
produção hepática de glicose. Com a redução da oferta de oxigênio, a degradação da
glicose em piruvato e, posteriormente, lactato representa um ciclo ineficiente do substrato
com produção de saldo energético mínimo. Uma relação aumentada do lactato/piruvato
plasmático é preferível ao lactato isoladamente como uma medida do metabolismo
anaeróbio e reflete perfusão tecidual inadequada. A diminuição da depuração dos
triglicerídeos exógenos, junto com o aumento da lipogênese hepática, causa um aumento
significativo nas concentrações séricas de triglicerídeos. Há aumento do catabolismo das
proteínas como substrato de energia, um equilíbrio nitrogenado negativo e, se o processo
for prolongado, intensa perda muscular.
Respostas Inflamatórias 
A ativação de uma rede extensa de vias de mediadores pró-inflamatórios pelo
sistema imune inato exerce um papel significativo na progressão do choque, bem como
contribui de maneira importante para o desenvolvimento de lesão, disfunção de múltiplos
órgãos (DMO) e FMO. Nos que sobrevivem à crise aguda, há uma resposta
contrarreguladora prolongada ao “desligamento” ou equilíbrio de resposta pró-inflamatória
excessiva. Se o equilíbrio for restaurado, o paciente evolui bem. Sendo a resposta
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excessiva, a imunidade adaptativa é suprimida e o paciente ficará altamente suscetível a
infecções hospitalares secundárias que poderão, então, levar à resposta inflamatória e à
FMO tardia. 
Diversos mediadores humorais são ativados durante o choque e a lesão tecidual. A
cascata do complemento, ativada por meio das vias clássica e alternativa, gera as
anafilatoxinas C3a e C5a. A fixação do complemento direto nos tecidos lesionados pode
progredir para o complexo de ataque de C5-C9, causando lesão celular adicional. A
ativação da cascata da coagulação causa trombose microvascular, com consequente
fibrinólise, levando a episódios repetidos de isquemia e reperfusão. Os componentes do
sistema de coagulação (p. ex., trombina) são mediadores pró-inflamatórios potentes que
causam expressão das moléculas de adesão nas células endoteliais e ativação dos
neutrófilos, gerando lesão microvascular. A coagulação também ativa a cascata de
calicreína-cininogênio, contribuindo para a hipotensão.
Os eicosanoides são produtos vasoativos e imunomoduladores do metabolismo do
ácido araquidônico que incluem prostaglandinas (PG) derivadas da cicloxigenase e do
tromboxano A2, assim como leucotrienos e lipoxinas derivados da lipoxigenase. 
O tromboxano A2 é um vasoconstritor potente que contribui para a hipertensão
pulmonar e necrose tubular aguda do choque. A PGI2 e a PGE2 são vasodilatadores
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potentes que aumentam a permeabilidade capilar e a formação de edema. Os
leucotrienos de cisteinil LTC4 e LTD4 são mediadores essenciais das sequelas vasculares
de anafilaxia, assim como de estados de choque que resultam de sepse ou dano tecidual.
O LTB4 é um potente estimulador para a quimiotaxia dos neutrófilos e secretagogo,
estimulando a formação de espécies reativas de oxigênio. O fator de ativação plaquetária
(um mediador fosfolipídico contendo araquinidonil ligado a um éter) causa vasoconstrição
pulmonar, broncoconstrição, vasodilatação sistêmica, aumento na permeabilidade capilar,
bem como estimula os macrófagos e neutrófilos a produzir níveis elevados de mediadores
inflamatórios. 
O fator de necrose tumoral α (TNF-α), produzido pelos macrófagos ativados,
reproduz muitos aspectos do estado de choque, como hipotensão, acidose láctica e
insuficiência respiratória. A interleucina 1β (IL-1β), originalmente definida como “pirogênio
endógeno” e produzida pelos macrófagos teciduais, também é crucial para a resposta
inflamatória. Essas citocinas tornam-se significativamente elevadas logo após um
traumatismo e choque. A IL-6, também produzida predominantemente pelo macrófago,
tem um pico de resposta ligeiramente tardio, mas é o melhor preditor único de
recuperação prolongada e desenvolvimento de FMO após o choque. Citocinas, como a IL-
8, são potentes quimiotáxicos e ativadores dos neutrófilos, regulando as moléculas de
adesão no neutrófilo para aumentar a agregação, a adesão e o dano ao endotélio
vascular. Embora o endotélio normalmente produza níveis baixos de NO, a resposta
inflamatória estimula a isoforma de óxido nítrico-sintase induzível (iNOS), que é
excessivamenteexpressa e produz radicais livres tóxicos derivados do oxigênio e nitrosil
que contribuem para a resposta cardiovascular hiperdinâmica e lesão tecidual que ocorre
na sepse.
Numerosas células inflamatórias, como neutrófilos, macrófagos e plaquetas,
contribuem significativamente para a lesão induzida pela inflamação. A marginação de
neutrófilos ativados na microcirculação é um achado patológico comum no choque,
causando lesão secundária decorrente da liberação de radicais tóxicos de oxigênio,
lipases (primariamente PLA2) e proteases. A liberação de níveis altos de
intermediários/espécies reativas do oxigênio (ROI/ROS) consume rapidamente
antioxidantes essenciais endógenos e gera lesão difusa por radical de oxigênio. Esforços
mais recentes para controlar lesão por isquemia/reperfusão incluem tratamento com
monóxido de carbono, sulfeto de hidrogênio ou outros agentes para reduzir o estresse
oxidativo. Os macrófagos fixados nos tecidos produzem quase todos os mediadores
principais da resposta inflamatória e orquestram sua progressão e duração. A principal via
de ativação do monócito/macrófago é por meio dos receptores semelhantes ao Toll (TLR)
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da membrana que reconhecem DAMP, como proteínas do grupo 1 de alta mobilidade
(HMGB-1), e padrões moleculares associados aos patógenos (PAMP), como as
endotoxinas liberadas após lesão tecidual, e por microrganismos patogênicos,
respectivamente. Os TLR também parecem importantes para a inflamação crônica
observada na doença de Crohn, retocolite ulcerativa e rejeição de transplante. A
variabilidade nas respostas individuais é uma predisposição genética que, em parte, é
causada por variantes de sequências genéticas que afetam a função e produção de vários
mediadores inflamatórios.
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Diagnóstico
O diagnóstico do choque é eminentemente clínico, baseado em uma boa
anamnese e exame físico. Para diagnóstico, avaliam-se sinais e sintomas de inadequação
da perfusão tecidual. Hipotensão arterial pode estar presente, porém, não é fundamental
no diagnóstico de choque. Em razão disso, deve ser dada atenção especial aos sinais de
hipoperfusão tecidual (alteração do estado mental, alterações cardíacas como taquicardia
e, principalmente, alterações renais, como oligúria em pacientes sem insuficiência renal
prévia). A história clínica deve ser direcionada à procura da etiologia. A avaliação
laboratorial auxilia na avaliação da oferta de oxigênio e sua adequação para o
metabolismo tecidual.
A apresentação clínica varia de acordo com o tipo de choque e sua causa. Alguns
achados são comuns entre todos os tipos de choques (achados principais), enquanto
alguns outros podem sugerir um tipo de choque em particular (achados sugestivos).
Os achados principais são: hipotensão, oligúria, pele fria e pegajosa, alteração do
estado mental e acidose metabólica.
A hipotensão ocorre na maioria dos pacientes. Pode levar à hipoperfusão tecidual,
por isso deve ser corrigida o mais precoce possível. Pode ocorrer hipotensão absoluta
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(pressão sistólica menor 90mmHg) ou relativa (diminuição da pressão sistólica maior
40mmHg). A hipotensão relativa explica-se, em parte, porque o paciente pode estar em
choque apesar de ter uma pressão sanguínea normal ou aumentada. Hipotensão
importante pode ocorrer, muitas vezes sendo necessário vasopressores para manter a
pressão de perfusão adequada na progressão do choque. Pode ser medida de forma não
invasiva ou de forma invasiva através da colocação de um cateter arterial, sendo essa
última forma a preferida nos pacientes em choque ou uso de drogas vasoativas.
A oligúria pode ser devida ao desvio do fluxo renal para outros órgãos vitais, à
depleção do volume intravascular ou a ambos. Trata-se de um dos sinais mais precoces e
a melhora desse parâmetro ajuda a guiar a terapêutica. Quando a depleção de volume
intravascular é a causa a oligúria, pode também ocorrer hipotensão postural, diminuição
do turgor da pele, ausência de transpiração axilar e mucosas secas.
Mecanismos compensatórios vasoconstritores potentes são ativados e levam à
diminuição da perfusão tecidual para redirecionar o sangue da periferia para órgãos vitais
e para manter a perfusão coronária, cerebral e esplâncnica. Isso leva à pele fria e
pegajosa vista em determinados tipos de choque. Entretanto, nem todos os pacientes
com choque apresentam essas alterações cutâneas. Pacientes com choque distributivo
inicial ou choque terminal podem ter rubor ou hiperemia cutânea.
Outros parâmetros não invasivos para avaliação do choque são frequência
cardíaca e oximetria de pulso. A taquicardia ocorre como resposta fisiológica à diminuição
do volume sistólico, porém níveis acima de 130 bpm podem interferir com o enchimento
diastólico. Eventualmente, bradicardia pode ser a causa do estado de choque, por isso,
frequências cardíacas inapropriadamente baixas frente a hipotensão devem ser
corrigidas. A oximetria de pulso pode mostrar hipoxemia, embora, em casos de
vasoconstrição intensa, o dispositivo possa perder o sinal.
Manifestações clínicas da hipoperfusão orgânica 
Sistema Nervoso Central Alterações do nível da consciência (rebaixamento, quadrosconfusionais, agitação, etc.);
Sistema Cardiocirculatório
Hipotensão arterial, tempo de enchimento capilar
lentificado, extremidades frias, elevação dos níveis de lactato
(>2 mmol/L);
Sistema Respiratório Desconforto respiratório (taquipneia, dispneia, etc.), hipóxia,hiper ou hipoventilação;
Pele Pele pegajosa, fria, livedo reticular, etc.
Sistema Digestório/Fígado Estase, hipomotilidade, elevação de enzimas hepáticas,perda de função hepática;
Rins Oligúria (débito urinário < 0,5 ml/Kg/h por mais de duas horas
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consecutivas), elevação de escórias nitrogenadas,
insuficiência renal aguda, necrose tubular aguda, etc.
Hematológico Plaquetopenia, alargamento dos tempos de coagulação,tendência à diátese hemorrágica,etc.
Com a progressão do choque, há desenvolvimento de acidose metabólica, que
reflete a diminuição do metabolismo do lactato. Produção de lactato pode aumentar
devido ao metabolismo anaeróbio. Dessa forma, o lactato sanguíneo constitui um
marcador de agressão tecidual secundária à hipóxia ou diferentes agentes tóxicos. Assim,
níveis normais representam uma oferta de O2 adequada para as necessidades
metabólicas, sem necessidade de metabolismo anaeróbio para produção de energia.
Pode ser de grande valor em formas iniciais sem grande repercussão clínica e/ou
hemodinâmica.
Alguns sinais ou sintomas podem sugerir um tipo particular de choque, mas não
são sensíveis, nem específicos. No choque hipovolêmico, podem estar presentes história
de trauma, hematoquezia, hematêmese, melena, vômito, diarreia e as manifestações
físicas incluem mucosas secas, hipotensão postural e diminuição da pressão jugular
venosa. No choque cardiogênico, na dependência da causa do choque, o paciente pode
referir dispneia, precordialgia ou palpitação. Sinais de congestão pulmonar podem estar
presentes tanto no exame físico quanto na radiografia de tórax. O eletrocardiograma pode
ter sinais de isquemia e enzimas cardíacas podem estar elevadas. No choque distributivo,
pode haver taquicardia, febre, disúria, hematúria, tosse produtiva, mialgia, rash,
leucocitose, alteração do estado mental e fotofobia, entre outros.
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Quando um paciente possui suspeita de choque, a evolução diagnóstica deve
ocorrer ao mesmo tempo em que a ressuscitação. Essa não deve ser adiada para coleta
de história, realização de exame físico, laboratório ou exame de imagem.
Os testes laboratoriais podem ajudar a identificar a causa do choque e falência de
órgão-alvo e incluem eletrólitos, ureia, creatinina, função hepática, amilase, lipase,
coagulação, d-dímeros, enzimas cardíacas, gasometria arterial, screening toxicológico e
nível de lactato.
Exames de imagem como radiografia de tórax e de abdome, tomografia
computadorizada, eletrocardiograma, ecocardiograma ou exame de urina podem ser
auxiliares. Exames bacterioscópicos de materiais de possíveis sítios de infecção podem
auxiliar na etiologia enquanto se aguardam as culturas.
O diagnóstico do tipo de choque pode ser baseado na determinação de variáveis
hemodinâmicas através da monitorização invasiva com uso de cateter de Swan-Ganz.
Apesar de a disponibilidade maior do procedimento nas unidades de terapia intensiva do
país, o seu uso deve ser restrito a casos específicos em que exista dúvida sobre o padrão
do choque.
Monitorização Invasiva
Variáveis hemodinâmicas obtidas pela cateterização pulmonar podem auxiliar na
determinação do tipo de choque existente.
Cateter de Artéria Pulmonar (Swan-Ganz) – As variáveis de pressão que podem ser
obtidas incluem pressão de artéria pulmonar, pressão de oclusão de artéria pulmonar e
pressão venosa central. O cateter de artéria pulmonar também permite medir variáveis
derivadas de fluxo, como débito cardíaco e volume sistólico.
Características dos parâmetros:
➔ Pressão de oclusão de artéria pulmonar – Em indivíduos sem alteração de
complacência cardíaca, correlaciona-se com a pressão de enchimento do
ventrículo esquerdo, porém, esse fato não ocorre em doentes críticos, pois eles
comumente apresentam alterações de complacência. Diferentemente dos
valores absolutos, as tendências dos valores após as intervenções são mais
úteis;
➔ Débito Cardíaco (DC) – Caracteriza-se como produto do volume sistólico (VS)
versus frequência cardíaca (FC). Os três principais determinantes do VS são:
pré-carga, pós-carga e contratilidade;
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➢ Pré-carga – Depende basicamente do volume sanguíneo circulante, bem
como das pressões que interferem no retorno venoso, como a ventilação
mecânica. Pode também ser influenciada pela resistência sistêmica, visto
que venoconstrição aumenta a pré-carga, e pela FC, uma vez que
taquiarritmias podem diminuir o tempo de enchimento ventricular durante a
diástole;
➢ Pós-carga – Depende da resistência e, portanto, do tônus dos vasos. Pode
ser modificada por atuação de drogas e pode variar com a viscosidade
sanguínea;
➢ Contratilidade – Pode ser influenciada por drogas que atuem no
inotropismo cardíaco;
➔ Índice cardíaco e índice sistólico – Correspondem às medidas do DC e do
VS ajustadas para a área de superfície corpórea (ASC), configurando,
respectivamente, o índice cardíaco (IC) e o índice sistólico (IS). Assim, IC = DC/
ASC e IS = VS/ASC.
➔ Resistência vascular sistêmica e pulmonar – Resistências baixas são
esperadas nos choque distributivo e altas no choque cardiogênico;
➔ Pressão venosa central (PVC) – Também chamada de pressão do átrio direito,
é a pressão de volta do retorno venoso sistêmico. Pode ser facilmente
mensurada através de um cateter venoso central colocado no pescoço ou tórax
(8). É frequentemente utilizada para fazer decisões sobre administração de
fluídos ou diuréticos (9).
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➔ Pressão arterial média (PAM) – A medida da pressão arterial média invasiva
está indicada em situações de instabilidade cardiovascular, manipulação direta
do sistema cardiovascular, entre outras. Recomenda-se a punção da artéria
radial como primeira escolha sempre que possível. Deve-se avaliar a artéria a
ser puncionada e recomenda-se o teste de Allen, de preferência na mão não
dominante, para testar a permeabilidade e o grau de perfusão que a artéria
ulnar é capaz de manter na mão, no caso de falência da artéria radial. Outros
locais de punção alternativos são: artéria ulnar, braquial, axilar, femoral, pediosa
dorsal e tibial posterior;
Monitorização do transporte de oxigênio: utilizada para avaliar oferta e consumo de
oxigênio:
➔ Oferta de oxigênio (DO2): produto do conteúdo de oxigênio no sangue arterial
(CaO2) x débito cardíaco (DC) x 10 (para obter o resultado em ml/min/m²).
➔ Conteúdo arterial de oxigênio (CaO2): CaO2 = (1,34 x Sat O2 x Hb) + (0,003 x
PaO2).
➔ Como a hemoglobina (Hb) é um importante fator na equação, discussões têm
focado a reposição de sangue. Há pouco tempo, mesmo em pacientes
assintomáticos, um nível de hemoglobina de 10,0g/dL era o objetivo. Diversos
experimentos em animais demonstraram não ocorrer sinais de hipoperfusão
mesmo com hematócritos menores que 10%. Dois estudos reacenderam a
questão, com indícios graves de que a transfusão sanguínea de rotina aumenta
a mortalidade, entre outras causas, por depressão do sistema imune (1).
Pacientes com doença coronariana ativa, como infarto agudo do miocárdio e
angina instável, constituiriam exceção (1).
➔ Consumo de oxigênio (VO2): diferença entre o conteúdo de oxigênio no sangue
arterial e o conteúdo de oxigênio venoso (CaO2 - CvO2) multiplicado pelo DC x
10 (para obter o resultado em ml/min/m²): VO2 = IC x 13,4 x Hb x (SaO2 –
SvO2).
➔ Saturação venosa mista: colhida em um cateter de artéria pulmonar,
correlaciona-se bem com o balanço entre oferta e consumo de oxigênio global,
isto é, a soma de todos os leitos vasculares. Uma saturação venosa mista
normal não indica oxigenação tecidual adequada, já que é uma medida global e
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não uma medida de cada região. Já uma saturação venosa mista menor que
65% correlaciona-se bem com um balanço entre oferta e consumo
desfavorável.
➔ Saturação venosa central: colhida em acesso venoso central. O manejo do
tratamento do choque séptico é baseado na saturação venosa central,
conforme Rivers et al. Foi demonstrada redução na mortalidade de 15% quando
se alcançava uma saturação venosa central de oxigênio acima de 70%, além de
manter a pressão arterial, pressão venosa central e débito urinário em níveis
pré-determinados.
➔ Balanço no transporte de oxigênio: depende da relação de oferta (DO2) e
consumo (VO2). Se a oferta não consegue atender o consumo, o organismo
será obrigado a realizar metabolismo anaeróbio com consequente acidose
lática e morte celular. Portanto, manter uma oferta otimizada tem sido uma
estratégia comum em pacientes graves.
➔ Acidose, febre e hipercapnia deslocam para a direita a curva de dissociação da
hemoglobina, aumentando, portanto, a oferta de oxigênio;
Avaliação Laboratorial
Lactato: pode estar elevado pelo aumento de produção (como no metabolismo
anaeróbio), por diminuição na captação (insuficiência renal ou hepática), ou por um
fenômeno de lavagem, quando se restitui a volemia em pacientes previamente em estado
de choque, liberando o lactato que estava represado. Não é um bom indicador de
perfusão regional, podendo ocorrer grave hipoperfusão esplâncnica mesmo com valores
normais de lactato. Funciona bem como indicador de gravidade e mortalidade em
pacientes graves, assim como sua queda indica bom prognóstico. Apenas valores
arteriais ou venosos centrais devem ser usadospara monitorização. Não colher de
acesso venoso periférico.
Excesso de base (base excess): é a quantidade de íons H+ que devem ser
adicionados em uma solução para que o pH fique normal. Valores menores de -3 mmol/L
são indicativos de acidose metabólica. O excesso de lactato pode levar a acidose por
consumir bases no sangue. Os valores de excesso de base correlacionam-se bem com a
presença e gravidade do choque. Servem também de monitorização da reposição
volêmica e seus valores se normalizam com a restauração do metabolismo aeróbio.
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Monitorização do pH intramucoso: a circulação esplâncnica é acometida
precocemente em pacientes em choque séptico, já que o organismo tende a manter uma
perfusão em órgãos nobres, como coração e sistema nervoso central. Esse mecanismo
pode causar isquemia e infarto mesentérico, o que leva a infecção secundária e falência
orgânica. O tonômetro é um tubo nasogástrico com um balão de silicone que é permeável
ao CO2. Ocorre equilíbrio com o CO2 da mucosa gástrica, que permite sua mensuração.
Acidose intramucosa pode então ser identificada e servir como parâmetro de
ressuscitação volêmica. No entanto, valores obtidos podem ser irreais, pois o bicarbonato
local pode não ser o mesmo que o sérico, por exemplo, pelo uso de drogas que interfiram
no pH, como antiácidos.
Variação do PCO2: com o metabolismo anaeróbio, ocorre uma previsível
diminuição no consumo ou captação de O2 (VO2). Também ocorre uma diminuição no
consumo de CO2 (VCO2) compensada parcialmente por um aumento na produção de O2
pela via anaeróbia. Portanto, o coeficiente respiratório (VCO2/VO2) aumentará. Essa
diferença pode ser medida por um aumento na diferença entre o CO2 arterial e CO2
venoso misto. 
 
Diagnóstico Diferencial
O diagnóstico diferencial das causas de choque é determinado pelo provável tipo
de choque existente. 
Choque hipovolêmico: pode ser dividido em duas categorias de acordo com a
etiologia:
➔ Induzido por hemorragia: causas incluem sangramento por trauma
penetrante, hemorragia digestiva, ruptura de hematoma, pancreatite
hemorrágica, fraturas, ruptura aórtica, entre outros;
➔ Induzido por perda de fluido: causas incluem diarreia, vômito, perdas
insensíveis inadequadas, queimaduras e perda para terceiro espaço. Essa
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última é comum em estados pós-operatórios e em pacientes com obstrução
intestinal, pancreatite ou cirrose.
Choque cardiogênico: as causas de insuficiência cardíaca são diversas, mas
podem ser divididas de acordo com etiologias: miopatias, arritmias, causas mecânicas e
extracardíacas (obstrutivas).
➔ Miocardiopatias: incluem infarto miocárdio envolvendo mais de 40% do
miocárdio do ventrículo esquerdo, infarto de ventrículo direito, cardiomiopatia
dilatada, alteração miocárdica após isquemia prolongada ou bypass
cardiopulmonar e depressão miocárdica devido a choque séptico avançado.
➔ Arritmias: tanto as ventriculares quanto atriais podem produzir choque
cardiogênico. Fibrilação atrial e flutter atrial reduzem o DC por interrupção
coordenada do enchimento do átrio para o ventrículo. Taquicardia ventricular,
bradiarritmias e bloqueio completo diminuem o débito cardíaco, enquanto que a
fibrilação ventricular cessa o débito;
➔ Anormalidades mecânicas: incluem defeitos valvares, como ruptura de
músculo papilar ou cordoalha tendínea, estenose aórtica crítica, defeitos de
septos ventriculares, mixomas atriais e ruptura de aneurisma de parede
ventricular;
➔ Anormalidades extracardíacas (obstrutivas) incluem embolismo pulmonar
maciço, pneumotórax hipertensivo, pericardite constritiva severa,
tamponamento cardíaco e hipertensão pulmonar severa.
Choque distributivo: há muitas causas, entre elas choque séptico, síndrome da
resposta inflamatória sistêmica, síndrome do choque tóxico, anafilaxia e reações
anafilactoides, entre outras.
Tratamento
A sistematização do atendimento inicial é fundamental. Dá-se prioridade sempre ao
“ABCD”: 
➔ A (airway) corresponde ao acesso às vias aéreas de modo a mantê-las pérvias
e proteger contra obstrução; 
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➔ B (breathing) corresponde à adequada ventilação e oxigenação; e 
➔ C (circulation) corresponde à manutenção da circulação e deve-se sempre dar
atenção às causas responsáveis pela instabilidade hemodinâmica, de modo a
procurar o tratamento definitivo do problema.
Acesso venoso calibroso deve ser providenciado. Se não for possível acesso
periférico, deve ser providenciado um acesso venoso central. A escolha da solução ainda
é tema de controvérsia. Nem coloide, nem cristaloide parecem ser superiores um ao
outro, porém o custo das soluções cristaloides é bem menor. Durante a reposição
volêmica, é comum o aparecimento de hipotermia, a qual deve ser prevenida pelo uso de
soluções cristaloides aquecidas. As características das soluções estão listadas na Tabela
8.
Reposição volêmica agressiva: a pré-carga deve ser aumentada, visto que quase
sempre há hipovolemia absoluta ou relativa. A quantidade inicial de fluidos deve ser
sempre pelo menos 20ml/Kg e deve ser monitorizada pela diminuição da taquicardia,
melhora do volume urinário e do nível neurológico.
Parâmetros para monitorizar a reposição volêmica: valores absolutos de
pressões de enchimento, como PVC e pressão de oclusão de artéria pulmonar, não são
bons parâmetros, pois os pacientes críticos têm alteração da complacência cardíaca.
Apesar de a tendência desses valores ser importante, nenhum estudo correlacionou um
determinado valor-alvo com melhor prognóstico.
Falência respiratória: deve ser tratada, no mínimo, com suplementação de
oxigênio, e todos os pacientes com choque grave devem ser intubados e colocados em
ventilação mecânica para diminuir seu consumo de energia.
Pós-carga: pacientes adequadamente ressuscitados do ponto de vista volêmico,
que se apresentem normotensos ou hipertensos, são candidatos às terapias que
interfiram na pós-carga. Esse princípio é mais utilizado em pacientes com choque
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cardiogênico, para facilitar o trabalho do ventrículo esquerdo. Geralmente, o agente de
escolha nesse caso é o nitroprussiato, que é um vasodilatador tanto venoso, quanto
arterial. Em pacientes coronariopatas, a escolha é nitroglicerina, que produz vasodilatação
das artérias coronárias. Durante a sepse, ocorre preservação do fluxo sanguíneo em
áreas de demanda metabólica normal, e baixo fluxo em outras com demandas mais altas
(efeito shunt). Os nitratos e outros vasodilatodores, como prostaciclina, N-acetilcisteína e
pentoxifilina, agiriam nesses tecidos. Pesa contra seu uso terapêutico o número ainda
restrito de estudos clínicos nesse sentido.
Agentes inotrópicos, vasopressores e vasodilatadores
Agentes inotrópicos somente deveriam ser utilizados após a ressuscitação
volêmica ser realizada, ou como ponte, enquanto essa é feita e a pressão arterial está
muito baixa.
➔ Dobutamina – Apresenta efeito predominante beta adrenérgico, responsável
por sua ação inotrópica positiva e vasodilatadora periférica discreta, que
ocasiona aumento do débito cardíaco e diminuição da resistência vascular
periférica. Não libera norepinefrina endógena e induz menos taquicardia,
arritmias e isquemia miocárdica do que a dopamina e noradrenalina. Não tem
efeito vasodilatador renal, mas o volume urinário e o fluxo renal parecem
aumentar igualmente em comparaçãocom a dopamina. Isso sugere que o
aumento da perfusão renal, secundário ao aumento do débito cardíaco, é o
mais importante determinante da manutenção da função renal. 
➢ A dose usual é 2,5 a 20 μg/Kg/min, dose inicial de 2,5 μg/Kg/min, com
aumentos de 2,5 μg/Kg/min. Não deve ser usada com pressão sistólica
abaixo de 90 mmHg, já que pode promover diminuição da resistência
vascular periférica e pressão sistêmica por sua interação com receptores
beta adrenérgicos vasculares. Pode aumentar a demanda de oxigênio
miocárdico, efeito que pode ser contraprodutivo no miocárdio isquêmico e
em falência.
➔ Inibidores da fosfodiesterase – A amrinona e o milrinona são drogas de uso
parenteral; apresentam inotropismo positivo (11), efeito lusitrópico e causam
vasodilatação (11) sistêmica, com consequente aumento do débito cardíaco e
redução das pressões de enchimento ventricular. Não têm nenhum efeito
relatado sobre o consumo de oxigênio miocárdico. A milrinona, mais
comumente usada, é mais potente e possui menos efeito pró-arrítmico que
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amrinona (2). Pode ser usada isolada ou associada com a dobutamina, na
insuficiência cardíaca severa, na dose de ataque de 50 μg/ Kg (10min) e
manutenção de 0,375 a 0,75 μg/Kg/min.
➔ Noradrenalina – mediador adrenérgico natural, com potente efeito constritor
venoso e arterial (alfa dependente) e modesto efeito inotrópico positivo (beta1
dependente). A noradrenalina aumenta, predominantemente, a pressão arterial
pela elevação da resistência vascular sistêmica e pode não melhorar, ou até
diminuir, o débito cardíaco. É utilizada, principalmente, no choque séptico e em
condições de sepse severa. Pode ser útil no choque cardiogênico por infarto
agudo do miocárdio, porque aumenta a pressão na raiz da aorta, melhorando a
perfusão coronária. Necrose tecidual pode ser observada se ocorrer
extravasamento para o tecido subcutâneo. A dose eficaz no choque séptico
geralmente está entre 0,2 e 1,3 μg/Kg/ min, mas doses de até 5 μg/Kg/min
podem ser necessárias. O uso dessa droga deve ser visto como uma medida
temporária e a dose deve ser reduzida ou a administração descontinuada assim
que possível.
➔ Dopamina – Percussor imediato da noradrenalina na via biossintética das
catecolaminas. Estimula diretamente receptores alfa e beta adrenérgicos, ao
mesmo tempo em que promove liberação de norepinefrina endógena (2). Doses
baixas (1 a 3 μg/Kg/min) têm efeito basicamente dopaminérgico (em pacientes
sadios observa-se aumento do fluxo renal, porém esse mesmo efeito não foi
encontrado em doentes críticos e seu uso não é recomendado) (12). Doses
intermediárias (3 a 10 μg/Kg/min ) têm efeito, principalmente, beta-estimulante
(inotrópico positivo) e doses > 10 μg/Kg/min tem efeito alfa-estimulante com
aumento da resistência vascular periférica e da pressão arterial (12). 
➔ Nitroprussiato – Vasodilatador arterial e venoso, não indutor de taquifilaxia,
com rápido início de ação, usado em situações emergenciais, em que se
observa aumento da pressão de enchimento do ventrículo esquerdo, como
insuficiência mitral aguda (por disfunção ou ruptura do músculo papilar) ou
ruptura de septo intraventricular após infarto agudo do miocárdio. Só deve ser
usado em pacientes com pressão arterial sistólica > 90 mmHg. Além da
hipotensão, pode desencadear taquicardia reflexa, piora da isquemia
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miocárdica e intoxicação por tiocianato se uso prolongado ou presença de
insuficiência renal. A dose deve variar entre 0,25 a 10 μg/Kg/min.
➔ Nitroglicerina – Vasodilatador predominantemente venoso, além de
vasodilatador coronário. Extremamente útil em pacientes com insuficiência
cardíaca congestiva, que cursam com sinais de congestão pulmonar e
principalmente, em pacientes cardiopatas com etiologia isquêmica. Inicia-se
com 10 μg/min, aumenta-se 10 μg/min a cada 5 minutos até a dose máxima de
100 μg/Kg/min. 
Choque Hemorrágico
O objetivo do tratamento do choque hemorrágico é cessar o sangramento,
restaurar o volume intravascular, além de normalizar o metabolismo oxidativo e a perfusão
tissular.
Sangramento gastrintestinal e trauma são as causas mais comuns de hemorragia.
Outras causas de choque hemorrágico incluem ruptura de aneurisma aórtico,
sangramento espontâneo da anticoagulação e sangramento relacionado ao pós-parto.
Gestação ectópica rota ou ruptura de cisto ovariano podem ser causa de choque quando
não há evidência de perda sanguínea. Perdas sanguíneas devido a lacerações externas
são difíceis de ser estimadas, mas geralmente respondem a compressão direta e
ressuscitação com volume. Lesões intratorácicas, especialmente pulmão, coração e
grandes casos podem resultar em perda severa de litros de sangue no tórax sem
evidência externa de hemorragia, assim como as lesões de órgãos sólidos intra-
abdominais. 
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Preferencialmente, a terapia deve ser guiada pela taxa de sangramento ou
modificações dos parâmetros hemodinâmicos, tais como pressão arterial, frequência
cardíaca, débito cardíaco e pressão venosa central. Também pode ser guiada por medida
da pressão na artéria pulmonar e saturação venosa mista.
Quatro aspectos devem ser considerados quando se trata de choque hemorrágico: 
➔ Tipo de fluido a ser dado, 
➔ Quanto, 
➔ Tempo de infusão e 
➔ Os objetivos terapêuticos.
 O fluido ideal para a ressuscitação não está bem estabelecido. A regra “3 para 1” –
3 ml de cristaloide para 1 ml de sangue perdido – tem sido aplicada para a classificação
de hemorragia para estabelecer uma linha de base para guiar a terapia (17), e o uso de
cristaloide (ringer lactato ou solução fisiológica) é recomendado pelo Colégio Americano
de Cirurgiões. Embora os pontos finais sejam similares utilizando ringer lactato e solução
salina normal, acidose metabólica hiperclorêmica tem sido relatada quando há infusão de
grandes volumes de solução salina normal (> 10 L). Soluções coloidais podem ser
administradas em casos de diminuição abrupta do volume circulatório. Pesquisas
comparando coloide e cristaloide não comprovaram maior eficácia do uso de soluções de
albumina nos estágios iniciais da ressuscitação.
Quanto à solução salina hipertônica, há algumas evidências de que seu uso em
pacientes com trauma cranioencefálico fechado pode ter eficácia, mas há controvérsia e a
US Food and Drug Administration não a aprova para esse uso durante a ressuscitação de
pacientes.
A transfusão de sangue e seus componentes é necessária quando a estimativa de
perda sanguínea excede 30% do volume sanguíneo (hemorragia classe III). Atualmente,
um paciente hipotenso que não respondeu à infusão de 2 litros de cristaloide com
provável causa hemorrágica deve ser tratado com sangue ou hemoderivados.
Transfusões sanguíneas têm diversos efeitos secundários negativos e têm sido
associadas a um pior resultado em pacientes com trauma (19). Transfusões profiláticas
são desaprovadas, pois em pacientes com níveis de hemoglobina maiores que 10g/ dl
não há benefícios comprovados com a transfusão. Não há indicações precisas quanto à
transfusão em pacientes de alto risco, sendo geralmente realizadas a critério clínico, mas
estudos mostram benefícios nas estratégias restritas quanto à transfusão, com
hemoglobina mantida entre 7 a 9 g/dl. 
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Coagulação e Hemostasia
A hemostasia normal é uma consequência de um processo altamente regulado que
mantém o sangue em um estado líquido nos vasos normais, mas também permite a
formação rápida de um tampão hemostático no local de uma lesão vascular. A contraparte
patológica da hemostasia é a trombose, que envolve formação de um coágulo sanguíneo
(trombo) dentro de vasos intactos. A hemostasia e a trombose envolvem três
componentes: a parede vascular (principalmente o endotélio), as plaquetas e a cascata de
coagulação. A discussão será iniciada com a via da hemostasia normal e de que forma ela
é regulada.
Hemostasia Normal
Após a lesão inicial existe um curto período de vasoconstrição arteriolar mediada
por mecanismos neurogênicos reflexos e um acréscimo de fatores de secreção local, tais
como a endotelina (um vasoconstritor potente derivado do endotélio; Fig. 4-5A). O efeito é
transitório, contudo, e o sangramento pode reiniciar se não houver a ativação dos
sistemas plaquetários e de coagulação.
A lesão endotelial expõe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente
trombogênica, facilitando aderência e ativação plaquetárias. A ativação das plaquetas
resulta em uma alteração importante em sua forma (de pequenos discos arredondados
para placas planas, com um aumento acentuado da área de superfície), assim como a
liberação de grânulos secretores. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas
adicionais (agregação) para formar um tampão hemostático; este processo é denominado
hemostasia primária.
O fator tecidual é também exposto no local da lesão. Também conhecido como
fator III e tromboplastina, o fator tecidual é uma glicoproteína pró-coagulante de ligação à
membrana que é sintetizada por células endoteliais. Ele atua em conjunto com o fator VII
(veja a seguir), o principal iniciador, in vivo, da cascata de coagulação, e, ocasionalmente,
resulta na geração de trombina. A trombina cliva o fibrinogênio circulante em fibrina
insolúvel, criando uma rede de fibrina, e também induz o recrutamento e ativação de
plaquetas adicionais. Esta sequência, denominada hemostasia secundária, consolida o
início do tampão plaquetário.
A fibrina polimerizada e a agregação plaquetária formam um tampão permanente
sólido para prevenir qualquer hemorragia adicional. Nessa fase, os mecanismos
contrarregulatórios (p. ex., ativador do plasminogênio tecidual, t-PA) são colocados em
movimento para limitar o tampão hemostático ao local da lesão.
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Endotélio
As células endoteliais são os “atores” principais na regulação da hemostasia. O
equilíbrio entre as atividades antitrombóticas e pró-tombóticas do endotélio determina se
ocorre a formação, propagação ou dissolução do trombo.5-7 Em geral, as células
endoteliais apresentam propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas;
contudo, após a lesão ou a ativação, elas adquirem numerosas atividades pró-
coagulantes. Além do trauma, o endotélio pode ser ativado por agentes infecciosos, forças
hemodinâmicas, mediadores plasmáticos e citocinas.
Propriedades Antitrombóticas
Em circunstâncias normais, as células endoteliais ativadas previnem a trombose
produzindo vários fatores que bloqueiam a adesão e agregação plaquetárias, inibem a
coagulação e lisam o coágulo.
Efeitos antiplaquetários – O endotélio intacto previne as plaquetas (e fatores
plasmáticos da coagulação) do encontro com a MEC subendotelial altamente
trombogênica. As plaquetas não ativadas não aderem às células endoteliais, e mesmo se
as plaquetas estiverem ativadas, a prostaciclina (PGI2) e o óxido nítrico produzido pelas
células endoteliais impedem a adesão plaquetária. Esses mediadores são vasodilatadores
potentes e inibidores da agregação plaquetária, e a sua síntese pelo endotélio é
estimulada por vários fatores produzidos durante a coagulação (p. ex., trombina e
citocinas). As células endoteliais também expressam a adenosina difosfatase, que
degrada o difosfato de adenosina (ADP) e ainda inibe a agregação plaquetária.
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Efeitos anticoagulantes – Estes efeitos são mediados por membrana endotelial
associada a moléculas semelhantes à heparina, a trombomodulina e o inibidor da via do
fator tecidual. As moléculas semelhantes à heparina atuam indiretamente, como cofatores
que aumentam a inativação da trombina e de vários outros fatores da coagulação através
da proteína plasmática antitrombina III. A trombomodulina liga-se à trombina,
convertendo-a de um pró-coagulante a um anticoagulante por meio de sua capacidade de
ativar a proteína C, que inibe a coagulação pela inativação dos fatores Va e VIIIa. O
endotélio produz também a proteína S, um cofator para a proteína C, e o inibidor da via do
fator tecidual (TFPI), que é uma proteína da superfície celular que inibe diretamente a
atividade do fator tecidual VIIa e do fator Xa.
Efeitos fibrinolíticos – As células endoteliais sintetizam o ativador de
plasminogênio tecidual (t-PA), uma protease que cliva o plasminogênio para formar
plasmina; esta, por sua vez, cliva a fibrina para degradar o trombo.
Propriedades Pró-trombóticas
Enquanto as células endoteliais normais limitam a coagulação, o trauma e a
inflamação das células endoteliais induzem o estado pró-trombótico que altera a atividade
das plaquetas, das proteínas da coagulação e do sistema fibrinolítico.
Efeitos plaquetários – A lesão endotelial permite o contato das plaquetas com a
matriz extracelular subjacente; a adesão subsequente ocorre através de interações com o
fator de von Willebrand (vWF), que é um produto normal das células endoteliais e um
cofator essencial para ligação das plaquetas aos elementos da matriz.
Efeitos pró-coagulantes – Em resposta às citocinas (p. ex., fator de necrose
tumoral – TNF – ou a interleucina-1 – IL-1) ou às endotoxinas bacterianas, as células
endoteliais sintetizam o fator tecidual, o ativador principal da cascata de coagulação
extrínseca. Além disso, as células endoteliais ativadas aumentam a função catalítica dos
fatores de coagulação ativados IXa e Xa.
Efeitos antifibrinolíticos – As células endoteliais secretam inibidores do ativador
do plasminogênio (PAI), que limitam a fibrinólise e favorecem a trombose.
Em resumo, as células endoteliais intactas e não ativadas inibem a adesão
plaquetária e o coágulo sanguíneo. Contudo, a lesão ou ativação endotelial resulta em um
fenótipo pró-coagulante que aumenta a formação de trombos.
Plaquetas 
As plaquetas são fragmentos de células anucleadas em forma de disco, que se
deslocam dos megacariócitos, na medula óssea, para o fluxo sanguíneo. Desempenham
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um papel importante na hemostasia normal, formando um tampão hemostático que
inicialmente sela os defeitos vasculares, e apresentam uma superfície que recruta e
concentra os fatores de coagulação ativados. Sua função depende de vários receptores
de glicoproteínas, um citoesqueleto contrátil, e dois tipos de grânulos citoplasmáticos. Os
grânulos α expressam a molécula P-selectina em suas membranas (e contêm
fibrinogênio, fibronectina, fatores V e VIII, fator plaquetário 4 (uma quimiocina ligada à
heparina), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento
transformador-β(TGF-β). Os grânulos densos (ou δ) contêm ADP e ATP, cálcio ionizado,
histamina, serotonina e epinefrina. 
Após a lesão vascular, as plaquetas encontram-se com os constituintes da MEC,
como o colágeno e glicoproteínas adesivas do vWF. Em contato com essas proteínas, as
plaquetas sofrem: 
1) Adesão e mudança na forma;
2) Secreção (reação de liberação);
3) Agregação.
A adesão plaquetária à MEC é mediada, em grande parte, pelas interações com o
vWF, que funciona como uma ponte entre os receptores da superfície plaquetária (p. ex.,
glicoproteína Ib [GpIb]) e o colágeno exposto. Ainda que as plaquetas também possam
aderir a outros componentes da MEC (p. ex., fi bronectina), associações entre vWF-Gplb
são necessárias para superar as altas forças de cisalhamento do fluxo sanguíneo.
Refletindo sobre a importância dessas interações, as deficiências genéticas do vWF
(doença de von Willebrand; Cap. 14) ou de seu receptor (síndrome de Bernard-Soulier)
resultam em distúrbios de sangramento.
A secreção (reação de liberação) de ambos os tipos de grânulos ocorrem logo
após a adesão. Vários agonistas podem ligar-se aos receptores de superfície plaquetária
e iniciar uma fosforilação em cascata da proteína intracelular e, em última instância, levar
à desgranulação. A liberação do conteúdo do corpo denso é especialmente importante,
uma vez que o cálcio é exigido na cascata de coagulação e o ADP é um potente ativador
da agregação plaquetária. O ADP também gera uma liberação adicional de ADP,
amplificando o processo de agregação. Por fim, a ativação plaquetária leva ao
aparecimento de fosfolipídios com carga negativa (principalmente a fosfatidilserina) em
suas superfícies. Esses fosfolipídios ligam-se ao cálcio e servem como um local crítico de
nucleação para a formação de complexos contendo diferentes fatores de coagulação.
A agregação plaquetária segue a adesão e liberação de grânulos. Além do ADP, o
vasoconstritor tromboxano A2 (TxA2) derivado da plaqueta é um importante estímulo que
amplifica a agregação plaquetária, levando à formação do tampão hemostático primário.
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Ainda que esta agregação inicial seja reversível, a ativação concomitante da cascata de
coagulação gera trombina, que estabiliza o tampão plaquetário através de dois
mecanismos. Primeiramente, a trombina liga-se a um receptor ativado por protease (PAR,
veja adiante) na membrana plaquetária, e em conjunto com ADP e TxA2 causa agregação
plaquetária adicional. Isto é seguido por contração plaquetária, um evento dependente do
citoesqueleto plaquetário que cria uma irreversível massa fundida de plaquetas, que
constitui o tampão hemostático secundário definitivo. Em segundo lugar, a trombina
converte fibrinogênio em fibrina, próximo ao tampão plaquetário, cimentando,
funcionalmente, as plaquetas no lugar.
O fibrinogênio não clivado também é um componente importante da agregação
plaquetária. A ativação plaquetária por ADP desencadeia uma alteração conformacional
nos receptores plaquetários GPIIb-IIIa que induz a ligação ao fibrinogênio, uma grande
proteína que forma uma ponte de interações entre as plaquetas que promovem a
agregação plaquetária (Fig. 4-7). De maneira previsível, a deficiência hereditária de
GPIIb-IIIa resulta em um distúrbio de sangramento (trombastenia de Glanzmann). O
reconhecimento do papel central dos vários receptores e mediadores na ligação
plaquetária levou ao desenvolvimento de agentes terapêuticos que bloqueiam a
agregação plaquetária – por exemplo, por interferir com a atividade da trombina, por
bloquear a ligação ao ADP (clopidogrel) ou pela ligação aos receptores GPIIb-IIIa
(antagonistas sintéticos ou anticorpos monoclonais). Os anticorpos contra GpIb estão no
horizonte.
Os eritrócitos e os leucócitos também são encontrados nos tampões hemostáticos.
Os leucócitos aderem às plaquetas através da P-selectina e ao endotélio utilizando vários
receptores de adesão (Cap. 2); eles contribuem para a inflamação que acompanha a
trombose. A trombina também se desloca para a inflamação associada ao trombo pelo
estímulo direto da adesão de neutrófilos e monócitos e pela geração de produtos
quimiotáticos da degradação da fibrina durante a clivagem do fibrinogênio.
Interações entre as Células Endoteliais e Plaquetárias – A ação combinada
entre as plaquetas e o endotélio apresenta um profundo impacto na formação do coágulo.
A prostaglandina PGl2 (prostaciclina) derivada das células endoteliais inibe a agregação
plaquetária e é um potente vasodilatador. De modo inverso, a prostaglandina TxA2
derivada das plaquetas ativa a agregação plaquetária e é um vasoconstritor.
 Os efeitos mediados pela PGl2 e TxA2são requintadamente equilibrados para
modular, de maneira eficiente, a função das plaquetas e da parede vascular: na linha de
base, a agregação plaquetária é impedida, enquanto a lesão endotelial promove a
formação do tampão hemostático. A utilidade clínica da aspirina (um inibidor irreversível
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ciclo-oxigenase) em indivíduos com risco de trombose coronariana reside na sua a
capacidade de bloquear permanentemente a síntese TxA2. nas plaquetas. Apesar de a
produção de PGl2 no endotélio também ser inibida pela aspirina, as células endoteliais
podem realizar uma nova síntese de ciclo-oxigenase ativa e, assim, superar o bloqueio.
Em maneira semelhante à PGl2, o óxido nítrico derivado do endotélio também atua como
um vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária.
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Cascata de Coagulação
A cascata de coagulação é o terceiro componente do processo hemostático e suas
vias estão apresentadas, esquematicamente, na Figura 4-8. Neste capítulo, apenas os
princípios gerais serão discutidos.
A cascata de coagulação é essencialmente uma série de conversões enzimáticas
amplificadas, em que cada etapa proteolítica cliva uma proenzima inativa em uma enzima
ativada, culminando na formação de trombina. A trombina é o mais importante fator da
coagulação e, na verdade, pode atuar em várias fases do processo (veja caixas azuis na
Fig. 4-8). No final da cascata proteolítica, a trombina converte a proteína plasmática
solúvel, o fibrinogênio, em monômeros de fibrina que se polimerizam em um gel insolúvel.
O gel de fibrina envolve as plaquetas e outras células circulantes em um tampão
hemostático secundário definitivo e os polímeros de fibrina são ligados covalentemente e
estabilizados pelo fator XIIIa (que, por si só, é ativado pela trombina).
Cada reação nessa via resulta da reunião de um complexo composto por uma
enzima (fator de coagulação ativado), um substrato (forma de proenzima do fator de
coagulação) e um cofator (acelerador da reação). Esses componentes são normalmente
reunidos em uma superfície fosfolipídica e mantidos unidos por íons cálcio (a coagulação
sanguínea é impedida pela presença de quelantes de cálcio). A exigência de que os
fatores coagulação atuem em conjunto garante que a coagulação seja normalmente
localizada na superfície das plaquetas ativadas ou no endotélio; como demonstrado na
Figura 4-9, isto pode ser assimilado como uma “dança” de complexos, em que os fatores
de coagulação passam com sucesso de um parceiro para o outro. De forma intercalada, a
ligação dos fatores coagulação II, XII, IX e X ao cálcio depende da adição de um grupo γ-
carboxila a determinados resíduos de ácido glutâmico nessas proteínas. Esta reação usa
a vitamina K como um cofator, e é antagonizada por drogas, como a coumadina, queé
um anticoagulante amplamente utilizado.
A coagulação sanguínea é tradicionalmente classificada em vias extrínseca e
intrínseca que convergem na ativação do fator X. A via extrínseca foi assim designada por
requerer a adição de um desencadeador exógeno (originalmente fornecido pelos extratos
dos tecidos); a via intrínseca exige apenas a exposição do fator XII (fator de Hageman)
para superfície trombogênica (até vidro serve). No entanto, essa divisão é principalmente
um artefato do teste in vitro; existem, de fato, várias interligações entre as duas vias. Além
disso, a via extrínseca é a via fisiologicamente mais relevante para a coagulação quando
o dano vascular já ocorreu; ela é ativada pelo fator tecidual (também conhecido como
tromboplastina ou fator III), uma lipoproteína de ligação à membrana que é expressa nos
locais de lesão (Fig. 4-8).
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Os laboratórios clínicos avaliam a função dos dois componentes da via da
coagulação através de dois ensaios-padrão: tempo de protrombina (PT) e tempo de
tromboplastina parcial (PTT). 
O teste de PT avalia a função das proteínas na via extrínseca (fatores VII, X, II, V e
fibrinogênio). Isto é realizado através da adição do fator tecidual e fosfolipídios ao plasma
citratado (o citrato de sódio quela o cálcio e evita a coagulação espontânea). A
coagulação é iniciada pela adição exógena de cálcio, e o tempo para formar o coágulo de
fibrina é registrado.
 O tempo de tromboplastina parcial (PTT) exibe a função das proteínas na via
intrínseca (fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e fibrinogênio). Neste ensaio, a coagulação é
iniciada por meio da adição de partículas com carga negativa (p. ex., vidro fosco), que
provocam a ativação do fator XII (fator de Hageman), fosfolipídios e cálcio, e o tempo de
formação do coágulo de fibrina é registrado.
Além de catalisar os passos finais da cascata de coagulação, a trombina exerce
uma ampla variedade de efeitos pró-inflamatórios (Fig. 4-10). A maioria desses efeitos
ocorre através da ativação de uma família de receptores da protease ativada (PAR) que
pertencem à família do receptor acoplado à proteína G transmembrana 7 (Fig. 4-6). Os
PAR são expressos no endotélio, monócitos, células dendríticas, linfócitos T e outros tipos
celulares. A ativação dos receptores é iniciada pela clivagem da extremidade extracelular
do PAR, gerando um peptídeo limitado que se liga ao receptor “grampeado”, causando
uma alteração conformacional que desencadeia a sinalização.
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Uma vez ativada, a cascata de coagulação deve ser restrita ao local da lesão
vascular para prevenir a coagulação de toda a árvore vascular. Além de restringir a
ativação do fator aos locais de fosfolipídios expostos, a coagulação também é regulada
por três tipos de anticoagulantes endógenos:
1) As antitrombinas (p. ex., antitrombina III) inibem a atividade da trombina e de
outras serinaproteases, incluindo os fatores IXa, Xa, XIa e XIla. A antitrombina
III é ativada pela ligação às moléculas semelhantes à heparina nas células
endoteliais; daí, o benefício clínico da administração da heparina para minimizar
a trombose.
2) As proteínas C e S são proteínas dependentes da vitamina K e atuam no
complexo proteolítico que inativa os fatores Va e VIIIa. A ativação da proteína C
pela trombomodulina foi descrita anteriormente.
3) O inibidor da via do fator tecidual (TPPI) é uma proteína produzida pelo
endotélio (e outros tipos celulares) que inativa o complexo fator tecidual-fator
VIIa.
A ativação da cascata de coagulação também estabelece em movimento uma
cascata fibrinolítica que limita o tamanho do coágulo final. A fibrinólise é, em grande parte,
realizada pela atividade enzimática da plasmina, que decompõe a fibrina e interfere na
sua polimerização.
 Os subprodutos da fi brina (FSP ou produtos da degradação da fibrina) podem,
também, atuar como anticoagulantes fracos. Os elevados níveis de FSP (notavelmente os
dímeros-D derivados da fibrina) podem ser utilizados no diagnóstico dos estados
trombóticos anormais, incluindo a coagulação intravascular disseminada (CID), a
trombose venosa profunda ou a embolia pulmonar (descrita posteriormente).
 A plasmina é gerada pelo catabolismo enzimático de um precurssor circulante
inativo, o plasminogênio, ou por uma via dependente do fator XII ou por ativadores do
plasminogênio (PA;). O mais importante dos PA é o t-PA, que é sintetizado principalmente
pelo endotélio, sendo mais ativo quando ligado à fi brina. A afi nidade pela fi brina torna o
t-PA um agente terapêutico útil, pois ele confi na a atividade enzimática fi brinolítica a
locais de trombose recente. Outro PA que está presente no plasma e em diversos tecidos
é o PA semelhante a urocinase (u-PA); ele pode ativar a plasmina na fase líquida. Por fi m,
o plasminogênio pode ser clivado em plasmina por uma enzima bacteriana, a
estreptocinase, uma atividade que pode ser clinicamente signifi cativa em algumas
infecções bacterianas. Como acontece com qualquer regulador potente, a atividade da
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plasmina é altamente restrita. Para evitar que o excesso de plasmina lise os trombos
indiscriminadamente em várias partes do corpo, a plasmina livre é rapidamente inativada
pelo inibidor α2-plasmina.
As células endoteliais também modulam o equilíbrio coagulação/anticoagulação
através da liberação do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI), que bloqueia a
fibrinólise através da inibição da ligação do t-PA à fibrina e confere um efeito pró-
coagulante total. A produção de PAI é aumentada pela trombina, assim como certas
citocinas, e, provavelmente, desempenha uma função na trombose intravascular que
acompanha a inflamação grave.
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Doença Hepática Alcoólica (DHA)
A associação entre cirrose e álcool é reconhecida desde o século XVIII, quando foi
descrita pelo médico escocês Matthew Baillie. Estudos epidemiológicos subsequentes
realizados em vários países, como EUA, Canadá, França e Suécia, demonstraram uma
relação direta entre mortalidade por cirrose hepática e grau de consumo de álcool. Por
outro lado, a relação é inversa com o preço das bebidas alcoólicas, fazendo supor que, no
Brasil, os números sejam alarmantes, uma vez que a produção de destilados per capita é
das maiores do mundo, e o preço, sobretudo da cachaça‚ muito baixo. É interessante
notar que, nos períodos de baixo consumo, como durante a guerra na Europa e a lei seca
nos Estados Unidos, notou-se queda nos níveis de mortalidade devido à cirrose.
O etanol pode produzir efeitos adversos em diversos órgãos, entre eles fígado,
esôfago, estômago, intestino, pâncreas, coração e cérebro, prejudicando as principais
funções vitais. Desses, o fígado é o mais afetado no organismo, sendo a doença hepática
alcoólica (DHA) uma das doenças hepáticas mais comuns do mundo ocidental.
Usualmente, a doença hepática alcoólica é dividida em três formas que podem sobrepor-
se: esteatose, hepatite alcoólica e cirrose, as quais serão comentadas neste capítulo.
Outras lesões hepáticas associadas ao consumo excessivo de álcool têm sido descritas,
como fibrose perivenular, hepatite crônica ativa e hepatocarcinoma.
Epidemiologia
O alcoolismo tem sidoconsiderado grande problema de saúde pública no
Brasil,principalmente porque a principal bebida alcoólica consumida é o destilado de cana,
que apresenta elevado teor alcoólico, baixo custo e é acessível a qualquer faixa etária e
classe social,sendo amplamente consumido no país. Todavia, o aumento do consumo de
bebidas alcoólicas não é particularidade só do Brasil. Dados estatísticos nos EUA
apontam para um consumo de álcool de cerca de metade da população adulta americana;
sendo que, desses, 10% dos homens e 3 a 5% das mulheres terão problemas
persistentes relacionados ao alcoolismo. Além disso, o alcoolismo é responsável pela
morte de 100 mil pessoas anualmente naquele país.
Etiologia
Vários fatores influenciam na gênese das doenças alcoólicas, em geral, e,
especialmente, nas doenças do fígado. A dose ingerida é o fator mais importante. No
homem, sabe-se que doses de 40 a 80 g/dia podem levar à cirrose. As mulheres, apesar
de consumirem menos álcool do que os homens, têm um limiar menor de risco para o
desenvolvimento de cirrose, de apenas 20 a 60 g/dia29. Além disso, a DHA desenvolve-se
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e progride mais rapidamente na mulher. Entre diversos outros fatores para a maior
suscetibilidade feminina à lesão hepática, estão aumento na permeabilidade do tubo
digestivo para o álcool, menor atividade da álcool desidrogenase gástrica (ADH) e
diminuição na taxa de eliminação do álcool. O tempo total de duração do alcoolismo
também é diretamente proporcional ao risco de doença hepática, sendo fator agravante a
ingestão regular, eventualmente diária.
O desenvolvimento de doença hepática não está relacionado necessariamente à
embriaguez, pois a ingestão alcoólica pode ser distribuída ao longo do dia sem que as
concentrações sanguíneas atinjam níveis de embriaguez, escapando até mesmo à
detecção por bafômetros. O tipo de bebida não parece ser importante, mas sim a
quantidade equivalente de álcool puro ingerida.
Fisiopatologia
Os mecanismos subjacentes à lesão hepática alcoólica podem ser amplamente
classificados naqueles causados pelos efeitos do álcool diretamente sobre os hepatócitos
e naqueles causados pelos efeitos mediados por células de Kupffer. Os mecanismos dos
hepatócitos incluem o estado de redox alterado induzido por reações ao álcool e aldeído
desidrogenase, o estresse oxidativo e peroxidação lipídica causada pela indução de
enzimas CYP2E1 e do sistema de transferência de elétrons mitocondriais e os efeitos do
álcool sobre os fatores de transcrição nuclear (AMP quinase e SREBP-1c), formação de
proteínas aduzidas e metabolismo alterado de metionina e folato com estresse do retículo
endoplasmático resultante. 
O consumo crônico de álcool aumenta a permeabilidade intestinal e a endotoxemia
portal, ativando as células de Kupffer. As células de Kupffer ativadas liberam certo número
de mediadores pró-inflamatórios, incluindo fator-α (TNF-α) de necrose tumoral, fator-β1
(TGF-β1) transformador de crescimento, interleucinas 1, 6, 8 e 10 e fator de crescimento
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derivado de plaquetas (FCDP). TNF-α possui uma multiplicidade de efeitos biológicos e
causa apoptose de hepatócitos, enquanto TGF-β1 e FCDP desempenham importantes
papéis na ativação de células estreladas, produção de colágeno e fibrose hepática. 
Entre os fatores de risco conhecidos para o desenvolvimento de doença hepática
alcoólica, a quantidade de álcool consumida é o mais importante. Por razões ainda não
esclarecidas, apenas 30% a 35% dos indivíduos que bebem muito e por muito tempo
desenvolvem hepatite alcoólica e menos de 20% desenvolvem cirrose. As mulheres
correm maior risco; por exemplo, o risco de cirrose alcoólica aumenta após dez anos de
consumo de álcool em quantidades de mais de 60 a 80 g/dia em homens, enquanto, em
mulheres, ela pode desenvolver-se em quantidades de apenas mais de 20 g/dia. Além
disso, o pico de incidência de doença hepática alcoólica em mulheres ocorre
aproximadamente uma década mais cedo do que nos homens. 
O tipo de bebida alcoólica consumida pode não ser tão fundamental, mas
destilados e cerveja podem ser mais hepatotóxicos que o vinho. Grupos étnicos afro-
americanos e hispânicos podem estar predispostos à lesão hepática alcoólica mais
significativa. Obesidade e desnutrição proteico-calórica, em que micronutrientes e
capacidade antioxidante estão diminuídos, também são predisposições importantes.
Polimorfismos em genes associados ao metabolismo do álcool (álcool e aldeído
desidrogenases e enzimas do citocromo P-450) e produção desregulada de citocinas (p.
ex., o TNF-α) também podem influenciar a suscetibilidade genética. Nos pacientes com
outras formas de doença hepática crônica (p. ex., hepatite viral B ou C), o consumo de
álcool concomitante agrava a lesão hepática significativa.
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O consumo excessivo de álcool (etanol) é a principal causa de doença hepática na
maioria dos países ocidentais. Nos Estados Unidos, 50% da população com 18 anos de
idade ou mais bebe álcool. Um subgrupo desses indivíduos sofre sérias consequências
de saúde associadas ao alcoolismo. O maior impacto é causado pela doença hepática
alcoólica, que afeta mais de 2 milhões de norte-americanos e causa 27.000 mortes por
ano. Existem três formas distintas, embora com alguma sobreposição, de doença
hepática alcoólica: 
1) Esteatose hepática (doença hepática gordurosa),
2) Hepatite alcoólica e
3) Cirrose.
A ingestão em curto prazo de até 80 g de álcool (seis cervejas ou 30 mililitros de
uma bebida de 40% de teor alcoólico) durante um a vários dias geralmente produz
esteatose hepática leve e reversível. A ingestão diária de 80 g de etanol ou mais gera um
risco significativo de lesão hepática severa, e a ingestão diária de 160 g ou mais por 10 a
20 anos está associada de modo mais consistente à lesão hepática severa. Contudo,
apenas 10% a 15% dos alcoolistas desenvolvem cirrose. Portanto, outros fatores também
devem influenciar o desenvolvimento e a severidade da doença hepática alcoólica. Estes
fatores incluem:
➔ Gênero – As mulheres parecem ser mais susceptíveis à lesão hepática que os
homens, embora a maioria dos pacientes seja do sexo masculino. Essa
diferença pode estar relacionada à farmacocinética e ao metabolismo do álcool
e à resposta dependente de estrógenos à endotoxina intestinal (LPS) no
fígado.42 O estrógeno aumenta a permeabilidade intestinal a endotoxinas, o
que, por sua vez, aumenta a expressão do receptor CD14 de LPS nas células
de Kupffer. Isso predispõe ao aumento da produção de citocinas pró-
inflamatórias e quimiocinas. 
➔ Diferenças étnicas – Nos Estados Unidos, as taxas de cirrose são maiores em
afro-americanos que em americanos brancos. A diferença não pode ser
explicada pela quantidade de álcool consumido, uma vez que não existe uma
diferença significativa no consumo entre os grupos étnicos.
➔ Fatores genéticos – Estudos com gêmeos sugerem que exista um
componente genético na doença hepática induzida por álcool. Também existe
uma forte associação familiar, mas nesses casos é difícil separar as influências
genéticas das ambientais. A atenção atual está focalizada nos polimorfismos
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genéticos nas enzimas responsáveis pela desintoxicação e alguns promotores
de citocina. ALDH*2, uma variante genética da aldeído desidrogenase (ALDH),
encontrada em 50% dos asiáticos, tem uma atividade muito baixa. Indivíduos
homozigotospara ALDH*2 não conseguem oxidar o acetaldeído e não toleram
o álcool.
➔ Condições comórbidas – Sobrecarga de ferro e infecções por HCV e HBV
aumentam a severidade da doença hepática alcoólica.
 Os efeitos nocivos do álcool e seus produtos derivados sobre a função
hepatocelular são pertinentes à nossa discussão. A exposição ao álcool causa esteatose,
disfunção das membranas mitocondriais e celulares, hipóxia e estresse oxidativo. Em
concentrações milimolares, o álcool afeta diretamente a função microtubular e
mitocondrial e a fluidez da membrana.
A esteatose hepatocelular resulta de:
1) Desvio dos substratos normais do catabolismo para a biossíntese de lípides,
como resultado da geração excessiva de nicotinamida adenina dinucleotídeo
reduzida (NADH + H+) pelas duas principais enzimas do metabolismo do álcool,
álcool desidrogenase e acetaldeído desidrogenase;
2) Prejuízo da montagem e secreção de lipoproteínas; e
3) Aumento do catabolismo periférico de gorduras.
As causas da hepatite alcoólica são incertas, mas alguns fatores em sua patogenia
são discutidos a seguir. O acetaldeído (o principal metabólito intermediário do álcool)
induz peroxidação e formação do aduto acetaldeído-proteína, desorganizando ainda mais
o citoesqueleto e a função das membranas. O metabolismo pelo citocromo P-450 produz
espécies reativas de oxigênio (ROS), que reagem com proteínas celulares, danificam as
membranas e alteram a função hepatocelular. Além disso, o prejuízo do metabolismo
hepático da metionina induzido pelo álcool provoca diminuição dos níveis intra-hepáticos
de glutationa, consequentemente sensibilizando o fígado à lesão oxidativa. A indução de
CYP2E1 e outras enzimas do citocromo P-450 no fígado pelo álcool aumenta o
catabolismo do álcool no retículo endoplasmático e intensifica a conversão de outros
medicamentos (p. ex., acetaminofeno) em metabólitos tóxicos.
O álcool pode tornar-se uma fonte importante de calorias na dieta de um alcoolista,
deslocando outros nutrientes e provocando desnutrição e defi ciências de vitaminas
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(como tiamina). Isso é ampliado pelo prejuízo da função digestiva, relacionado
primariamente à lesão crônica da mucosa gástrica e intestinal e à pancreatite.
O álcool causa a liberação de endotoxinas bacterianas do intestino para a
circulação portal, induzindo respostas infl amatórias no fígado, como a ativação de NF-κB
e a liberação de TNF, IL-6 e TGF-α. Além disso, o álcool estimula a liberação de
endotelinas das células endoteliais sinusoidais, causando vasoconstrição e a contração
de células estreladas ativadas (miofibroblastos), levando à diminuição da perfusão
sinusoidal hepática.
Em resumo, a doença hepática alcoólica é um distúrbio crônico caracterizada por
esteatose, hepatite, fibrose progressiva, cirrose e desorganização acentuada da perfusão
vascular. Ela pode ser considerada como um estado mal adaptativo, no qual as células do
fígado respondem de maneira cada vez mais patológica a um estímulo (álcool) que, no
início, era apenas marginalmente nocivo. Por algum motivo desconhecido, a cirrose se
desenvolve apenas em uma pequena fração de alcoolistas crônicos.
Após ingestão, o álcool é absorvido pelas mucosas gástrica (cerca de 75%) e do
intestino (25%) por difusão passiva simples sem necessitar de processos de digestão.
Pequena quantidade pode ser absorvida pelas membranas das mucosas da boca e do
esôfago. A taxa de absorção aumenta com o esvaziamento gástrico acelerado e, também,
na ausência de proteínas, gorduras ou carboidratos. 
Alguns estudos em ratos e no homem demonstram que a fração significante do
álcool ingerido em dose sociais (< 60 g para o sexo masculino e < 40 g para o sexo
feminino) não entra na circulação sistêmica sendo oxidada no estômago. Além disso, uma
pequena porcentagem (2 a 10%) é excretada diretamente por pulmões, urina ou suor.
Contudo, a maior parte é do etanol (90%),metabolizada a acetaldeído no fígado.
No estômago, ocorre o primeiro passo da metabolização do etanol, existindo três
isoenzimas de álcool desidrogenase (ADH) gástrica. O metabolismo inicial do álcool no
estômago pode sofrer influência quanto a variações sexuais e raciais, variações na
barreira de proteção a efeitos sistêmicos e alteração da motilidade dose-dependente.
Exemplo disso é que mulheres com idade abaixo de 50 anos apresentam menor atividade
da ADH gástrica do que homens na mesma idade. O uso concomitante de gorduras e
álcool retarda o esvaziamento gástrico e a absorção do etanol.
No fígado, existem três vias de metabolização do etanol que produzem
acetaldeído: álcool desidrogenase hepática (ADH) no citosol; o sistema oxidativo do
etanol no microssomo (MEOS); e catalase nos peroxissomos. Na oxidação do etanol no
fígado, o acetaldeído é produzido; e o hidrogênio é transferido do etanol para o cofator
dinucleotídeo nicotinamida (NAD), que é convertido para sua forma reduzida (NADH).O
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acetaldeído perde hidrogênio novamente e é metabolizado a acetato. Assim, a oxidação
do etanol produz um excesso de NADH e o desbalanço da relação NADH:NAD,alterando
a homeostase de redução.
Consequentemente, ocorrem distúrbios metabólicos, como hiperlactacidemia,
acidose, redução da capacidade renal de excretar ácido, que levam a uma hiperuricemia
secundária. Clinicamente, podemos observar crises de gota relaciona das à ingestão de
álcool. Além disso, o desbalanço NADH:NAD também pode bloquear a gliconeogênese
nos indivíduos que já vinham com reservas de glicogênio comprometidas ou com
alteração no metabolismo do carboidrato. A hipoglicemia decorrente pode ser grave
levando à morte súbita. Sob algumas condições, o etilismo pode induzir hiperglicemia.
A esteatose hepática pelo álcool resulta de vários fatores metabólicos: desvio de
substratos normais do catabolismo para a síntese de lipídeos em razão da geração de
excesso de NADH + H+ pelas duas principais enzimas do metabolismo do álcool (a
álcool-desidrogenase e a acetaldeído-desidrogenase); aumento da mobilização da
gordura periférica, piora da secreção de lipoproteínas, aumento da captação de lípides
circulantes; e, principalmente, por redução da oxidação de ácidos gordurosos. 
O estresse oxidativo parece ter papel central na lesão determinada pelo álcool31.A
ingestão alcoólica crônica resulta em indução da CYP2E1 (da família dos citocromos P-
450) e, especialmente, na região centrolobular do fígado, o que aumenta a peroxidação
lipídica e a produção de EROS. As EROS reagem com proteínas celulares lesando as
membranas das organelas e alterando a função dos hepatócitos. A peroxidação lipídica
aumenta a produção de outros radicais livres e, consequentemente, a lesão às
membranas das células.
A indução da CYP2E1 também aumenta a concentração de acetaldeído (o principal
metabólito intermediário do álcool na rota de produção de acetato) que, além de também
levar à peroxidação lipídica, resulta na produção de adutos proteína-acetaldeído
acrescentando um novo elemento à lesão do citoesqueleto e das membranas celulares.
Por outro lado, a piora do metabolismo hepático da metionina determinada pelo álcool
leva à diminuição da glutationa mitocondrial, prejudicando um importante mecanismo de
defesa contra o estresse oxidativo das EROS e do efeito pró-oxidante das citocinas, como
o TNF-alfa. Como efeito importante do estresse oxidativo, a mitocôndria acaba tendo
função e estrutura alteradas, criando um ciclo vicioso com mais lesão hepatocitária. 
Outros aspectos envolvidos na patogêneseda lesão hepática induzida pelo álcool
têm sido evidenciados. O aumento da permeabilidade do intestino delgado a endotoxinas
(derivados polissacarídeos das paredes de bactérias gram-negativas) está associado à
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ingesta alcoólica – essas endotoxinas são capazes de desencadear eventos inflamatórios
no fígado, incluindo ativação de células de Kupffer, produção de citocinase EROS.
O papel do sistema imune também não pode ser subestimado32,inclusive na
perpetuação da lesão hepática após parada da ingestão alcoólica que ocorre em alguns
casos. As alterações induzidas tanto pelo álcool quanto pelo acetaldeído nas proteínas
hepatocitárias criam novos epítopos contra os quais há reação do sistema imune – baixos
títulos de autoanticorpos têm sido frequentemente detectados em pacientes com doença
alcoólica; anticorpos contra a membrana hepatocitária e células citotóxicas para
hepatócitos autólogos podem ser demonstrados em todas as fases da doença hepática
alcoólica.
O papel da desnutrição na iniciação ou no agravamento da doença hepática
alcoólica merece atenção dos pontos de vistas patogenético e terapêutico. A desnutrição
em função de dieta pobre é bem conhecida no alcoólatra, mas desnutrição secundária
ocorre em bebedores nos quais a dieta é adequada. Deve-se considerar, no mínimo, que
o metabolismo do álcool aumenta as necessidades de nutrientes, como colina e ácido
fólico, e que deficiências nutricionais em alcoólatras podem acentuar os efeitos do álcool
para cujo metabolismo são necessárias proteínas e enzimas. 
De outra parte, o modelo do executivo que ingere quantidades elevadas de álcool
ao longo do dia demonstra que o álcool pode produzir lesão hepática grave e progressiva
em indivíduos que se alimentam regularmente e muito bem. Tudo indica que, acima de
determinado nível de ingestão alcoólica diária, não é possível qualquer proteção por
fatores dietéticos. Por sua vez, desnutrição secundária à ingesta alcoólica pode ser
devida a uma série de fatores, incluindo má-absorção por disfunção dos enterócitos, piora
da secreção de proteínas pelos hepatócitos e piora do metabolismo hepático das
vitaminas.
Experimentos com gêmeos e filhos de alcoólatras que saíram do ambiente familiar
e foram adotados por outras famílias demonstram, além de qualquer dúvida, que o
alcoolismo na espécie humana tem caráter genético33. Por sua vez, o conhecimento da
existência de polimorfismo em diversos loci dos genes que codificam as enzimas do
metabolismo do álcool pode, pelo menos em parte, explicar a heterogeneidade das lesões
hepáticas em pessoas que consomem álcool. No entanto, apesar de alguns estudos
terem resultados promissores (por exemplo, mostrando que a heterozigozidade do alelo
c2 da CYP2E1 pode ser fator de risco de DHA na Itália), os resultados de algumas coortes
relacionando as variações dessas enzimas com o desenvolvimento da DHA não têm sido
consistentes.
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Aspectos Clínicos
A esteatose hepática (fígado gorduroso) pode ser evidenciada como
hepatomegalia, com leve elevação dos níveis séricos de bilirrubina e fosfatase alcalina.
Disfunção hepática severa é pouco comum. A retirada do álcool e o fornecimento de uma
dieta adequada constituem um tratamento sufi ciente. Em contraste, a hepatite alcoólica
tende a aparecer de modo agudo, geralmente após um episódio de ingestão intensa de
álcool. Os sintomas e as manifestações laboratoriais podem variar de mínimos até
insuficiência hepática fulminante. Entre esses dois extremos estão os sintomas
inespecíficos de mal-estar, anorexia, perda de peso, desconforto abdominal alto,
hepatomegalia dolorosa e os achados laboratoriais de hiperbilirrubinemia, elevação de
fosfatase alcalina e, muitas vezes, uma leucocitose neutrofílica. 
Pode surgir uma síndrome colestática aguda, lembrando a obstrução dos grandes
ductos biliares. O prognóstico é imprevisível; cada surto de hepatite acarreta um risco de
morte de aproximadamente 10% a 20%. Com surtos repetidos, a cirrose aparece em
cerca de um terço dos pacientes dentro de alguns anos. A hepatite alcoólica também pode
estar superposta a uma cirrose estabelecida. Com nutrição adequada e a interrupção total
do consumo de álcool, a hepatite alcoólica pode ser resolvida lentamente. Contudo, em
alguns pacientes, a hepatite persiste, apesar da abstinência, e progride para cirrose.
As manifestações da cirrose alcoólica são semelhantes às de outras formas de
cirrose. Os achados laboratoriais refletem a disfunção hepática, com elevação de
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aminotransferase sérica, hiperbilirrubinemia, elevação variável de fosfatase alcalina
sérica, hipoproteinemia (globulinas, albumina e fatores de coagulação) e anemia. Em
alguns casos, a biópsia hepática pode estar indicada, uma vez que em aproximadamente
10% a 20% dos casos de suposta cirrose alcoólica outro processo mórbido é encontrado.
Finalmente, a cirrose pode ser clinicamente silenciosa, descoberta apenas na autópsia,
ou quando um estresse, como infecção ou trauma, desequilibra a balança para
insuficiência hepática.
O prognóstico em longo prazo para alcoolistas com doença hepática é variável. A
sobrevida em cinco anos atinge 90% em abstêmios que não apresentam icterícia, ascite
ou hematêmese, mas cai para 50% a 60% em indivíduos que continuam a beber. Na
doença alcoólica em estágio final, as causas imediatas de morte são: 
1) Coma hepático,
2) Hemorragia gastrointestinal maciça,
3) Infecção intercorrente (à qual esses pacientes são predispostos),
4) Síndrome hepatorrenal após uma crise de hepatite alcoólica e
5) Carcinoma hepatocelular (o risco de desenvolver este tumor na cirrose alcoólica
corresponde a 1% a 6% dos casos anualmente).
Quadro Clínico e Diagnóstico
A DHA tem maior prevalência em indivíduos acima da quarta década de vida,
podendo ocorrer em pessoas mais jovens. As mulheres apresentam maior suscetibilidade
em desenvolver dano hepático pelo etanol com maior gravidade, mesmo com volumes de
álcool menores comparados ao dos homens e em períodos mais curtos de uso do álcool.
As mulheres também apresentam índices de mortalidade por cirrose alcoólica mais
elevados do que homens. A maior prevalência de doença grave nas mulheres poderia ser
explicada por menor atividade da ADH gástrica e maior etanolemia, menor água corpórea
e maior predisposição a doenças autoimunes, o que facilitaria a lesão parenquimatosa
induzida pelo álcool e seus metabólitos. Doses de 40 a 80 g de etanol/dia no homem
podem levar à cirrose; já em mulheres, apenas 20 a 60 g de etanol/dia constituem risco
para desenvolvimento de cirrose.
A esteatose hepática é a lesão hepática álcool-induzida mais frequente e
usualmente segue a ingestão leve a moderada de álcool. Cerca de 90% dos alcoolistas
desenvolvem esteatose35, que é completamente reversível com a abstinência
(desaparece em duas a quatro semanas). Apesar de classicamente considerada uma
forma benigna de doença hepática alcoólica, cerca de 10 a 15% dos portadores de
esteatose terão evolução para cirrose36. Ao contrário da DHGNA, em que a maioria dos
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pacientes é assintomática, os pacientes com DHA podem apresentar anorexia, náuseas,
vômitos e dor abdominal no epigástrio e no hipocôndrio direito, embora alguns possam
ser assintomáticos como na DHGNA. No exame físico, observa-se hepatomegalia em
grande número de casos, icterícia em 15% dos pacientes e sinais de desnutrição ecarência vitamínica. Nos exames laboratoriais, observa-se elevação da gama-GT em
todas as formas de DHA.
Contudo, embora a gama-GT tenha elevada sensibilidade entre os marcadores de
alcoolismo, pode se elevar em muitas outras condições, como em DHGNA, hepatite C,
obesidade, drogas indutoras do sistema enzimático do citocromo P450, como
anticonvulsivantes, aminofilina, digitálicos, diabetes, pancreatites e insuficiência cardíaca,
entre outras. Os níveis de gama-GT podem permanecer discretamente elevados se
houver alguma hepatopatia crônica; e a abstinência acompanha-se de uma redução
progressiva da gama-GT sérica, normalizando-se ao fim de seis a oito semanas.
Outra enzima que se eleva com frequência no alcoolismo é a TGO, que costuma
estar mais elevada do que a TGP, sendo a relação TGO/TGP maior do que dois altamente
indicativa de DHA. 
O volume corpuscular médio (VCM) encontra-se elevado em alcoolistas e
hepatopatas sem anemia. Isso ocorre por diversos fatores, entre eles hemólise,
deficiência de folato e toxicidade direta do álcool sobre a medula. A sensibilidade é de
cerca de 30% e a especificidade, em torno de 95%.O valor preditivo positivo éde70%, e
esse valor aumenta para 85% se houver diminuição após dez dias de abstinência
alcoólica. O VCM normaliza-se após três a quatro meses de abstinência e volta a se
elevar se houver recaída. 
Histologicamente, a esteatose apresenta-se, inicialmente, com padrão
microvesicular (que aparece como gotículas de gordura ligadas à membrana do retículo
endoplasmático), evoluindo para a forma macrovesicular com a continuidade da ingesta.
Nas formas mais leves, a lesão aparece na região centrolobular, mas pode acometer todo
o ácino hepático.
A hepatite alcoólica (ou, mais precisamente, esteato-hepatite alcoólica) é a lesão
mais típica da doença hepática produzida pelo álcool e está presente em 10 a 35% dos
alcoolistas. É, por vezes, chamada hepatite aguda alcoólica, designação de inspiração
puramente clínica, já que o quadro clínico inclui febre, colestase, leucocitose no sangue
periférico e muitas outras manifestações de doenças agudas. Os sintomas surgem, em
geral, após aumento recente da ingesta alcoólica. Os pacientes apresentam anorexia,
astenia, perda de peso, dor abdominal no hipocôndrio direito, náuseas, vômitos e icterícia.
A forma grave pode cursar com hemorragia digestiva alta por sangramento de varizes
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esôfago-gástricas, encefalopatia hepática, ascite, uremia e insuficiência hepática,
podendo evoluir para óbito rapidamente. No exame físico, alguns sinais periféricos de
insuficiência hepática e hipertensão portal podem estar presentes, entre eles eritema
palmar, ginecomastia, aranhas vasculares, circulação colateral visível no abdome,
hepatoesplenomegalia, edema de membros inferiores e febre.
Os exames laboratoriais são semelhantes aos descritos para esteatose hepática;
contudo, existe maior gravidade com elevação importante da AST, gama-GT, fosfatase
alcalina, associados a alterações no tempo de protrombina, albumina e bilirrubinas,
configurando disfunção hepática. Também na hepatite alcoólica, observa-se leucocitose
com neutrofilia no sangue periférico. A função discriminante de Maddrey et al. (4,6 x
tempo de protrombina em segundos + bilirrubina total em mg/dL) tem sido utilizada para
determinar prognóstico da hepatite alcoólica; quando maior de 32 denota doença hepática
grave com índice de mortalidade superior a 40% em quatro semanas.
Os principais achados histológicos da hepatite alcoólica são balonização e focos de
necrose dos hepatócitos, presença de corpúsculos de Mallory (depósito eosinofílicocom
aspecto floculado irregular no citoplasma dos hepatócitos), infiltrado inflamatório lobular
rico em neutrófilos (especialmente ao redor dos hepatócitos com corpúsculos de Mallory,
configurando a chamada satelitose) e fibrose perivenular e perissinusoidal, além de
esteatose. Os corpúsculos de Mallory, ao contrário da esteatose, persistem nos
hepatócitos por muitos meses. Um achado adicional da hepatite alcoólica é a necrose
hialina esclerosante, caracterizada pela presença de necrose extensa de hepatócitos
perivenulares e associada com o desenvolvimento da fibrose perivenular descrita a seguir.
A probabilidade de desenvolvimento de cirrose em pacientes com hepatite alcoólica é de
cerca de 10 a 20% ao ano. Aproximadamente 70% deles irão se tornar cirróticos.
Na doença alcoólica do fígado, sobretudo na hepatite alcoólica, o padrão da fibrose
é caracterizado pela deposição de colágeno I já nas fases iniciais39. Sua localização é,
primariamente, perivenular, tendendo a envolver os hepatócitos da zona III do ácino de
Rapapport que pode, às vezes, ser muito intensa e levar à estenose das vênulas
hepáticas, resultando em síndrome de padrão veno-oclusivo com hipertensão portal pós-
sinusoidal. Há, também, a fibrose peri-sinusoidal com padrão em tela de galinheiro que se
desenvolve tanto na hepatite alcoólica quanto junto à fibrose perivenular da necrose
hialina esclerosante. Na evolução da hepatite alcoólica, o colágeno passa a depositar-se
também nos espaços-porta, estabelecendo-se pontes porta-centro que, sofrendo rápida
retração cicatricial, incorporam a vênula hepática terminal aos tratos portais, lesão
também conhecida como extinção do parênquima, cuja história natural é atribuída em
grande parte à lesão venular centilobular.
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Cabe ao patologista avaliar a gravidade da doença hepática alcoólica com base
nos achados histológicos que servem também para estabelecer prognóstico e expectativa
de vida, além dos dados clínicos e laboratoriais. É importante estadiar a esteato-hepatite
alcoólica, já que as curvas de sobrevida encerram prognóstico pior quanto mais avançada
a fase da doença hepática alcoólica:
I. Fibrose limitada à zona 3 dos ácinos, quase exclusivamente perivenulares, com
discreto ou nenhum comprometimento dos espaços-porta.
II. Envolvimento mais extenso dos lóbulos partindo da lesão perivenular e peri-
sinusoidal e já formando septos que unem estruturas vasculares adjacentes
entre si.
III. Acentuada alteração estrutural, com septos centro-porta abundantes,
esboçando alguns nódulos. Embora próximo da fase cirrótica, neste estádio é
ainda possível identificar-se com clareza algumas vênulas centrolobulares e
espaços-porta.
IV. Cirrose hepática.
A cirrose alcoólica é a forma final e, possivelmente, irreversível de doença hepática
alcoólica que evolui de forma lenta e insidiosa, tendo sua incidência oscilando entre 12 e
30%. Quando presentes, os principais sintomas são icterícia, hematêmese, melena,
anorexia, ascite, impotência, perda de peso, confusão mental, tremores nas mãos,
irritabilidade, perda de memória e convulsão. Estigmas de insuficiência hepática e
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hipertensão portal mais frequentemente do que em outras hepatopatias crônicas.Nos
exames laboratoriais, observam-se com mais frequência hipoalbuminemia, alargamento
no tempo de protrombina, deficiência do fator V e icterícia (demonstram disfunção
hepática),além de anemia, uremia e elevação das enzimas hepáticas. Na histopatologia,
inicialmente o fígado está aumentado de volume e com aspecto esteatótico; mas, ao
longo dos anos, torna-se retraído, acastanhado e firme. Esta fase da doença desenvolve-
se mais rapidamente na presença de hepatite alcoólica. A cirrose micronodular é o padrão
mais visto em associação com oálcool, sendo caracterizada pela presença de nódulos
regenerativos de tamanho relativamente uniforme, em torno de 3 mm de diâmetro. 
A cirrose, no entanto, pode tornar-se macronodular, em especial em pacientes que
param de beber. A associação entre consumo crônico de álcool e desenvolvimento de
cirrose e da cirrose com o desenvolvimento de câncer é bem documentada. No entanto,
uma correlação direta entre consumo de álcool e carcinoma hepatocelular ainda não está
bem estabelecida, especialmente por causa da associação de outros possíveis agentes
transformadores (coinfecção com vírus, alta frequência de tabagismo nos pacientes
alcoolistas.
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Tratamento
A principal medida terapêutica para DHA é a abstenção alcoólica, que deve ser
preconizada em todos os casos, embora a abstinência etílica não impeça a progressão
para óbito em muitos pacientes com cirrose descompensada já instalada ou hepatite
alcoólica grave. Todavia, a cessação do consumo do etanol pode melhorar a função
hepática, reduzindo ascite, risco de hematêmese e síndrome hepatorrenal, melhorando a
sobrevida. Além da abstinência, o tratamento de suporte para infecções, hemorragia
digestiva do trato gastrintestinal, ascite, encefalopatia hepática e síndrome hepatorrenal
deve ser preconizado. Outro aspecto importante a ser comentado é o aporte nutricional a
ser oferecido ao paciente etilista crônico, já que a grande maioria dos pacientes
alcoolistas é desnutrida e portadora de deficiências vitamínicas. A manutenção do balanço
nitrogenado positivo e o adequado aporte nutricional constituem medidas vitais para
esses pacientes.
Hepatite alcoólica é uma das formas mais graves da DHA associada a altas
morbidade e mortalidade. Pacientes hospitalizados com hepatite alcoólica com icterícia e
coagulopatia apresentam mortalidade acima de 50%. A abstinência etílica não é suficiente
para melhorar morbidade e mortalidade na maioria dos casos de hepatite alcoólica.
Embora há mais de trinta anos existam estudos clínicos para tratamento nessa área, o
tratamento farmacológico para hepatite alcoólica permanece controverso e sujeito à
investigação. 
O uso de corticosteroide para tratá-la, ainda controverso pelo número pequeno de
pacientes nos estudos e por falhas metodológicas, em algumas metanálises, tem
demonstrado algum benefício em pacientes com função discriminante de Maddrey maior
do que 32 que apresentem encefalopatia hepática e não tenham tido hemorragia digestiva
gastrintestinal. Recentemente, novas opções têm sido motivo de investigação como o uso
de pentoxifilina e infliximab para inibir ou neutralizar a produção de TNF, bastante
exacerbada na hepatite alcoólica. Contudo, estudos duplos-cegos controlados estão ainda
em andamento para ratificar tais possibilidades terapêuticas.
Cirrose Hepática (CH) e Complicações
Cirrose hepática (CH) é caracterizada pela desorganização da arquitetura lobular
do fígado, definida histologicamente por fibrose e formação de nódulos regenerativosm. A
CH é classificada de acordo com suas características morfológicas e suas manifestações
clínicas.
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Morfologicamente, a CH é classificada em 
➔ Macronodular, formada por nódulos com diâmetro maior ou igual a 3 mm;
➔ Micronodular, constituída por nódulos menores que 3 mm; 
➔ Mista, presença de nódulos de tamanhos variados.
Essa classificação não tem nenhum valor prognóstico, e alguns casos de CH de
padrão micronodular podem evoluir para padrão macronodular. O padrão micronodular é
mais frequentemente visto na etiologia alcoólica, enquanto CH macronodular é mais
comumente observada nas cirroses secundárias às hepatites virais e à doença de Wilson.
A depender da presença de complicações de insuficiência hepática ou de
hipertensão portal, a CH é classificada como compensada ou descompensada.
A CH compensada é frequentemente assintomática ou oligossintomática, sendo os
sinais e sintomas, quando presentes, geralmente inespecíficos, tais como fadiga, anorexia
e perda de massa muscular. Icterícia e sinais periféricos de doença crônica
parenquimatosa do fígado (DCPF), tais como eritema palmar, telangiectasias,
ginecomastia e atrofia testicular, podem também estar presentes.
A CH é dita descompensada na ocorrência de qualquer complicação secundária à
insuficiência hepática ou à hipertensão portal, tais como ascite, hemorragia digestiva
varicosa, encefalopatia hepática (EH) e peritonite bacteriana espontânea (PBE).
Epidemiologia
As principais causas de CH são as hepatites pelos vírus B e C e a doença alcoólica
do fígado, sendo sua prevalência diretamente proporcional à dessas doenças na
população geral. No Brasil, não existem dados precisos sobre a prevalência de CH.
Segundo dados de 2002 do DATASUS, ocorreram cerca de 16 mil óbitos atribuídos a
fibrose, cirrose hepática e doença alcoólica do fígado, com mortalidade atribuída à CH
mensurada em 7,89 óbitos por 100 mil habitantes. Essa estimativa é largamente
subestimada diante da frequência das hepatites virais no nosso meio e dos dados acerca
dos pacientes transplantados ou em lista de transplante de fígado no Brasil. Até janeiro de
2006, 7.005 pacientes aguardavam transplante de fígado em território nacional, tendo sido
realizados, no ano de 2005, cerca de 950 transplantes de fígado, a maioria por cirrose
hepática.
Etiologia e Fisiopatologia
As causas mais importantes de cirrose no mundo todo são o abuso de álcool, a
hepatite viral e a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). Outras etiologias incluem doença
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biliar e sobrecarga de ferro. A cirrose, como estágio final da doença hepática crônica, é
definida por três características morfológicas principais:
➔ Fibrose em ponte dos septos na forma de faixas delicadas ou amplas
cicatrizes que ligam os tratos portais entre si e os tratos portais com as veias
hepáticas terminais. A fibrose é a característica essencial da lesão progressiva
do fígado. Como discutido no Capítulo 3, a fibrose é um processo dinâmico de
deposição de colágeno e remodelagem.
➔ Nódulos parenquimatosos contendo hepatócitos circundados por fibrose, com
diâmetros variando de muito pequenos (< 0,3 cm, micronódulos) a grandes
(vários centímetros, macronódulos). A nodularidade resulta de ciclos de
regeneração de hepatócitos e cicatrização.
➔ Desorganização da arquitetura de todo o fígado. A lesão parenquimatosa e
consequente fibrose são difusas, estendendo-se por todo o fígado. Uma lesão
focal sem cicatrização não constitui cirrose, o que vale também para uma
transformaçao nodular difusa sem fibrose.
Os processos patogênicos centrais na cirrose consistem em morte dos hepatócitos,
deposição de matriz extracelular (MEC) e reorganização vascular.” No fígado normal, os
colágenos intersticiais (tipos I e III) estão concentrados em tratos portais e ao redor das
veias centrais, e faixas delgadas de colágeno de tipo IV estão presentes no espaço de
Disse. Na cirrose, o colágeno de tipos I e III é depositado no espaço de Disse, criando
tratos septais fibróticos. A arquitetura vascular do fígado é distorcida pela lesão e
cicatrização do parênquima, com a formação de novos canais vasculares nos septos
fibróticos que conectam os vasos da região portal (artérias hepáticas e veias porta) às
veias hepáticas terminais, desviando o sangue do parênquima. A deposição de colágeno
no espaço de Disse é acompanhada pela perda de fenestrações das células endoteliais
dos sinusoidais (capilarizaçãodos sinusoides), prejudicando a função dos sinusoides
como canais que permitem a troca de solutos entre os hepatócitos e o plasma.
O mecanismo de fibrose predominante é a proliferação de células estreladas
hepáticas e sua ativação para células altamente fibrogênicas, porém outros tipos
celulares, como fibroblastos portais, fibrócitos e células derivadas de transições epiteliais-
mesenquimais, também produzem colágeno. A proliferação de células estreladas
hepáticas e sua ativação em miofibroblastos são iniciadas por uma série de alterações,
que incluem o aumento na expressão do receptor do fator de crescimento derivado de
plaquetas B (PDGFR-B) nas células estreladas. Ao mesmo tempo, as células de Kupffer e
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os linfócitos liberam citocinas e quimiocinas que modulam a expressão dos genes nas
células estreladas envolvidos na fibrogênese. Estas incluem o fator de crescimento
transformador B (TGF-B) e seus receptores, a metaloproteinase 2 (MMP-2) e inibidores
tissulares das metaloproteinases 1 e 2 (TIMP-1 e 2). Quando são convertidas em
miofibroblastos, as células liberam fatores quimiotáticos e vasoativos, citocinas e fatores
de crescimento. 
Os miofibroblastos são células contráteis, capazes de comprimir os canais
vasculares sinusoidais e aumentar a resistência vascular no interior do parênquima
hepático; sua contração é estimulada pela endotelina-1 (ET-1). Os estímulos para
ativação das células estreladas podem ter origem em diversas fontes:
a) Inflamação crônica, com produção de citocinas inflamatórias como o fator de
necrose tumoral (TNF), linfotoxina e interleucina IB (IL-IB) e produtos de
peroxidação lipídica;
b) Produção de citocinas e quimiocinas por células de Kupffer, células endoteliais,
hepatócitos e células epiteliais do ducto biliar; 
c) Em resposta à perturbação da MEC;
d) Estimulação direta das células estreladas por toxinas.
Durante todo o processo de lesão hepática e fibrose no desenvolvimento da
cirrose, a regeneração dos hepatócitos sobreviventes é estimulada e estes proliferam na
forma de nódulos esféricos que confinam os septos fibrosos. O resultado final é um fígado
fibrótico e nodular, no qual o suprimento de sangue para os hepatócitos está severamente
comprometido, assim como a capacidade de os hepatócitos secretarem substâncias no
plasma. A degeneração da interface entre o parênquima e os tratos portais também pode
obliterar os canais biliares, levando ao desenvolvimento de icterícia.
A característica patogênica-chave subjacente à fibrose hepática e à cirrose é a
ativação das células estreladas hepáticas. As células estreladas hepáticas, conhecidas
como células de Ito ou células perissinusoidais, estão localizadas no espaço de Disse,
entre os hepatócitos e as células endoteliais sinusoidais. Normalmente, as células
estreladas hepáticas são quiescentes e servem como principal local de armazenamento
de retinoides (vitamina A). Em resposta a uma lesão, as células estreladas hepáticas se
tornam ativadas, como resultado da perda dos seus depósitos de vitamina A, proliferam,
desenvolvem um retículo endoplasmático granular proeminente e secretam matriz
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extracelular (colágeno tipo 1 e 3, proteoglicanos sulfatados e glicoproteínas). Além disso,
elas se tornam miofibroblastos hepáticos contráteis.
Diferentemente de outros capilares, os sinusoides hepáticos normais necessitam
de uma membrana basal. As células endoteliais sinusoidais possuem extensas
fenestrações (100 a 200 nm de diâmetro) que permitem a passagem de grandes
moléculas, com peso molecular maior do que 250 mil. A deposição de colágeno no
espaço de Disse, como ocorre na cirrose, leva a perda da defenestração das células
endoteliais sinusoidais (”capilarização" dos sinusoides). Dessa maneira, há alteração nas
trocas entre o plasma e os hepatócitos, resultando na diminuição do diâmetro do
sinusoide, o que é ainda mais exacerbado pela contração das células estreladas.
O parênquima hepático está organizado em lóbulos circundados por espaços
portais formados por estroma conjuntivo frouxo, veia porta terminal, arteríola hepática e
canalículo biliar, com centro constituído por veia hepática central.
O ácino é a estrutura funcional tridimensional na qual o sangue, com nutrientes
provenientes do intestino carregados pela veia porta e suas ramificações, flui a partir das
veias porta terminais para os sinusoides hepáticos, formados por traves de hepatócitos
sustentadas por um arcabouço de fibras reticulínicas, para as veias hepáticas centrais
que coalescem para formar as veias hepáticas.
Na CH, ocorre colapso dos lóbulos hepáticos por agressão hepatocelular e reparo
com formação de septos fibrosos e nódulos regenerativos. Vários agentes etiológicos,
incluindo células do sistema imune, vírus, álcool, endotoxinas, ferro, cobre e hipóxia, são
capazes de induzir lesão hepatocelular e morte celular por apoptose ou necrose. Esses
agentes podem provocar lesão hepática por ação direta ou mais frequentemente por
ativação de uma série de mediadores intra e extracelulares e ativação e proliferação de
células hepáticas, tais como células de Kupffer, células estrelares e endoteliais.
A fibrose ocorre por deposição de matriz extracelular constituída por colágeno,
proteoaminoglicanos e glicoproteínas. A principal célula responsável pela síntese de
componentes da matriz extracelular no fígado é a célula de lto. As células de Ito, também
conhecidas como células estrelares, localizam-se no espaço perisinusoidal, sendo em
condições basais sítio de armazenamento de vitamina A. Na presença de lesão
hepatocelular, são ativadas em resposta à consequente produção de citocinas e
quimiocinas como fator de crescimento de plaquetas e de endotélio, TGF-beta-1 e fator de
necrose tumoral.
A ativação de células estrelares induz a sua proliferação, o aumento na síntese de
componentes da matriz extracelular, particularmente colágeno do tipo I, o aumento na sua
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contratilidade, a secreção de citocinas e quimiocinas e a perda dos depósitos
intracelulares de vitamina A.
Lesão hepatocelular persistente ou intermitente, com colapso do arcabouço de
fibras reticulínicas associada à fibrose por deposição de matriz extracelular, leva à
formação de septos porta-porta e porta-centro, à transformação nodular do parênquima
hepático pela presença de nódulos hepáticos incompletos e, na presença de nódulos
hepáticos constituídos, à caracterização da CH.
A cirrose hepática, independentemente dos aspectos peculiares relacionados à sua
etiologia, manifesta-se como insuficiência hepática e/ou hipertensão portal associada ou
não à disfunção circulatória. , traduzindo-se clinicamente pelo aparecimento de ascite,
edema de membros inferiores, EH, infecções, hemorragia digestiva varicosa, síndrome
hepatopulmonar (SHP) e hipertensão portopulmonar.
A insuficiência hepática é decorrente da diminuição da massa funcional de
hepatócitos, com consequente redução da síntese de proteínas plasmáticas e distúrbio no
metabolismo de carboidratos e lipídios, do catabolismo e da biotransformação de
aminoácidos, hormônios, agentes Xenobióticos, e da neutralização e destruição de
microorganismos provenientes do intestino pelo sistema venoso portal.
A consequência clínica mais severa
da doença hepática é a insuficiência
hepática. Ela pode ser o resultado de
uma destruição hepática súbitae maciça
(insuficiência hepática fulminante) ou,
mais frequentemente, representa o
estágio final de uma lesão crônica
progressiva do fígado. 
A doença hepática em estágio
terminal pode ocorrer por destruição
insidiosa dos hepatócitos ou por ondas
distintas e repetitivas de lesão
parenquimatosa. Em casos de disfunção
hepática severa, a insuficiência hepática
muitas vezes é desencadeada por
doenças intercorrentes. Qualquer que
seja a sequência, 80% a 90% da
capacidade funcional hepática deve ser perdida antes que a insuficiência hepática ocorra.
Quando o fígado já não consegue manter a homeostasia, o transplante oferece a melhor
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esperança de sobrevida; a mortalidade da insuficiência hepática sem um transplante de
fígado corresponde a aproximadamente 80%.
As alterações que causam insuficiência hepática são divididas em três categorias:
1. Insuficiência hepática aguda – E definida como uma doença hepática aguda
que está associada a encefalopatia dentro de 6 meses após o diagnóstico
inicial. A condição é conhecida como insuficiência hepática fulminante, quando
a encefalopatia se desenvolve rapidamente, dentro de 2 semanas após o início
de icterícia, e como insuficiência hepática subfulminante, quando a
encefalopatia se desenvolve dentro de 3 meses após o início de icterícia. A
insuficiência hepática aguda é causada por necrose hepática maciça, na
maioria das vezes induzida por drogas ou toxinas. A ingestão acidental ou
deliberada de acetaminofeno é responsável por quase 50% dos casos nos
Estados Unidos. A exposição a halotano, medicamentos antimicobacterianos
(rifampina, isoniazida), antidepressivos inibidores da monoamina oxidase,
agentes químicos industriais e envenenamento por cogumelos (Amanita
phalloides) coletivamente são responsáveis por outros 14% dos casos. A
infecção pelo vírus da hepatite C (HAV) representa um adicional de 4% dos
casos, e a infecção por hepatite B (HBV), de 8%. Hepatite autoimune e causas
desconhecidas (15% dos casos) explicam os casos restantes. A infecção por
hepatite C (HCV) apenas raramente causa necrose hepática maciça. O
mecanismo da necrose hepatocelular pode consistir em dano tóxico direto (p.
ex., acetaminofeno, toxinas de cogumelos), porém na maioria das vezes
consiste em uma combinação variável de toxicidade e destruição de hepatócitos
mediada imunologicamente (p. ex., infecção pelo vírus da hepatite).
2. Doença hepática crônica – Esta é a via mais comum para insuficiência
hepática e constitui o ponto final de uma hepatite crônica inexorável terminando
em cirrose, descrita mais adiante.
3. Disfunção hepática sem necrose evidente – Os hepatócitos podem ser
viáveis, porém incapazes de desempenhar sua função metabólica normal, como
ocorre na toxicidade por tetraciclina e no fígado gorduroso agudo da gravidez.
A hipertensão portal clinicamente significativa é definida hemodinamicamente
pelo achado de pressão venosa portal superior a 10 mmHg, sendo secundária ao
aumento da resistência intra-hepática do fluxo portal atribuído à CH e ao aumento no fluxo
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sanguíneo portal, decorrente da vasodilatação da circulação esplâncnica observada no
cirrótico.
O aumento da resistência intra-hepática é determinado por alterações estruturais
associadas à CH, tais como fibrose, capilarização dos sinusoides e presença de nódulos
regenerativos, e por alterações dinâmicas potencialmente reversíveis atribuídas à
vasoconstrição sinusoidal secundária, principalmente à diminuição na produção intra-
hepática de óxido nítrico.
O aumento do fluxo sanguíneo portal é decorrente da vasodilatação esplâncnica
atribuída ao desequilíbrio local entre mediadores vasoconstritores e vasodilatadores,
responsável também pela disfunção circulatória progressiva característica do cirrótico.
O aumento da resistência ao fluxo sanguíneo portal pode desenvolver-se em uma
variedade de circunstâncias, que podem ser divididas em causas pré-hepáticas, intra-
hepáticas e pós-hepáticas. 
As principais condições pré-hepáticas consistem em trombose obstrutiva,
estreitamento da veia porta antes de sua ramificação no interior do fígado ou
esplenomegalia maciça com aumento do fluxo sanguíneo venoso esplênico. As principais
causas pós-hepáticas são insuficiência cardíaca direita severa, pericardite constritiva e
obstrução do fluxo da veia hepática. A causa intra-hepática dominante é a cirrose,
representando a maioria dos casos de hipertensão portal. Causas intra-hepáticas muito
menos frequentes consistem em esquistossomose, alteração gordurosa maciça, doenças
granulomatosas fibrosantes difusas, como a sarcoidose, e doenças que afetam a
microcirculação portal, como hiperplasia nodular regenerativa (discutida posteriormente).
A fisiopatologia da hipertensão portal é complexa e envolve a resistência ao fluxo
portal e ao nível dos sinusoides e o aumento do fluxo portal causado pela circulação
hiperdinâmica.
A maior resistência ao fluxo portal ao nível dos sinusoides é causada pela
contração de células da musculatura lisa vascular e miofibroblastos e pela interrupção do
fluxo sanguíneo por cicatrização e formação de nódulos parenquimatosos. As células
endoteliais sinusoidais contribuem para a vasoconstrição intra-hepática associada à
hipertensão portal por meio da diminuição da produção de óxido nítrico, da liberação de
endotelina-1 (ET-1), angiotensinogênio e eicosanoides. A remodelagem sinusoidal e a
anastomose entre os sistemas arterial e portal nos septos fibrosos contribuem para a
hipertensão portal ao impor pressões arteriais sobre o sistema venoso portal de baixa
pressão. A remodelagem sinusoidal e as derivações intra-hepáticas também interferem
com a troca metabólica entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos.
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Outro fator importante no desenvolvimento da hipertensão portal é o aumento do
fluxo sanguíneo venoso portal resultante de uma circulação hiperdinâmica. Isso é
causado por vasodilatação arterial, primariamente na circulação esplâncnica. O maior
fluxo sanguíneo arterial esplâncnico por sua vez provoca o aumento do efluxo venoso
para o sistema venoso portal. Embora vários mediadores como prostaciclina e TNF
tenham sido implicados na causa da vasodilatação arterial esplâncnica, o NO emergiu
como o mais significativo. Acredita-se que a produção de NO seja estimulada pela
diminuição da eliminação de DNA bacteriano absorvido dos intestinos, em virtude de uma
redução da função do sistema mononuclear fagocítico e desvio do sangue da circulação
portal para a sistêmica, consequentemente evitando o enorme pool de células de Kupffer
no fígado. Coerentemente com essa hipótese, o tratamento com antibióticos parece ser
benéfico em modelos experimentais de hipertensão portal.
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A disfunção circulatória é caracterizada pelas alterações hemodinâmicas
secundárias à vasodilatação esplâncnica e sistêmica observada em pacientes com CH e
hipertensão portal. O principal mediador da vasodilatação esplâncnica e sistêmica
observada em modelos experimentais de cirrose é o óxido nítrico (ON), potente
vasodilatador, cuja síntese é elevada em células endoteliais desses territórios vasculares.
Por outro lado, observa-se, na CH, redução da síntese desse vasodilatador por
células endoteliais sinusoidais, que contribuipara o aumento da resistência intra-hepática
ao fluxo sanguíneo portal.
A primeira manifestação da disfunção circulatória é a vasodilatação esplâncnica
que leva a uma diminuição do volume plasmático efetivo com a ativação de mecanismos
compensatórios, tais como o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e
consequente retenção de sódio e água.
Com a progressão da disfunção circulatória ocorre vasodilatação nas circulações
esplâncnica e sistêmica, o que determina diminuição da resistência vascular sistêmica e
redução progressiva do volume plasmático efetivo, levando à ativação do SRAA, do
sistema nervoso autônomo com liberação de catecolaminas e da secreção não-osmótica
de hormônio antidiurético. Esses eventos são responsáveis pela circulação hiperdinâmica
do cirrótico, caracterizada por aumento do índice cardíaco e redução da resistência
vascular sistêmica, e pelas complicações terminais da CH secundárias a falência desses
mecanismos compensatórios: hipotensão, uremia por vasoconstrição renal progressiva e
hiponatremia dilucional.
A CH é denominada na ausência de complicações relacionadas à insuficiência
hepática, à hipertensão portal e/ou à disfunção circulatória. 
Alterações nutricionais e icterícia: fadiga, anorexia e perda de massa muscular
podem ser manifestações da desnutrição protéico-calórica, associada à insuficiência
hepatocelular, ou podem ser reflexo da ação de citocinas pró-inflamatórias,
desencadeadas pelos mecanismos de agressão hepatocelular. Icterícia e colúria, por
outro lado, podem ser decorrentes da necrose de células hepáticas, dos defeitos na
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conjugação da bilirrubina e dos distúrbios na excreção biliar em virtude da
desorganização da estrutura hepática.
Alterações endócrinas e cutâneas: os distúrbios no metabolismo de estrógenos são
responsáveis pela presença de aranhas vasculares, ginecomastia, perda ou diminuição
da libido e impotência. Ocorre aumento da resistência periférica à insulina e deficit na
produção de substratos energéticos por glicogenólise e gliconeogênese, predispondo, ao
mesmo tempo, ao desenvolvimento de diabetes e hipoglicemia.
Alterações na coagulação sanguínea: o fígado é o principal local de síntese de
todos os fatores de coagulação (com exceção do fator de von Willebrand), do
plasminogênio e dos inibidores de protease antitrombina III e proteínas C e S. O fígado é
também o principal local de degradação de fatores de coagulação ativados. Na CH,
ocorre, conseqüentemente, redução da síntese de fatores pró-coagulantes e
anticoagulantes e diminuição da depuração de fatores de coagulação ativados.
Concomitantemente, observa-se plaquetopenia, secundária na maioria das vezes ao
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hiperesplenismo, e disfunção plaquetária de origem multifatorial. As alterações mais
freqüentes de coagulação são os distúrbios de hemostasia secundários à deficiência dos
fatores de coagulação, demonstradas em laboratório por alargamento do INR e do tempo
de protrombina e por alterações quantitativas e qualitativas das plaquetas. No entanto,
também podem ocorrer fenômenos tromboembólicos e coagulação intravascular
disseminada. A colestase, que ocorre em algumas causas de CH, leva, associadamente,
à diminuição dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K, passível de correção
com a administração parenteral de fitomenadiona.
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Quadro Clínico
Insuficiência Hepática
Os sinais clínicos de insuficiência hepática são basicamente os mesmos,
independentemente da causa, e são o resultado da incapacidade de os hepatócitos
executarem suas funções homeostáticas. Ictericia é um achado quase invariável.
Hipoalbuminemia, que predispõe ao edema periférico, e hiperamonemia, que
desempenha um papel importante na disfunção cerebral, representam evoluções
preocupantes. Fetor hepaticus é um odor corporal característico variavelmente descrito
como “bolorento” ou “agridoce”. Está relacionado à formação de mercaptanos, pela ação
das bactérias gastrointestinais sobre o aminoácido metionina, que contém enxofre, e ao
desvio do sangue esplâncnico da circulação portal para a sistêmica (shunt portos-
sistêmico). O prejuízo do metabolismo estrogênico e a consequente hiperestrogenemia
constituem as supostas causas do eritema palmar (um reflexo da vasodilatação local) e
de angiomas de tipo “spider” na pele. Cada angioma consiste em uma arteríola dilatada,
central, pulsante, a partir da qual são irradiados pequenos vasos. No sexo masculino, a
hiperestrogenemia também provoca hipogonadismo e ginecomastia.
A insuficiência hepática acarreta risco â vida porque, com umafunçao hepática
severamente prejudicada, os pacientes ficam muito susceptíveis a encefalopatia e
falência de múltiplos sistemas orgânicos. Insuficiência respiratória com pneumonia e
sepse combinada com insuficiência renal tira a vida de muitos indivíduos com insuficiência
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hepática. Há o desenvolvimento de uma coagulopatia, atribuída a um prejuízo da síntese
hepática de vários fatores de coagulação sanguínea. Esses defeitos podem causar um
sangramento gastrointestinal maciço. A absorção intestinal do sangue gera uma carga
metabólica adicional para o fígado, o que agrava a extensão da insuficiência hepática. Um
curso de deterioração rápida é usual, e a morte ocorre dentro de semanas a poucos
meses. Alguns poucos mais afortunados sobrevivem a episódios agudos de insuficiência
hepática, e a função hepática pode ser restaurada por regeneração hepatocelular, se o
fígado não apresentar fibrose avançada. Como observado, o transplante de fígado pode
salvar vidas.
Três complicações particulares associadas â insuficiência hepática merecem uma
consideração separada, uma vez que têm implicaçoes graves.
A encefalopatia hepática é manifestada por um espectro de perturbações da
consciência, variando de anormalidades comportamentais sutis, passando por confusão
acentuada e estupor, até coma profundo e morte. Essas alterações podem progredir
durante horas ou dias na insuficiência hepática aguda ou mais insidiosamente em uma
pessoa com função hepática marginal decorrente de doença hepática crônica. Os sinais
neurológicos flutuantes associados incluem rigidez, hiper-reflexia e asterixe: movimentos
de extensão-flexão rápidos e não ritmados da cabeça e das extremidades, observados
mais facilmente quando os braços são mantidos em extensão com os punhos em dorso-
flexão. A encefalopatia hepática é compreendida como um distúrbio da neurotransmissáo
no sistema nervoso central e no sistema neuromuscular e parece estar associada a uma
elevação dos níveis de amônia no sangue e no sistema nervoso central, o que prejudica a
função neuronal e promove edema cerebral generalizado. Na maioria dos casos, existe
apenas alterações morfológicas mínimas no cérebro, como tumefação de astrócitos. A
encefalopatia é reversível se a condição hepática subjacente puder ser corrigida.
A síndrome hepatorrenal refere-se ao aparecimento de insuficiência renal em
indivíduos com doença hepática crônica severa nos quais não existem causas
morfológicas ou funcionais intrínsecas para a insuficiência renal. Retenção de sódio,
prejuízo da excreção de água livre e diminuição da perfusão renal e da taxa de filtração
glomerular constituem as principais anormalidades funcionais renais. A incidência desta
síndrome corresponde a aproximadamente 8% por ano entrepacientes que apresentam
cirrose e ascite. Vários fatores estão envolvidos no seu desenvolvimento, incluindo
diminuição da pressão de perfusão renal devida a vasodilatação sistêmica, ativação do
sistema nervoso simpático renal com vasoconstrição das arteríolas renais aferentes e
maior síntese de mediadores vasoativos renais, que diminuem ainda mais a filtração
glomerular. O início desta síndrome tipicamente é anunciado pela queda do débito urinário
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associada a uma elevação da ureia e creatinina no sangue. O rápido desenvolvimento de
insuficiência renal em geral está associado a um fator de estresse precipitante, como
infecção, hemorragia gastrointestinal ou um procedimento cirúrgico de grande porte. O
prognóstico é ruim, com uma sobrevida mediana de apenas 2 semanas, na forma de
início rápido, e de 6 meses, na forma de início insidioso. O tratamento de escolha é o
transplante de fígado.
A síndrome hepatopulmonar (SHP) é caracterizada pela tríade clínica de doença
hepática crônica, hipoxemia e dilatações vasculares intrapulmonares (DVIP) .8 As
possíveis causas da hipoxemia são: desequilíbrio da relação ventilação-perfusão (a causa
predominante) decorrente da ausência de um fluxo sanguíneo uniforme na presença de
ventilação alveolar estável; limitação da difusão do oxigênio (defeito de “difusão-
perfusão”), que ocorre porque existe um período de tempo inadequado para troca de
oxigênio na junção alveolocapilar, em virtude do rápido fluxo de sangue nos vasos
dilatados; e o desvio do sangue das artérias pulmonares para as veias pulmonares.
Muitas substâncias vasoativas foram implicadas na patogenia desta síndrome, embora o
aumento da produção de óxido nítrico (NO) pelo pulmão pareça ser o principal mediador.
Clinicamente, os pacientes podem apresentar redução da saturação arterial de oxigênio e
aumento da dispneia ao passarem da posição supina para a ereta (condições conhecidas,
respectivamente, como ortodeoxia e platipneia); spider nevicutâneos podem estar
presentes em pacientes com DVIP. A maioria dos pacientes responde à terapia com
oxigênio, embora o transplante de fígado seja o único tratamento curativo.
Hipertensão Portal
As quatro principais consequências clínicas da hipertensão portal são:
1) Ascite,
2) Formação de shunts venosos portossistêmicos,
3) Esplenomegalia congestiva,
4) Encefalopatia hepática (discutida anteriormente).
Ascite – Ascite é o acúmulo de líquido em excesso na cavidade peritoneal. Em
85% dos casos, a ascite é causada por cirrose. A ascite, em geral, é clinicamente
detectável quando há acúmulo de, pelo menos, 500 mL. O líquido geralmente é seroso,
apresentando menos de 3 g/dL de proteína (em grande parte albumina) e um gradiente de
albumina entre o soro e a ascite 2 1,1 g/dL. A concentração de solutos como glicose,
sódio e potássio é semelhante à do sangue. O líquido pode conter um número escasso de
células mesoteliais e leucócitos mononucleares. O influxo de neutrófilos sugere infecção
secundária, enquanto a presença de células sanguíneas aponta para um possível câncer
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intra-abdominal disseminado. Na ascite de longa duração, o vazamento do líquido
peritoneal pelos linfáticos transdiafragmáticos pode produzir hidrotórax, mais
frequentemente do lado direito.
A patogenia da ascite é complexa, envolvendo os seguintes mecanismos:
➔ Hipertensão sinusoidal – que altera as forças de Starling e impele o líquido
para o espaço de Disse, sendo, então, removido pelos linfáticos hepáticos; este
movimento do líquido também é promovido pela hipoalbuminemia.
➔ Percolação da linfa hepática para a cavidade peritoneal – O fluxo linfático
normal no ducto torácico corresponde a aproximadamente 800 a 1.000 mL/dia.
Com a cirrose, o fluxo linfático hepático pode atingir 20 L/dia, excedendo a
capacidade do ducto torácico. A linfa hepática é rica em proteínas e pobre em
triglicerídeos, o que explica a presença de proteína no líquido ascítico.
➔ Vasodilatação esplâncnica e circulação hiperdinâmica – Essas condições
foram descritas anteriormente, com relação à patogenia da hipertensão portal. A
vasodilatação arterial na circulação esplâncnica tende a reduzir a pressão
arterial. Com o agravamento da vasodilatação, a frequência cardíaca e o débito
cardíaco não conseguem manter a pressão arterial. Isso desencadeia a
ativação de vasoconstritores, incluindo o sistema renina-angiotensina, e
também aumenta a secreção do hormônio antidiurético. A combinação de
hipertensão portal, vasodilatação e retenção de sódio e água aumenta a
pressão de perfusão dos capilares intersticiais, causando o extravasamento de
líquido para a cavidade abdominal.
Shunts Portossistêmicos – Com a elevação da pressão no sistema portal, o fluxo
é invertido da circulação portal para a sistêmica pela dilatação de vasos colaterais e pelo
desenvolvimento de novos vasos. Circuitos venosos secundários se desenvolvem em
qualquer local onde as circulações sistêmica e portal compartilhem de leitos capilares
comuns. Os principais pontos consistem nas veias ao redor e no interior do reto
(manifestado como hemorroidas), na junção gastroesofágica (produzindo varizes), no
retroperitônio e no ligamento falciforme do fígado (envolvendo colaterais periumbilicais e
da parede abdominal). Embora possa ocorrer sangramento hemorroidário, esse
raramente é maciço ou ameaça a vida. Muito mais importantes são as varizes
gastroesofágicas que aparecem em cerca de 40% dos indivíduos com cirrose hepática
avançada e causam hematêmese maciça e morte em aproximadamente metade dos
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casos. Cada episódio de sangramento está associado a uma mortalidade de 30%.
Colaterais da parede abdominal aparecem como veias subcutâneas dilatadas, as quais se
estendem do umbigo até as bordas das costelas (cabeça de medusa) e constituem uma
importante característica clínica típica da hipertensão portal.
Esplenomegalia – A congestão de longa duração pode causar esplenomegalia
congestiva. O grau de aumento esplênico varia muito e pode chegar a até 1.000 g, mas
não está necessariamente correlacionado a outras características da hipertensão portal. A
esplenomegalia maciça pode induzir secundariamente anormalidades hematológicas
atribuíveis ao hiperesplenismo, como trombocitopenia ou até mesmo pancitopenia.
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Cirrose
Aproximadamente 40% dos indivíduos com cirrose são assintomáticos até um
ponto tardio na evolução da doença. Quando sintomáticos, apresentam manifestações
clínicas inespecíficas: anorexia, perda de peso, fraqueza e, na doença avançada, os
sinais e sintomas de insuficiência hepática discutidos anteriormente. Uma insuficiência
hepática incipiente ou franca pode se desenvolver, geralmente precipitada por uma carga
metabólica superposta ao fígado, em geral decorrente de infecção sistêmica ou
hemorragia gastrointestinal. Desequilíbrios do fluxo sanguíneo pulmonar podem provocar
um prejuízo severo da oxigenação (síndrome hepatopulmonar, já discutida em
insuficiência hepática), aumentando o estresse para o paciente.
O mecanismo de morte básico na maioria dos pacientes cirróticos consiste em:
1) Insuficiência hepática progressiva,
2) Uma complicação relacionada a hipertensão portal ou
3) O desenvolvimento de carcinoma hepatocelular.
Em um pequeno número dos casos, a interrupção da lesão hepática pode permitir
o tempo necessário paraa reabsorção do tecido fibroso e a “reversão” da cirrose. Mesmo
nestes casos, a hipertensão portal e o risco de carcinoma hepatocelular permanecem.
As manifestações clínicas da CH são variáveis, a depender da causa subjacente da
doença crônica parenquimatosa de fígado e da descompensação da doença. Pacientes
com CH compensada podem apresentar quadro assintomático ou oligossintomático,
sendo freqüentes sintomas inespecíficos, tais como fadiga, astenia e perda de peso.
Na CH descompensada, o quadro clínico é dominado por complicações da
insuficiência hepática e/ou da hipertensão portal, tais como aumento de volume
abdominal, secundário à ascite ou peritonite bacteriana espontânea; hematêmese,
melena ou enterorragia em decorrência da hemorragia por varizes gastroesofágicas ou
por gastropatia hipertensiva; encefalopatia hepática; infecções do líquido ascítico, urinária
e respiratória; dispneia e ortopneia secundárias à ascite volumosa; presença de hidrotórax
ou síndrome hepatopulmonar e oligúria associada ou não a sinais de uremia por causa da
síndrome hepatorrenal.
O histórico clínico deve incluir questionamento acerca da ocorrência de sintomas
de descompensação da doença, tais como icterícia e colúria; febre; aumento de volume
abdominal e edema de membros inferiores; dispneia, ortopneia e platipneia; enterorragia,
melena, hematêmese e alterações do nível de consciência associadas à encefalopatia
hepática.
Visando rastrear a etiologia da CH, deve-se atentar para antecedentes de consumo
abusivo de álcool; uso crônico de medicações; antecedentes familiares de CH, doenças
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autoimunes e consanguinidade. Deve ser aventada possibilidade de exposição parenteral
a vírus hepatotrópicos (vírus B e C), o que inclui transfusão de sangue, hemoderivados e
transplante de órgãos anterior a 1992; hemodiálise; uso de drogas intravenosas com
compartilhamento de seringas e agulhas; emprego de cocaína inalatória; tatuagem e
piercing. Também devem ser questionados no histórico clínico fatores de risco para
transmissão sexual e vertical do vírus da hepatite B, incluindo vida sexual promíscua e
passado de doenças sexualmente transmissíveis.
O exame físico pode demonstrar presença de estigmas periféricos de CH, tais
como ginecomastia, eritema palmar e aranhas vasculares (ou telangiectasias),
particularmente em áreas expostas ao sol. Podem ainda ser observadas alteraçoes como:
perda de massa muscular; sinais de coagulopatia como equimoses e petéquias; redução
volumétrica do fígado à hepatimetria e/ ou palpação e sinais de hipertensão portal, p. ex.,
esplenomegalia e circulação colateral periumbilical.
Dados de histórico e exame físico auxiliam no diagnóstico etiológico da CH (Tabela
III) e no rastreamento de complicações da doença. Certas manifestações clínicas são
especificamente associadas a determinadas causas de CH. Prurido, xantomas e
xantelasmas são mais freqüentemente observados nas doenças colestáticas do fígado.
Sinais de feminilização, como ginecomastia e atrofia testicular, além de contratura palmar
de Dupuytren, são tipicamente associados à cirrose alcoólica. 
Ocasionalmente, manifestações extra-hepáticas de CH podem ser proeminentes
em casos de infecção pelos vírus das hepatites B e C, hepatite auto-imune, cirrose biliar
primária, colangite esclerosante primária, hemocromatose, doença de Wilson e deficiência
de alfa-1 antitripsina (Tabela IV). A CH pode acometer outros órgãos e sistemas,
produzindo as síndromes hepatorrenal, hepatopulmonar e portopulmonar, osteoporose,
insuficência adrenal e cardiomiopatia cirrótica. 
É importante ressaltar que as complicações da CH podem ocorrer simultânea ou
consecutivamente. Cerca de 30 a 50% dos pacientes internados com CH, complicada por
hemorragia digestiva, desenvolvem infecções, particularmente peritonite bacteriana
espontânea. EH é outra complicação ocasionalmente observada após episódio
hemorrágico, pela maior absorção de substâncias nitrogenadas, secundária à presença
de sangue no tubo digestivo, e pela ocorrência frequente de infecções nesses pacientes.
Síndrome hepatorrenal pode também ser desencadeada por hemorragia digestiva
com instabilidade hemodinâmica e frequentemente por peritonite bacteriana espontânea,
em decorrência da piora da vasodilatação esplâncnica observada na presença de
infecção intraperitonial com consequente produção de citocinas pró-inflamatórias.
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Diagnóstico
Cirrose hepática é um termo anatomopatológico que deve ser empregado quando
forem observadas à biópsia hepática as alterações estruturais características da doença.
No entanto, como o estudo anatomopatológico do fígado não é factível em boa parte dos
pacientes com CH por causa das alterações na coagulação sanguínea, o diagnóstico de
CH pode ser baseado em parâmetros clínicos e laboratoriais, corroborados por resultados
de exames de bioimagem e pela endoscopia digestiva. As expressões doença crônica
parenquimatosa de fígado (DCPF) ou hepatopatia crônica em fase cirrótica devem ser
empregadas preferencialmente para designar pacientes com evidências clínicas e
laboratoriais de CH sem avaliação histológica do fígado.
O diagnóstico clínico da DCPF baseia-se na presença de sinais periféricos de
hepatopatia crônica (eritema palmar, telangiectasias e ginecomastia). A presença de
sinais e sintomas de descompensação da doença, tais como ascite e EH, é um indicativo
de CH. Evidências clínicas de hipertensão portal, como esplenomegalia e circulação
colateral abdominal em pacientes com DCPF, apontam a presença de CH.
Não existem indicadores laboratoriais específicos de CH. No entanto,
hipoalbuminemia, alargamento do tempo de protrombina e plaquetopenia são sugestivos
de CH em portador de DCPF. Recentemente, foram identificados marcadores laboratoriais
associados à presença de fibrose ou cirrose hepáticas, sendo formulada uma escala de
pontuação, denominada Fibrotest, para avaliação não-invasiva de fibrose hepática,
baseada nos resultados dos níveis séricos de haptoglobina, alfa-2 macroglobulina,
apolipoproteína A1, bilirrubina e gama-glutamiltransferase. A aplicabilidade desse tipo de
avaliação foi testada em portadores de hepatites B e C com resultados promissores.
Os métodos de imagem podem sugerir a presença de cirrose hepática se houver
irregularidade no contorno do fígado; a alteração na ecotextura desse órgão e evidências
de hipertensão portal por aumento de calibre de veia porta ou por alterações no fluxo
portal ao exame de ultrassonografia abdominal.
A sensibilidade e especificidade da ultrassonografia abdominal para o diagnóstico
de CH são de, respectivamente, 91 e 94%. A ultrassonografia pode também revelar
presença de outras complicações da CH, tais como ascite e carcinoma hepatocelular.
Alterações de relevo, de atenuação e de sinal também podem ser observadas,
respectivamente, na tomografia computadorizada e na ressonância magnética.
Superfície nodular é caracteristicamente observada na macroscopia do fígado em
caso de CH, enquanto o exame microscópico do parênquima hepático mostra estrutura
lobular distorcida pela presença de nódulos de parênquima hepático delimitados por
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traves fibróticas. A análise histopatológica do fígado é geralmente realizada com
fragmento de tecido obtido por biópsia hepática.
Em casos de CH, particularmente quando a biópsia é realizada por punção
aspirativa, pode ocorrer fragmentação do tecido hepático,a qual dificulta a avaliação
estrutural e o diagnóstico da doença. O fragmento obtido deve idealmente ter ao menos
10 mm e representação de 10 espaços porta. Colorações de rotina devem incluir a
hematoxilina eosina, reticulina e Perls. No entanto, coloraçoes especiais para
identificaçao de colágeno, como o tricrômio de Masson, podem ser empregadas.
Nas hepatites crônicas e na cirrose hepática, o exame anatomopatológico
possibilita encontrar marcadores etiológicos e a análise semiquantitativa das alterações
estruturais (fibrose), do infiltrado inflamatório portal/ septal e da atividade inflamatória
periportal/periseptal e parenquimatosa em quatro estágios (0-4). Pacientes com CH
apresentam fibrose em estágio 4 ou F4 e graus variáveis de atividade inflamatória a
depender da causa subjacente da CH.
Além do diagnóstico de DCPF em fase cirrótica, é importante a avaliação etiológica
da causa subjacente da CH, principalmente porque várias doenças do fígado têm
indicação de tratamento específico independentemente da presença de CH.
A biópsia hepática pode contribuir para a definição etiológica da CH,
particularmente nos casos em que o diagnóstico não pode ser estabelecido pela
investigação laboratorial complementar. Marcadores histológicos e etiológicos são
importantes para o diagnóstico diferencial das causas de CH e incluem, entre outros:
esteatose hepática, lesão biliar e folículos linfoides na hepatite C; hepatócitos com
citoplasma em vidro fosco na hepatite B; fibrose perivenular, esteatose e hialino de
Mallory na doença alcoólica do fígado; infiltrado inflamatório linfoplasmocitário com
formação de rosetas na hepatite auto-imune; padrão típico de quebra-cabeças em que
septos fibrosos delimitam nódulos incompletos, semelhantes a peças de jogos de encaixe
nas cirroses biliares; granulomas na cirrose biliar primária e siderose grau III ou IV na
hemocromatose hereditária.
Por outro lado, o diagnóstico das complicações da CH e o seu estadiamento, de
acordo com critérios clínicos e laboratoriais de gravidade da doença, são cruciais para o
tratamento terapêutico dos portadores de DCPF. Existem duas escalas prognósticas
empregadas para o estadiamento das DCPF: a classificação de Child-Pugh (Quadro II) e
o MELD da sigla Model for End-Stage Liver Disease.
A cirrose também pode ser classificada clinicamente. Um sistema de estadiamento
é a classificação de Child-Pugh modificada, com um sistema de escore de 5 a 15:
➔ Escores 5 a 6 são a classe A de Child-Pugh (“cirrose compensada”),
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➔ Escores 7 a 9 indicam a classe B,
➔ Escores 10 a 15 a classe C.
Este sistema de pontuação foi desenvolvido inicialmente para estratificar pacientes
em grupos de risco antes de serem submetidos a cirurgia de descompressão portal.
Atualmente é utilizado para avaliar o prognóstico da cirrose e orienta o critério padrão
para inscrição no cadastro de transplante hepático (classe B de Child-Pulgh). A
classificação de Child-Pugh é um fator preditivo razoavelmente confiável de sobrevida de
várias doenças hepáticas e antecipa a probabilidade de complicações importantes da
cirrose, como sangramento por varizes e peritonite bacteriana espontânea. 
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A ascite é usualmente diagnosticada com critérios clínicos. No entanto, é
recomendada punção de líquido ascítico em todo paciente com DCPF e ascite de início
recente para mensuração do gradiente soro-ascite de albumina (subtração dos valores da
albumina sérica e de líquido ascítico) e realização de contagem de leucócitos
polimorfonucleares (PMN), visando ao diagnóstico respectivamente de ascite associada à
hipertensão portal e de PBE. Gradiente soro-ascite maior ou igual a 1,1 g/dL é indicativo
de hipertensão portal, enquanto contagem de PMN maior ou igual a 250 células/mm3 é
diagnóstico de PBE, mesmo na ausência de sintomas e independentemente do resultado
das culturas.
A peritonite bacteriana espontânea pode-se manifestar por febre, dor abdominal
e alterações de ritmo intestinal ou por sinais de EH e disfunção renal. Ocorre em cerca de
10 a 30% dos pacientes internados com ascite, freqüentemente no curso de
hospitalização por hemorragia digestiva varicosa. Todo paciente hospitalizado com ascite,
principalmente aqueles com disfunção renal, EH ou hemorragia digestiva, deve se
submeter à punção de líquido ascítico com contagem de PMN e cultura.
As principais bactérias associadas ao diagnóstico de PBE são Escherichia coli e
Klebsiella pneamoiiiae. Ascite neutrocítica com cultura negativa ocorre com contagem de
PMN maior ou igual a 250 células/mm3 na ausência de crescimento bacteriano e tem
curso clínico semelhante à PBE com flora bacteriana isolada.
Bacterascite é o termo empregado para designar a ocorrência de isolamento de
bactérias em líquido ascítico com contagem de PMN inferior a 250 células/mm3. A punção
de líquido ascítico subsequente demonstra evolução para PBE em 1/3 dos casos de
bacterascite. Disfunção renal incluindo síndrome hepatorrenal são complicações que
ocorrem em cerca de 30% dos pacientes com PBE.
A disfunção renal em portadores de CH pode ser decorrente de insuficiência renal
aguda pré-renal desencadeada por hemorragia digestiva, desidratação ou uso
intempestivo de diuréticos; necrose tubular aguda por uso de agentes nefrotóxicos ou
choque; doença parenquimatosa renal e síndrome hepatorrenal (SHR).
Os principais critérios para o diagnóstico de SHR e sua classificação em dois tipos
de acordo com sua evolução clínica estão descritos no Quadro III. Devem-se excluir
outras causas de disfunção renal, particularmente insuficiência aguda pré-renal”.
O diagnóstico de EH é clínico, sendo baseado na presença de alterações
cognitivas e de comportamento que variam conforme o grau de EH. Raramente, é
necessária a realização de exames complementares de bioimagem e eletroencefalograma
para diagnóstico diferencial com outros distúrbios do sistema nervoso central.
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A encefalopatia hepática no cirrótico é classificada em:
1) Episódica: definida como delírio agudo ou distúrbio de consciência,
acompanhado por alterações cognitivas em pacientes previamente hígidos do
ponto de vista neuropsiquiátrico. A EH episódica é subclassificada em:
a) Precipitada, quando associada aos fatores desencadeantes (como
sangramento gastrintestinal, infecções, medicamentos, distúrbios
hidreletrolíticos, disfunção renal, hipoxemia e transgressão dietética);
b) Espontânea, na ausência dos fatores citados;
c) Recorrente, quando os episódios de EH (precipitada ou espontânea)
repetem-se com frequência superior a pelo menos dois episódios por ano.
2) Persistente: definida pela presença contínua e ininterrupta de sinais e sintomas
neuropsiquiátricos, geralmente alterações extrapiramidais, disartria, distúrbios
de personalidade, de memória e do ciclo de sono e vigília, sendo graduada em:
a) Leve;
b) Acentuada;
c) Dependente de tratamento, ou seja, compensada apenas com o uso
contínuo de medicações e dieta.
3) Mínima: caracterizada por um estágio pré-clínico de EH, em que pacientes com
cirrose demonstram deficit em testes neuropsicológicos ou neurofisiológicos,
sem alteração do estado mental nem anormalidades neurológicas evidentes.
Hemorragia digestiva por hipertensão portal pode ser decorrente de sangramento
por varizes esofágicas e ectópicas, gastropatia e colopatia da hipertensão porta.
O sangramentovaricoso manifesta-se por hemorragia, clinicamente expressa por
hematêmese, melena ou enterorragia e frequentemente associada à instabilidade
hemodinâmica. A hemorragia digestiva varicosa apresenta mortalidade de cerca de 30% e
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continuamente precipita outras complicaçoes de DCPF, como EH, infecções, disfunção
renal e síndrome hepatorrenal.
Visando à instituição de medidas profiláticas, é recomendado que todo paciente
com DCPF submeta-se à endoscopia digestiva alta para avaliação da presença de varizes
de esôfago. Caso sejam identificadas varizes de médio e grosso calibre, é indicada
profilaxia primária para redução de risco de sangramento.
Recomenda se repetição da endoscopia digestiva a cada dois anos para pacientes
classificados como Child A e que não apresentam varizes gastroesofágicas, e anualmente
para pacientes classificados como Child B ou C sem varizes ou com varizes de fino
calibre, independentemente da classificação Child-Pug.
A síndrome hepatopulmonar ocorre em aproximadamente 11 a 32% dos
pacientes com DCPF, a qual tem sido recentemente associada à gravidade da doença
hepática e à redução de sobrevida em portadores de DCPF em lista de transplante
hepático.
E definida como uma tríade clínica caracterizada por:
1) Doença hepática;
2) Elevação do gradiente alvéolo-arterial de oxigênio com ou sem hipoxemia;
3) Dilatações vasculares intrapulmonares, detectadas usualmente pelo
ecocardiograma contrastado com microbolhas.
Suas principais manifestações são dispneia e platipneia, associada à ortodeoxia e
à fadiga, além dos achados clínicos de cianose, hipocratismo digital e aranhas vasculares.
No entanto, a maioria dos pacientes acometidos não apresenta sintomas e apenas 5 a
13% deles tem hipoxemia clinicamente evidente.
Tratamento
O tratamento da CH será abordado de acordo com a descompensação da doença.
A abordagem terapêutica da CH compensada inclui:
1) Tratamento da causa subjacente da doença;
2) Tratamento dos sintomas associados;
3) Prevenção de complicações e de descompensação da doença;
4) Suporte nutricional;
5) Avaliação para transplante de fígado.
Algumas causas de CH podem ter indicação de tratamento específico, mesmo
quando a doença encontra-se em fase cirrótica, visando a diminuir sua progressão e o
risco de descompensação da CH. As principais doenças do fígado na fase cirrótica que
merecem consideração de tratamento são as hepatites pelos vírus B e C, hepatite
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autoimune, hemocromatose hereditária e doença de Wilson. Abstinência alcoólica é
obrigatória para pacientes com doença alcoólica de fígado.
Entre os sintomas associados à causa subjacente da cirrose hepática, o prurido é
uma manifestação frequente e, em muitos casos, incapacitante, levando à acentuada
redução da qualidade de vida. Colestiramina, ácido ursodeoxicólico e anti-histamínicos
podem ser alternativas terapêuticas. O edema de membros inferiores é Figura 10. Varizes
de esôfago em pacientes com cirrose hepática é uma manifestação comum, mesmo na
ausência de ascite, e pode requerer restrição de sal e uso de diuréticos.
Deve-se restringir o uso de medicações hepatotóxicas e o consumo de álcool.
Fatores precipitantes de EH, o que inclui obstipação intestinal e uso de
benzodiazepínicos, devem ser evitados.
Pacientes com varizes de esôfago podem requerer profilaxia primária com
betabloqueadores não-seletivos para evitar o primeiro episódio de ruptura. Profilaxia
primária é indicada para todo paciente com CH e varizes de esôfago de médio e grosso
calibre, particularmente se houver os denominados sinais vermelhos em sua superfície,
que são preditivos de risco de sangramento aumentado.
O uso de betabloqueadores não-seletivos (propranolol e nadolol) reduz o risco de
sangramento em 45%. Eles são recomendados em doses suficientes para induzir
diminuição da pressão portal em 20% ou abaixo de 12 mmHg, o que se correlaciona
habitualmente com redução da frequência cardíaca basal em 25%. Na presença de
contraindicações ou efeitos colaterais ao uso de betabloqueadores, pode-se optar por
ligadura elástica endoscópica de varizes como segunda alternativa.
Deve ser recomendada dieta hipossódica para pacientes com retenção
hidrossalina, não sendo necessária para todo o paciente com DCPF. No entanto, o
consumo abusivo de sal deve ser evitado. Desnutrição protéico-calórica é freqüentemente
observada em portadores de DCPF, a qual é agravada por medidas dietéticas
inadequadas como dieta hipoproteica prolongada, empregada inadvertidamente para
prevenção ou tratamento de EH. A desnutrição é um fator associado a pior sobrevida e
deve ser tratada com suporte nutricional adequado para alcançar valor energético total de
30-40 kcal/ dia, com aporte proteico diário de 0,8-1,3 g se não houver EH.
Embora controversa, a profilaxia primária de PBE com antimicrobianos, geralmente
norfloxacin (dose de 400 mg/ dia) ou trimetropin/sulfametoxazol (dose de 800 mg/ 160 mg
uma vez ao dia, cinco dias por semana), pode ser justificada no caso de pacientes com
maior risco de desenvolver essa complicação infecciosa, incluindo cirróticos com ascite
cujo teor de proteína total seja igual ou inferior a 1 g/dL ou com bilirrubina sérica superior
a 2,5 mg/dL.
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A abordagem terapêutica da CH descompensada está voltada para o tratamento
específico das complicações da doença, sua profilaxia secundária e a avaliação da
elegibilidade para o transplante de fígado. O tratamento adequado de ascite, peritonite
bacteriana espontânea, EH, hemorragia varicosa e síndrome hepatorrenal é crucial para
redução da alta morbidade e mortalidade associada a esses eventos e para prevenção do
surgimento consecutivo de complicações associadas a cada descompensação da CH.
Algumas causas de CH merecem consideração de tratamento em centros especializados,
mesmo na presença de descompensação, incluindo hepatite pelo vírus B, hepatite auto-
imune, hemocromatose e doença de Wilson.
Tratamento da Ascite
O tratamento inicial indicado é a dieta hipossódica com 2 g de NaCl/dia e o uso de
doses escalonadas de diuréticos. A combinação de diurético antagonista da aldosterona
(geralmente espironolactona 100-300 mg/dia) e de alça de Henle (geralmente furosemida
40-80 mg/ dia) é a opção mais empregada. Os antagonistas da aldosterona atuam no
hiperaldosteronismo secundário que ocorre na cirrose, fator fundamental na retenção de
sódio.
Por outro lado, esses agentes levam à hiperpotassemia, que pode ser controlada
com o uso dos diuréticos de alça. Doses maiores de diuréticos (até 400 mg de
espironolactona e 120 mg de furosemida) podem ser empregadas, mas habitualmente
associam-se à ocorrência de distúrbios hidreletrolíticos, à disfunção renal e à EH.
Na ausência de edema de membros inferiores, deve-se almejar perda ponderal de
até 500 g/ dia com o tratamento diurético. Pacientes que apresentem ginecomastia com
uso de espironolactona podem se beneficiar da substituição do agente por triantereno ou
amilorida. Deve-se monitorizar a função renal e os eletrólitos para detecção precoce dos
distúrbios hidroeletrolíticos e disfunção renal. Restrição hídrica não é recomendada,
exceto se o sódio sérico for inferior a 120-125 mEq/L.
Pacientes com ascite tensa podem se beneficiar de paracentese terapêutica com
infusão de albumina (8 g de albumina para cada litro retirado), particularmente em
retiradas de volumes superiores a 5 litros, no intuito de evitardisfunção renal pós-
paracentese. Pacientes com ascite refratária que não respondem às doses máximas de
diuréticos (ascite resistente aos diuréticos) ou que apresentam freqüentemente
complicações associadas ao uso de diuréticos (ascite não-tratável com diuréticos) podem
se beneficiar de paracenteses esvaziadoras de grande volume e de repetição, com
infusão de albumina por veia periférica.
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Deve-se avaliar a colocação de shimt transjugular intra-hepático portossistêmico
(TIPS) em pacientes que não tolerem ou que necessitem de mais que duas a três
paracenteses de repetição, particularmente naqueles cirróticos sem EH e/ou insuficiência
hepática em fase terminal. Pacientes com ascite devem evitar o uso de antiinflamatórios
não-hormonais, que podem interferir com os mecanismos de auto-regulação renal
mediados por prostaglandinas e precipitar disfunção renal e síndrome hepatorrenal.
Agentes antagonistas da vasopressina, como o tolvaptan e conivaptan, estão em
estudos de fase IV e devem ser comercializados em breve para tratamento da ascite do
paciente cirrótico. A base fisiopatológica para sua utilização é o bloqueio da retenção de
água mediada pelos receptores da vasopressina nos túbulos coletores renais em resposta
à vasodilatação da circulação esplâncnica.
Tratamento da Encefalopatia Hepática
Abrange medidas profiláticas e terapêuticas. Deve-se evitar e corrigir, quando
presentes, potenciais fatores precipitantes como hipovolemia induzida por diuréticos ou
sangramento digestivo; infecções; uso de benzodiazepínicos; constipação intestinal e
distúrbios hidroeletrolíticos, particularmente hipocalemia, alcalose metabólica e
hiponatremia. Na ocorrência de sangramento digestivo, é aconselhável a limpeza colônica
com catárticos (lactulose ou manitol a 20%) no intuito de prevenir o aparecimento de EH
aguda.
O tratamento de EH envolve a correção dos fatores precipitantes (vide texto
anterior), a orientação dietética e o emprego de medidas farmacológicas. Deve-se reduzir
a ingestão protéica para 40 g/ dia nas fases iniciais da EH. Porém, após o controle agudo,
deve-se aumentar o teor de proteína da dieta, conforme necessidade e aceitação, no
sentido de evitar a desnutrição.
Os principais agentes empregados no tratamento da EH são os dissacarídeos não-
absorvíveis (lactulose ou lactitol), os antibióticos, flumazenil, a L-ornitina-L-aspartato
(LOLA) e o sulfato de zinco. Os dissacarídeos não-absorvíveis (lactulose ou lactitol) ou os
antibióticos (preferencialmente metronidazol) são usados no intuito de diminuir o substrato
e a produção de amônia pelas bactérias colônicas.
A lactulose é administrada com dosagem de 30 mL/hora até o paciente apresentar
dejeções, sendo posteriormente mantida a mesma dose a cada 6-8 horas. O metronidazol
pode ser empregado com dosagem de 400 mg de 12/12 horas nos casos refratários aos
dissacarídeos não-absorvíveis. O uso de neomicina é desaconselhado pelo potencial de
nefrotoxicidade.
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A LOLA é um agente que acelera a depuração hepática e muscular de amônia.
Pode ser empregada com dosagem intravenosa de 20 mg/dia ou por via oral na
apresentação de sachês contendo 3 g do agente para duas a três ingestões por dia. O
sulfato de zinco é administrado em dosagem de 200 mg via oral de 8/8 horas. O uso de
flumazenil (antagonista do receptor dos benzodiazepínicos) deve ser considerado para
pacientes com EH precipitada por benzodiazepínicos.
Recomenda-se o tratamento farmacológico inicial da EH episódica com
dissacarídeos não-absorvíveis. Caso não haja controle dos sintomas em 48 horas,
recomenda-se o uso adicional do metronidazol por curto período até desaparecimento dos
sintomas agudos de EH. O uso da LOLA pode ser aventado em casos refratários ao
esquema inicial.
Pacientes com EH mínima ou persistente devem ser tratados com dissacarídeos
não-absorvíveis. Sulfato de zinco e LOLA podem ser utilizados, embora estudos clínicos
randomizados não tenham sido adequadamente conduzidos. O uso de outros antibióticos
não é recomendado em virtude do aparecimento de efeitos colaterais com seu emprego
em longo prazo.
Tratamento da Hemorragia Digestiva Varicosa
O cuidado consiste em:
1) Tratamento do episódio de hemorragia digestiva varicosa;
2) Prevenção secundária de recidiva hemorrágica;
O tratamento do sangramento varicoso agudo envolve:
1) Ressuscitação volêmica;
2) Antibioticoterapia profilática;
3) Uso de agentes vasoconstritores esplâncnicos (terlipressina, somatostatina ou
octreotide);
4) Hemostasia endoscópica de varizes com escleroterapia, ligadura elástica ou
cianoacrilato.
Deve ser evitada a ressuscitação volêmica agressiva em razão do risco de recidiva
de sangramento associado à expansão volêmica exacerbada, sendo suficiente manter
hematócrito entre 23-27%. O uso de antibioticoprofilaxia reduz a incidência de infecções e
é conduta obrigatória. Recomenda-se uso de norfloxacin 400 mg de 12/ 12 horas, ou
cefalosporina de 3º geração, por período de sete dias.
Agentes vasoconstritores esplâncnicos como terlipressina, somatostatina e
octreotide podem diminuir direta ou indiretamente a pressão portal, sendo indicadas para
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controle e prevenção de sangramentos. Podem ser usados isoladamente (terlipressina ou
somatostatina) ou de preferência associados à hemostasia endoscópica (terlipressina,
somatostatina e octreotide). Quando empregados em associação com hemostasia
endoscópica, todos são eficazes para controle e prevenção de sangramentos. Devem ser
utilizados, preferencialmente, antes da realização do procedimento endoscópico, sendo
mantidos até pelo menos 48 horas após o controle do sangramento ou por período
estendido de até 5 dias para prevenção de recidiva hemorrágica.
Embora o controle adequado do sangramento varicoso possa ser obtido com o uso
de terlipressina ou somatostatina, ou com o emprego de octreotide associado a
hemostasia endoscópica, foi observada redução significativa de mortalidade apenas com
uso de terlipressina quando comparado a grupo placebo.
Entre os métodos de hemostasia endoscópica, a ligadura elástica é preferível à
escleroterapia, por causa da menor ocorrência de efeitos adversos, particularmente
úlceras pós-esclerose. O cianoacrilato é usualmente recomendado para varizes de fundo
gástrico.
Na presença de instabilidade hemodinâmica não controlada com medidas de
ressuscitação e na ausência de controle endoscópico, a colocação temporária de balão
de Sengstaken-Blakemore pode ser necessária, devendo, idealmente, ter seu uso restrito
a período de no máximo 24 horas. Pacientes com falência de controle endoscópico,
particularmente aqueles com sangramento recorrente, são candidatos preferenciais para
colocação de TIPS ou cirurgia de descompressão portal, na impossibilidade de realização
imediata de transplante de fígado.
Tratamento da PBE
Na presença de instabilidade hemodinâmica não controlada com medidas de
ressuscitação e na ausência de controle endoscópico, a colocação temporária de balão
de Sengstaken-Blakemore pode ser necessária, devendo, idealmente, ter seu uso restrito
a período de no máximo 24 horas. Pacientes com falência de controle endoscópico,
particularmente aqueles com sangramento recorrente, são candidatos preferenciais para
colocação de TIPS ou cirurgia de descompressão portal, na impossibilidade de realização
imediata de transplante de fígado.
O uso de ofloxacina oral pode ser recomendado para pacientesselecionados.
Aqueles com cultura negativa (ascite neutrocítica com cultura negativa) devem ser
tratados de acordo com o esquema exposto anteriormente, enquanto pacientes com
isolamento bacteriano em cultura de líquido ascítico devem ter seu esquema antibiótico
ajustado conforme antibiograma.
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Bacterascite deve ser tratada apenas se confirmada consecutivamente em nova
paracentese. Para a prevenção de disfunção renal, particularmente síndrome
hepatorrenal, é recomendada a infusão de albumina 1,5 g/kg e 1 g/kg/dia,
respectivamente, nas primeiras seis horas e no terceiro dia de tratamento da PBE.
Paracentese com contagem de leucócitos realizada 48 horas após instituição de
tratamento pode ser empregada para controle terapêutico. Redução superior ou igual a
25% no número de PMNN é indicativa de sucesso terapêutico. Após episódio de PBE
recomenda-se instituir profilaxia secundária com norfloxacina 400 mg/ dia mantida por
tempo indeterminado. A peritonite bacteriana espontânea é abordada com mais detalhes
no Capítulo “Doenças Hepáticas Causadas por Bactérias, Parasitas e/ ou Fungos.
Tratamento da Síndrome Hepatorrenal
O diagnóstico de SHR, particularmente SHR tipo 1, cerca de cinco anos atrás,
estava associado a prognóstico extremamente adverso. O uso de vasoconstritores
esplâncnicos (ornipressina, terlipressina, octreotide e noradrenalina), associado a altas
doses de albumina, vem sendo relacionado à reversão de SHR tipo 1 em cerca de 60 a
80% dos casos, sem recidiva de disfunção renal após a interrupção do uso desses
agentes. Embora existam ainda poucas evidências na literatura médica, seu uso vem
sendo recomendado para o tratamento da SHR tipo I em pacientes em lista de transplante
de fígado.
O transplante de fígado deve ser considerado para todo paciente com CH,
particularmente aqueles com pontuação igual ou maior a 7 pela classificação de Child-
Pugh e pontuação MELD superior a 10. Os aspectos clínicos do procedimento são
abordados em capítulo específico.
Hemorragia Digestiva Alta (HDA)
A hemorragia digestiva alta e uma causa comum de admissão hospitalar com
níveis de mortalidade global em torno de 10%, independentemente da sua etiologia
específica. A apresentação clínica é variável. Por isso, a avaliação inicial é de
fundamental importância no diagnóstico, na definição dos critérios de gravidade e no
manejo do paciente.
Os principais achados clínicos são hematêmes e, melena e enterorragia. A
hematêmese é definida como vômitos de sangue vivo, geralmente em grande volume,
com rápida repercussão hemodinâmica. Apresenta etiologia proximal ao ligamento de
Treitz. O sangramento gengival, nasofaríngeo, pulmonar e de origem pancreático-biliar
pode manifestar-se como hematêmese. Vômitos com coágulos ou material sanguinolento
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digerido são encontrados em sangramentos de menores proporções. Melena é
caracterizada por fezes enegrecidas, pastosas e de odor fétido, na maioria das vezes
decorrente de sangramento do trato digestivo alto e mais raramente sangramento
originário do jejuno, íleo ou cólon ascendente. Sangramento do trato digestivo superior
volumoso pode também se exteriorizar como enterorragia. 
Etiopatogenia
As causas mais comuns de hemorragia digestiva alta são úlcera péptica, lesão
aguda da mucosa gastroduodenal, varizes de esôfago e síndrome de Mallory-Weiss
(laceração da transição esofagogástrica em casos de vômitos incoercíveis).
Didaticamente, a hemorragia digestiva alta é dividida em varicosa e não-varicosa.
HDA Varicosa
Esse tipo de hemorragia é uma das complicações mais graves da cirrose hepática,
associada a importante morbidade e mortalidade. A incidência em pacientes
cirróticos varia de 25 a 35%. A formação das varizes ocorre quando a pressão portal está
acima de 10 mmHg. As varizes tendem a aumentar de diâmetro progressivamente, de
acordo com o aumento da pressão portal, sob influência do fluxo sanguíneo das veias
colaterais da circulação portal. A ruptura das varizes é uma consequência do aumento da
tensão da parede da variz, decorrente do aumento da pressão hidrostática no interior do
vaso. O sangramento raramente ocorrerá se o gradiente de pressão entre a veia hepática
livre e ocluída estiver menor que 12 mmHg. 
Hemorragia digestiva alta não-varicosa
Esse tipo de hemorragia tem como etiologia mais freqüente a úlcera
gastroduodenal que representa 40 a 70% dos casos. Em cerca de 80% das vezes, o
sangramento é autolimitado, sem a necessidade de terapêutica específica. A mortalidade
permanece elevada, em torno de 10%, apesar de uma tendência à redução em alguns
estudos mais recentes, provavelmente pelo melhor conhecimento dos fatores
prognósticos e pelo uso de diferentes métodos de terapia endoscópica. A presença de
choque hipovolêmico, idade maior que 60 anos, comorbidades e uso de anti-inflamatórios
não-hormonais são alguns dos critérios prognósticos de maior gravidade.
Quadro Clínico
Na avaliação clínica inicial do paciente, deve-se, durante a anamnese, caracterizar
a forma de exteriorização do sangramento, duração do evento, antecedentes patológicos
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de doenças hepáticas, úlcera péptica, ectasias vasculares cutâneo-mucosas (exemplo
síndrome de Osler-Weber-Rendu) e câncer, além da história de ingestão alcoólica,
vômitos e uso de medicações, em particular de anti-inflamatórios não-hormonais e
anticoagulantes. Ao exame físico, palidez cutâneo-mucosa, hipotensão e taquicardia são
sinais que se correlacionam com a magnitude da perda sanguínea. Sinais como
telangiectasias, ascite, ginecomastia e eritema palmar sugerem uma hepatopatia crônica.
O exame retal é essencial para verificar o aspecto e a coloração das fezes, bem como
para avaliar a presença de doenças anorretais. 
Diagnóstico e Exames Complementares
As técnicas diagnósticas e terapêuticas utilizadas podem ser agrupadas em:
➔ Endoscópicas (endoscopia digestiva alta, colonoscopia, enteroscopia, cápsula
endoscópica);
➔ Radiológicas (angiografia, angiotomografia computadorizada, trânsito intestinal);
➔ Radioisotópicas (cintilografia com hemácias marcadas com tecnécio).
A endoscopia digestiva alta tem papel fundamental no diagnóstico, na estratificação
do risco de ressangramento e no tratamento da hemorragia digestiva alta varicosa e não-
varicosa. Na úlcera péptica, os achados de sangramento ativo em jato, vaso visível ou
sangramento em porejamento estão associados a maiores índices de ressangramento,
segundo a classificação de Forrest, e são considerados fatores preditivos de gravidade.
Ao contrário dos casos em que há sangramento ativo, vaso ou coágulo aderido, quando a
úlcera péptica apresenta a base limpa, o risco de ressangramento é reduzido.
Abordagem inicial e tratamento específico
A manutenção de via área pérvia, com oxigenação e ventilação adequadas,
associada à ressuscitação volêmica é medida inicial vital no atendimento do paciente com
hemorragia digestiva alta. A reposição volêmica deve ser imediata com obtenção de um
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acesso venoso periférico calibroso, para infusão de soluções cristaloides e transfusão de
hemoderivados, se for necessário. Amostras de sangue devem ser enviadas para tipagem
sanguínea, dosagem do hematócrito, hemoglobina, coagulograma, ureia, creatinina e
eletrólitos.
O tratamento específico na hemorragia varicosa envolve o uso de drogas
vasoativas, a terapiaendoscópica, o tamponamento com balão esofágico, a colocação de
TIPS (Tmnsjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) ou as cirurgias de derivação portal.
Essas modalidades são empregadas de forma combinada ou seqüencialmente.
Na hemorragia varicosa, a terapia farmacológica com drogas que reduzem a
pressão portal deve ser iniciada o mais precocemente possível, de preferência antes da
realização da endoscopia, e mantida por um período de dois a cinco dias ou até 48 horas
após o controle do sangramento. A combinação de vasopressina e nitroglicerina está
praticamente abandonada pela alta frequência de efeitos adversos. As opções atuais são
terlipressina, somatostatina e octreotide. A terlipressina (triglicil-lisina-vasopressina) é um
análogo sintético de longa ação da vasopressina, porém com menor frequência de efeitos
colaterais. 
As principais complicações são decorrentes dos eventos isquêmicos, estando,
portanto, contraindicada em pacientes com história pregressa de doença arterial
coronariana, arritmias cardíacas, arteriopatias e acidente vascular cerebral. Embora não
tenha sido demonstrada a superioridade de nenhuma das drogas em relação às demais
na parada do sangramento, a terapia com terlipressina foi associada à redução da
mortalidade em 33%, nos estudos de metanálise. A somatostatina produz efeitos adversos
como dor abdominal, diarreia e hiperglicemia, os quais geralmente não impedem a
continuação do tratamento. O octreotide é um análogo sintético da somatostatina cujo
efeito na redução da pressão portal é controverso por causa da rápida dessensibilização
do receptoró. Todavia, está bem estabelecido que o octreotide previne o aumento da
pressão portal no período pós-prandial.
Após o término do tratamento com as drogas vasoativas parenterais, deve-se
iniciar, geralmente entre o 39º e o 68º dia após o sangramento, o uso de
betabloqueadores (propranolol ou nadolol) não-seletivos para reduzir o risco de
recorrência da ruptura varicosa. A dose deve ser ajustada até atingir redução de 20% da
frequência cardíaca basal ou até surgirem efeitos adversos.
A endoscopia digestiva alta pode identificar a lesão responsável pela hemorragia,
estabelecer o prognóstico e permitir a realização da hemostasia. As Figuras 4 e 5 ilustram
o sangramento varicoso ativo, identificado por exame endoscópico. Os métodos
endoscópicos mais utilizados são a injeção de agentes esclerosantes (solução de oleato
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de etanolamina ou polidocanol), a ligadura elástica das varizes e a injeção de adesivo
tissular (cianoacrilato).
Embora ainda muito utilizado em nosso meio, o tamponamento com balão de
Sengstaken-Blakemore atualmente é uma opção de terceira linha, indicado somente nos
sangramentos maciços, sem resposta à terapia farmacológica e endoscópica,
considerado uma medida temporária até que o tratamento definitivo possa ser instituído. A
inserção do balão de Sengstaken-Blakemore é realizada por via nasogástrica. O balão
esofágico é mantido sob insuflação, com pressão média de 35 a 45 mmHg, e o
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preenchimento do balão gástrico é feito conforme as orientações do fabricante,
geralmente com 200 mL de ar ou água. 
A cada 12 horas, deve-se desinsuflar a via esofágica por 30 minutos, a fim de
reduzir o risco de necrose isquêmica do esôfago. Essa opção terapêutica deve ser
utilizada por um período curto, se possível inferior a 24 horas, para minimizar as
complicações relacionadas ao procedimento, como necrose da asa do nariz, úlceras e
necrose da parede do esôfago, mediastinite, aspiração broncopulmonar e migração com
compressão traqueal. O paciente submetido ao tamponamento com balão deve ser
mantido sob sedação contínua, com proteção de via aérea, e monitorização adequada em
unidade de terapia intensiva.
A profilaxia com antibióticos é conduta obrigatória, devendo ser instituída no
momento do diagnóstico e mantida até uma semana após o início do quadro, pois reduz
as taxas de ressangramento e a mortalidade. As opções mais utilizadas são as quinolonas
e as cefalosporinas. Os esquemas mais empregados são a administração de norfloxacino
400 mg a cada 12 horas, por via oral, ou ceftriaxone 1 g a cada 12 horas, por via
intravenosa.
O tratamento específico na hemorragia não-varicosa depende da etiologia.
Independentemente da causa, a abordagem endoscópica está sempre indicada. A injeção
de agentes esclerosantes (adrenalina, oleato de etanolamina) e os métodos térmicos
(eletrocoagulação mono e bipolar, coagulação com plasma de argônio, heater probe e
laser) e mecânicos (hemoclipes, endoloops, ligadura elástica) podem ser empregados de
forma isolada ou combinada.
Na hemorragia por úlcera péptica, o tratamento envolve a combinação de terapia
endoscópica, os inibidores de bomba de prótons por via intravenosa contínua e a
pesquisa e erradicação do Helicobacterpylori. Em relação à endoscopia, diferentes
estudos demonstraram que a associação de dois métodos hemostáticos (injeção ou
térmico ou mecânico) é mais efetiva no controle do sangramento e na prevenção da
recidiva que qualquer método utilizado isoladamente. Os inibidores de bombas de prótons
são considerados mais eficazes que os antagonistas do receptor H2. Os inibidores mais
utilizados são o omeprazol ou pantoprazol, na dose de 80 mg em bolus, seguidos de 8
mg/h em infusão contínua nas 72 horas subsequentes. Como a infecção pelo H. pylori é o
principal fator etiológico da úlcera duodenal, a sua erradicação reduz a recorrência da
úlcera péptica e do seu sangramento.
os casos em que a endoscopia digestiva alta não evidenciou causa específica de
sangramento, a investigação com outros métodos endoscópicos, tais como colonoscopia,
enteroscopia e cápsula endoscópica, pode ser o passo seguinte.
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Na falência do tratamento endoscópico e/ ou farmacológico, indica-se intervenção
cirúrgica. Na hemorragia digestiva varicosa, as cirurgias de derivação porto-sistêmica
apresentam elevada morbidade e mortalidade e são consideradas a última opção de
terapêutica efetiva.
Hemorragia Digestiva Baixa (HDB)
A hemorragia digestiva baixa (HDB) é definida como o sangramento originário
distalmente ao ligamento de Treitz. O quadro clínico é variável, com sintomas que vao
desde perda de pequenas quantidades de sangue vermelho-vivo, geralmente com as
fezes (hematoquezia), até sangramento volumoso (enterorragia), o que pode provocar
instabilidade hemodinâmica e necessidade de hemotransfusão. A HDB corresponde a
20% dos casos de hemorragia gastrintestinal e é mais frequente em idosos. Na grande
maioria dos casos, o sangramento é autolimitado (de 80 a 90%).
Etiologia
A etiologia da HDB varia conforme a faixa etária. Os pacientes acima de 60 anos
apresentam mais frequentemente sangramento por doença diverticular, angiodisplasia e
neoplasia colorretal; em pacientes mais jovens, a doença hemorroidária e a doença
inflamatória intestinal são mais comuns. O intestino delgado é responsável por
aproximadamente 0,7 a 9% dos casos de enterorragia. As causas mais comuns de
hemorragia digestiva baixa estão lista das na Tabela V.
Avaliação clínica inicial
Sangramentos volumosos se traduzem clinicamente por instabilidade
hemodinâmica manifestada por palidez, taquicardia, dispneia, taquipneia, hipotensão
arterial ou síncope.
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Na avaliação,devem-se questionar os seguintes aspectos: duração dos sintomas,
recorrência, quantidade da perda sangüínea, mudança do hábito intestinal, antecedente
de radioterapia, medicações associadas a maior risco de sangramento, como aspirina e
anticoagulantes orais, e antecedente de doenças gastrintestinais. Em geral, os pacientes
com HDB não apresentam dor, entretanto uma história de dor abdominal, perda de peso,
febre, diarréia ou suboclusão intestinal são informações importantes no diagnóstico
diferencial de doença inflamatória, infecciosa ou neoplásica intestinal, como causa da
hemorragia.
O exame físico deve incluir exame retal minucioso com inspeção da região perianal
e toque para a caracterização da perda sangüínea e para o diagnóstico de patologias
orificiais. Neoplasias malignas são acessíveis ao toque retal em até 40% dos casos.
A avaliação laboratorial mínima consiste em hemograma e coagulograma. Em
sangramentos com instabilidade hemodinâmica, deve-se acrescentar a dosagem de
eletrólitos, lactato e gasometria arterial.
Cerca de 10% dos pacientes com enterorragia volumosa e hipotensão apresentam
o foco do sangramento no trato digestivo alto, por isso, a passagem de sonda
nasogástrica (SNG) pode ser útil na localização do sítio de sangramento. A aspiração de
líquido bilioso pela SNG praticamente afasta o diagnóstico de hemorragia digestiva alta.
Entretanto, a ausência de bile ou sangue não exclui a origem no trato digestivo alto,
embora a torne menos provável.
Diagnóstico
Colonoscopia
A colonoscopia é o procedimento de escolha. Além de segura, é eficaz na
avaliação e no controle da HDB, pois permite localizar o sítio de sangramento em cerca
de 80% dos casos, avaliar a presença de estigmas de sangramento, como hemorragia
ativa, coágulos aderidos e vasos visíveis, e realizar a hemostasia. O exame deve ser
realizado preferencialmente após a limpeza do cólon, que pode ser feita por via oral ou
por sonda nasoenteral ou ainda com uso de enemas. As soluções mais empregadas são
polietileno glicol (PEG) ou manitol.
Cintilografia
A cintilografia é uma técnica de medicina nuclear em que são usadas hemácias
marcadas com Tc 99m. E mais sensível que a arteriografia na detecção de peque nos
sangramentos, com sensibilidade em torno de 78%.
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Em geral, é utilizada antes da arteriografia por tratar-se de procedimento não-
invasivo e com baixa incidência de complicações. Entretanto, não pode ser usada como
tratamento. Achados anormais devem ser confirmados e tratados por endoscopia,
arteriografia ou cirurgia.
Arteriografia
Na vigência de hemorragia volumosa, a eficácia da colonoscopia é menor. Nesses
casos, a arteriografia pode identificar o ponto de sangramento em 90% dos casos e
permitir a embolização do vaso correspondente, reduzindo a necessidade de tratamentos
cirúrgicos. Caracteristicamente, o sangramento detectável por arteriografia deve
apresentar fluxo superior a 0,5 mL/min. Complicações como trombose arterial, reação ao
contraste e insuficiência renal aguda são descritas.
Enteroscopia
A enteroscopia está indicada naqueles pacientes cujo local de sangramento não foi
identificado por endoscopia digestiva alta ou colonoscopia. Existem dois equipamentos
diferentes para realização de enteroscopia: enteroscópio convencional (push enteroscopy)
e enteroscópio de duplo balão. Este último pode ser passado retrogradamente pelo cólon
até o íleo, o que permite examinar toda a extensão do intestino delgado em tempo real. O
método apresenta algumas vantagens em relação aos exames contrastados, à
enteroscopia convencional e à cápsula endoscópica, como a possibilidade de realizar
biópsias e intervenções terapêuticas. A principal desvantagem é o tempo necessário para
o exame completo do intestino delgado, que pode ultrapassar três horas, requerendo
anestesia geral. A enteroscopia pode ser realizada no período pré ou intra-operatório.
Cápsula endoscópica
A indicação fundamental da cápsula é o exame do intestino delgado,
particularmente nos casos de sangramento gastrintestinal obscuro. Identifica lesões em
55 a 65% dos casos15›16. A cápsula é composta de câmera e fonte de luz (Figura 12) e
percorre o intestino delgado em cerca de 4 horas. As imagens geradas são transferidas
para sensores abdominais por meio de radiofrequência. Apesar de gerar boas imagens,
não é possível localizar precisamente o segmento do intestino delgado onde se encontra
a lesão identificada. Além disso, a cápsula não permite realizar biópsia nem intervenções
terapêuticas. A grande vantagem é o seu caráter pouco invasivo. Seu uso está
contraindicado em casos de suboclusão ou obstrução intestinal, pelo risco de impactaçao
do dispositivo.
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Tratamento
Medidas iniciais
Do mesmo modo que no sangramento digestivo alto, devem-se instituir medidas
com o propósito de realizar a reposição volêmica e corrigir os distúrbios associados. A
transfusão de concentrado de hemácias é necessária para manter a hemoglobina entre 8
e 9 g/dL. A coagulopatia (INR > 1,5 ou plaquetas < 50.000) pode requerer reposições de
fatores de coagulação com plasma fresco ou concentrado protrombínico ou ainda a
transfusão de plaquetas. A anticoagulação de agentes orais pode ser revertida com
plasma fresco e vitamina K.
O uso de drogas específicas para tratamento da hemorragia digestiva baixa
permanece controverso. Drogas usadas no tratamento da angiodisplasia, como
estrógenos, parecem ineficazes na vigência de sangramento. Não existem evidências que
apoiem o uso de octreotide no manejo da hemorragia digestiva baixa.
Tratamento específico
Parte considerável dos métodos utilizados para o diagnóstico permite a realização
de intervenções terapêuticas.
As técnicas hemostáticas utilizadas em colonoscopia variam conforme a etiologia
do sangramento.
A hemostasia durante a arteriografia pode ser feira pela infusão intra-arterial de
vasopressina ou por embolização arterial. A infusão de vasopressina deve ser feita assim
que o ponto de sangramento for identificado ficado. Após a infusão, ocorre vasoconstrição
arterial e contração intestinal, diminuindo o fluxo sanguíneo para a região acometida.
Durante a infusão, o paciente deve ser mantido em unidade de terapia intensiva e
devidamente monitorado, pois há risco de isquemia miocárdica, isquemia periférica,
hipertensão e arritmia associadas ao uso desse vasoconstritor. Apresenta eficácia
hemostática em torno de 80%, porém ocorre ressangramento em cerca de 50% dos
casos. 
A embolização arterial é realizada pela infusão de substâncias ou materiais não-
absorvíveis no vaso acometido, provocando sua oclusão e posterior reação inflamatória
local. A embolização superseletiva, além de diminuir a mortalidade, está associada à
menor incidência de isquemia e infarto mesentérico. Cerca de 10% dos casos de HDB
necessitam de tratamento cirúrgico. A indicação clássica é na vigência de sangramento
com instabilidade hemodinâmica, necessitando de transfusão de mais de seis unidades
de concentrado de hemácias em 24 horas ou no sangramento persistente ou recorrente. A
localização do sangramento por arteriografia no pré-operatório permite realizar
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ressecções intestinais segmentares. Todavia, a recorrência do sangramento pode chegar
a 14% após colectomia segmentar direcionada por arteriografia. Se o local de
sangramento não for localizado por arteriografia, a colectomia total parece ser a melhor
opção,apresentando recorrência do sangramento em menos de 1% dos casos.
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Principais causas de IRA
I. Causas pré-renais: Este quadro ocorre devido à redução do fluxo plasmático
renal e do ritmo de filtração glomerular.
1. Cardiovasculares: diminuição do débito cardíaco
➔ Agudas: Infarto agudo do miocárdio, trauma, arritmias, hipertensão
maligna, tamponamento
➔ Pericárdico, doenças valvulares
➔ Crônicas: miocardiopatias (isquêmicas, hipertensivas), disfunções
valvulares
2. Hipovolemia:
➔ Perdas gastrointestinais: vômitos, diarréia
➔ Perdas renais: nefropatias perdedoras de sal, uso de diuréticos, diurese
osmótica
3. Diminuição da volemia arterial efetiva:
➔ Estados hipoalbuminêmicos: síndrome nefrótica, doença hepática
avançada, desnutrição
➔ Causas físicas: peritonites, queimaduras, traumatismos
➔ Vasodilatação periférica: hipotensão arterial, choque, sepsis, síndrome
hepatorrenal
II. Causas renais: Intrínseca ou estrutural; A principal causa é a necrose tubular
aguda (NTA isquêmica e/ou tóxica).
1. Necrose tubular aguda (NTA)
➔ Isquêmica: hipovolemia, hipoperfusão renal 
➔ Tóxica: aminoglicosídeos, antifúngicos (anfotericina B), drogas
imunosupressoras (CsA, FK506),
➔ Antivirais (aciclovir), contrastes radiológicos, pigmentos (hemoglobina,
mioglobina), metais pesados, peçonhas
2. Nefrites intersticiais:
➔ Drogas: penicilinas, cefalosporinas, rifampicina, sulfonamidas, diuréticos
(furosemida, tiazídicos, clortalidona ), anti-inflamatórios não-hormonais
➔ Infecções
➔ Infiltração: linfomas, leucemias, sarcoidose
➔ Imunológica: Sjoëgren, uveíte-nefrite intersticial
3. Doenças vasculares:
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➔ Inflamatórias (vasculites): glomerulonefrite necrotizante pauci-imune,
poliarterite nodosa,
➔ Granulomatose de Wegener, doença do soro
➔ Microangiopática: síndrome hemolítico-urêmica (SHU), púrpura
trombocitopênica trombótica (PTT), hipertensão maligna, esclerodermia
4. Glomerulopatias:
➔ Pós-infecciosa: Streptococcus, vírus, endocardite, abscessos
abdominais, shunts
➔ Glomerulonefrite membranoproliferativa
➔ GN rapidamente progressiva: lupus eritematoso sistêmico (LES),
idiopática, Goodpasture, poliarterite, granulomatose de Wegener, púrpura
de Henoch-Schönlein, SHU, esclerodermia;
III. Causas pós-renais: Secundárias a obstrução intra ou extrarrenal por cálculos,
traumas, coágulos, tumores e fibrose retroperitoneal.
1. Ureteral e pélvica:
➔ Obstrução intrínseca: coágulos, cálculos, infecções fúngica e bacteriana
➔ Obstrução extrínseca: tumores, fibrose retroperitoneal, ligadura
inadvertida de ureteres
2. Vesical:
➔ Cálculos
➔ Coágulos
➔ Hipertrofia ou neoplasia prostática
➔ Carcinoma de bexiga
➔ Neuropatia
3. Uretral:
➔ Estreitamentos
➔ Fimose
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Problema 2
Cólica Renal
Quadro Clínico
Esta denominação é dada a um tipo especial de dor decorrente de obstrução do
trato urinário, com dilatação súbita da pelve renal ou do ureter, que se acompanha de
contrações da musculatura lisa dessas estruturas. 
Em seu início, pode haver apenas uma sensação de desconforto na região lombar
ou no flanco, irradiando-se vagamente para o quadrante inferior do abdome do mesmo
lado. Rapidamente, essa sensação de desconforto evolui para dor lancinante, de grande
intensidade, acompanhada de mal-estar geral, inquietude, sudorese, náuseas e vômitos.
O paciente fica inquieto no leito ou levanta-se à procura de uma posição que lhe traga
algum alívio.
A dor da cólica renal costuma começar no ângulo costovertebral, acometer a região
lombar e flanco, irradiando-se para a fossa ilíaca e região inguinal, alcançando o testículo
e o pênis, no homem, e o grande lábio, na mulher. A dor é tipicamente em cólica, com
fases de espasmos dolorosos que podem durar vários minutos, seguindo-se de alívio,
geralmente incompleto. O desaparecimento súbito da dor, ocasionado pela resolução
natural da obstrução, é importante no diagnóstico diferencial.
Existem algumas variantes clínicas da cólica renal, conforme a altura da obstrução.
Assim, se a obstrução for na junção ureteropélvica, a dor costuma situar-se no flanco e
irradiar-se para o quadrante superior do abdome ou mesmo para a região inguinal
homolateral; já a obstrução ureterovesical ocasiona sintomas de irritação do trígono
vesical, representados por disúria, urgência e frequência, podendo sugerir cistite. Cálculo
obstruindo o final do ureter pode causar dor persistente no testículo e pênis, ou no grande
lábio vaginal, do mesmo lado, sem, entretanto, apresentar sintomas de irritação vesical.
Habitualmente causada pela eliminação de um cálculo podendo também ser
causada pela eliminação de coágulos e compressão extrínseca do ureter.
A dor é causada pelo trauma ureteral e pela dilatação da cápsula renal devido o
aumento de pressão no rim.
O quadro mais frequente é a dor lombar em cólica, irradiada para fossa ilíaca
ipsilateral e para o testículo nos homens ou grandes lábios na mulher. A dor não sofre
influência da posição, esforço físico ou alimentação. Podem existir enjoos e vômitos. A
polaciúria ocorre quando o cálculo está nas porções mais distais do ureter.
O quadro clínico muito característico auxilia no diagnóstico. Os pacientes
normalmente apresentam dor intensa em região lombar, flanco ou inguinal ipsilateral ao
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cálculo urinário de início súbito. Tipicamente a dor é em ondas associadas à
movimentação do cálculo dentro do trato urinário e associada a náuseas e vômitos.
Usualmente a dor é de grande intensidade e pode-se observar o paciente ansioso e
sudoreico sem posição para o alívio da dor.
A localização da obstrução determina a localização da dor referida pelo paciente.
Obstruções proximais determinam dor em região lombar e em flanco enquanto em
obstruções distais, próximas ao meato ureteral acarretam em dor inguinal, testicular ou
em grandes lábios. Também podem determinar sensação de urgência miccional com
aumento da frequência e disúria quando junto ao meato ureteral ou em seu trajeto
intramural na bexiga.
Devido à característica do cálculo urinário, a sua passagem pelo ureter leva a lesão
da mucosa que pode levar a presença de hematúria. Esta pode ser observada em exame
de urina ou referida pelo paciente na observação da micção.
A presença de febre, história de manipulação prévia do trato urinário, portadores de
derivações urinárias, dor de difícil controle, gestantes, imunossuprimidos ou com rim único
a avaliação deve ser mais atenciosa incluindo exames laboratoriais para excluir presença
de complicações.
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Hematúria
A quantidade de hemácias na urina para o diagnóstico de hematúria microscópica
pode variar, mas, geralmente, é requerida a presença de duas ou mais células por campo
de grande aumento na microscopia3. A hematúria macroscópica é definida pela coloração
característica (avermelhada ou marrom), acompanhada por mais de 106 hemácias /ml. A
modificação na cor não significa, necessariamente, grandes perdas sanguíneas, dado que
1ml de sangue é necessário para alterar 1 litro de urina. Por outro lado, fatores como
hemoglobinúria, mioglobinúria, porfiria, drogas e corantes utilizados em alimentos podem
também modificá-la, levando à impressão da presença de sangramento. Na Tabela 1, são
listadas as principais causas de alterações da coloração urinária. Quanto à hematúria
microscópica, pode ser classificada como persistenteou transitória. Estima-se que cerca
de 2/3 das pessoas com hematúria em um exame não apresentarão em outro ao longo da
vida, sendo as principais causas para isso contaminação por menstruação, febre,
infecção, lesão do trato urinário e exercício físico.
Hematúria é a eliminação de um número anormal de hemácias na urina, podendo
ser visível a olho nu (macroscópica) ou quando as hemácias são detectadas somente
pelo exame de urina (microscópica). Tanto a hematúria macroscópica quanto a
microscópica podem se apresentar de forma permanente (presença constante de
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hemácias no sedimento urinário), recorrente (quando há períodos de remissão da
hematúria, com intervalos variáveis de meses até anos) ou isolada (episódio único de
hematúria). 
A hematúria merece especial atenção pela frequência cada vez maior entre os
diagnósticos na clínica pediátrica, sendo a segunda causa de consultas nefrológicas. Ela
provoca grande ansiedade nos pais ou responsáveis, especialmente aquela
macroscópica, levando-os quase sempre à procura imediata de atenção médica para a
criança. Várias são as causas de hematúria e a maioria delas é benigna. O grande
desafio médico é identificar qual hematúria tem como causa uma enfermidade importante.
A prevalência da hematúria assintomática na infância não está bem estabelecida. Estudos
populacionais em escolares sadios têm mostrado prevalência de 3,0 a 4,0%, porém essa
cai para 0,5 a 1,0% com a repetição do exame após seis meses. Outro estudo, em um
serviço geral de urgência, mostrou que a frequência de hematúria macroscópica foi de
0,13% das consultas pediátricas. 
Os critérios utilizados para a definição de hematúria são controversos e o limite de
normalidade depende da técnica utilizada. Este limite deve ser definido quantitativamente,
uma vez que pequeno número de hemácias é excretado diariamente na urina de
indivíduos saudáveis. Na UNP-UFMG utilizamos como definição de hematúria a presenç
de cinco ou mais hemácias por campo microscópico em aumento de 400 vezes, após
centrifugação da amostra urinária. Esse achado deve ser confirmado em, pelo menos,
dois exames de urina, em semanas diferentes, antes de se iniciar qualquer investigação,
naqueles casos de hematúria assintomática. O teste realizado com fita reagente (dipstick)
é muito sensível à presença de hemoglobina, e detecta concentrações urinárias
correspondentes a 2-5 hemácias por campo de grande aumento no exame do sedimento.
Porém, pode levar a um resultado falso-positivo para hematúria, uma vez que outras
substâncias podem positivar o teste como as mioglobinas, hemoglobinas, drogas
oxidantes como os hipocloritos e pH urinário alcalino (> 9,0). Por outro lado, agentes
redutores como a vitamina C e formalina podem gerar resultado falso-negativo.
A Micro-hematúria assintomática é a apresentação clínica mais frequente e
geralmente é identificada através de investigação clínica de rotina ocasional ou
rastreamento populacional. A hematúria macroscópica (mais de 100 hemácias por campo)
se apresenta com alteração da cor da urina que pode variar desde o marrom escuro (cor
de coca cola ou de chá mate) até o vermelho (água de carne), dependendo da quantidade
de sangue presente ou do grau de acidez urinária. Em certos casos pode ser tão intensa
a ponto de levar à formação de coágulos. Determinadas substâncias como corantes
(anilina) ou alimentos (beterraba, amora) podem também alterar a cor da urina. Nesses
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casos, a anamnese e o achado, ou não, de hemácias no sedimento urinário são
importantes para a confirmação diagnóstica da hematúria. O uso de medicamentos pode,
igualmente, desencadear hematúrias macro e microscópica e os mecanismos desses
episódios hematúricos incluem alterações no sistema de coagulação (heparina, aspirina),
alterações tubulares (penicilinas, sulfonamidas) e cistite hemorrágica (ciclofosfamida).
O mecanismo intrínseco das hematúrias permanece obscuro. As hemácias
poderiam chegar até a urina por filtração glomerular, escapando da luz capilar devido à
descontinuidade estrutural da parede do capilar e ainda, por alterações estruturais nos
túbulos, ductos e trato urinário. Quando essas hemácias têm origem nos glomérulos elas
variam na forma, dimensão e conteúdo de hemoglobina, sendo denominadas dismórficas.
Assim, uma hemácia dismórfica apresenta múltiplas variações na forma (bicôncava ou
esférica), na dimensão e na superfície (microesporas, equinocitose e acantose). A
hipocromia pode ser acentuada. Por outro lado, as hemácias provenientes dos túbulos,
ductos e o trato urinário restante apresentam morfologia uniforme, ou seja, são
isomórficas. Isto pode ser visto através da sedimentoscopia urinária utilizando-se
microscópio com sistema de contraste de fase. Estas alterações foram chamadas de
dismorfismo eritrocitário por Birch e Fairley, em 1979.
Pelo exposto, as hematúrias podem então ser classificadas em glomerulares e não
glomerulares, de acordo com o local de sua origem Existem inúmeras doenças que
cursam com hematúria e muitas delas têm a hematúria como apresentação inicial. As
hematúrias glomerulares devem conduzir ao diagnóstico da glomerulopatia associada,
que pode ser primária ou secundária a alguma doença sistêmica.
As hematúrias não glomerulares são devidas a doenças nefrourológicas e as
entidades mais representativas deste grupo são as infecções urinárias, as anomalias do
trato urinário, as alterações metabólicas idiopáticas (especialmente a hipercalciúria), a
litíase urinária, os tumores e as doenças císticas. O Quadro I apresenta as principais
causas de hematúria em pediatria e as características clínico-laboratoriais dessas
doenças podem ser vistas nos capítulos específicos.
Principais causas de Hematúria 
Glomerulares: Glomerulonefrite difusa aguda pós-infecciosa
Glomerulonefrite proliferativa mesangial 
Glomerulonefrite mesângio-capilar 
Glomerulopatia membranosa 
Glomerulonefrite do lupus eritematoso sistêmico (LES) 
Nefropatia por IgA (Doença de Berger) 
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Nefrite da Púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) 
Nefrite familiar ou Síndrome de Alport 
Doença da membrana fina 
Hematúria recorrente ou familiar benigna 
Síndrome hemolítico-urêmica (SHU) 
Não glomerulares: 
Infecção do trato urinário 
Nefrolitíase
Distúrbios metabólicos (hipercalciúria/hiperuricosúria)
Anomalias do trato urinário 
Cistos
Tumores 
Hemangiomas
Traumatismos 
Exercício/esforço físico 
Medicamentos
Causas hematológicas 
Causas vasculares 
Queimaduras 
Corpo estranho 
Febre 
Desidratação 
Menstruação 
Hábitos diversos 
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Prevalência
Poucos estudos populacionais têm analisado sua prevalência e os resultados
variam, principalmente, com a idade e a distribuição do sexo na população estudada. Em
crianças, a prevalência de hematúria macroscópica é de 0,13%, sendo que, em 56% das
vezes, a causa é facilmente identificada10. Nessa faixa etária, estima-se que a hematúria
microscópica seja dez vezes mais frequente (entre 1% a 2%) do que a macroscópica,
mas apenas 0,5% das crianças persistem com o diagnóstico quando exames são
repetidos.
Em adultos, as taxas de hematúria microscópica persistente variam de 4% a 13%.
Entre jovens que realizaram exames de urina quando tinham de 18 a 33 anos de idade,
houve uma prevalência de 39%, mas, em apenas 16%, a hematúria persistiu emexames
subseqüentes14. Em análises semanais de urina durante três meses, foi detectado
hematúria persistente em 10% de indivíduos com mais de 50 anos15. Nessa faixa etária,
o achado de hematúria transitória, entretanto, não pode ser desprezado pelo risco de
neoplasia incipiente no trato urinário. Em um estudo realizado em São Paulo, com
indivíduos idosos assintomáticos, foi observado hematúria em 28% dos homens e 27%
das mulheres.
Diagnóstico
O padrão ouro para o diagnóstico de hematúria microscópica é o exame do
sedimento urinário. O sedimento é obtido através da centrifugação de uma amostra de
urina a 3.000 RPM durante 5 minutos e submetido a análise por lentes de microscópio de
grande aumento. A presença de duas ou mais hemácias é suficiente para o diagnóstico.
Para detecção rápida e em larga escala, pode-se utilizar um método de mais fácil
execução, através da análise de fita reagente em amostra simples. A fita reage com o
grupo heme da hemoglobina, conferindo sensibilidade de 100% e especificidade acima de
95%. Falso negativo é raro, podendo ocorrer em pessoas que usam vitamina C.
Usualmente o exame de fita reagente negativo exclui hematúria. Por essas
características, é um excelente teste de triagem. Resultado falso positivo varia de 1% a
35%, a depender da série, sendo frequente em pacientes com urina alcalina, sobretudo
quando o pH é maior do que 9,0, contaminação por agentes utilizados na limpeza perineal
ou pela presença de espermatozoides. Exame de fita reagente positivo deve ser
confirmado através do sedimento urinário. Na Tabela 2, estão apresentadas as principais
causas de erro ao exame de fita reagente. 
Quando a amostra é submetida a centrifugação, a observação de sedimento
vermelho e sobrenadante claro é altamente sugestiva de hematúria. Quando o
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sobrenadante também é vermelho, deve-se submetê-lo ao exame pela fita reagente, o
que ajuda no diagnóstico diferencial da alteração urinária. Sedimento claro, com
sobrenadante vermelho e exame de fita negativo, sugere a presença de corantes
exógenos, medicação ou porfobilinogênio, no caso das porfirias. A reação à fita positiva
sugere mioglobinúria ou hemoglobinúria. Em pacientes com urina muito diluída, ocorre
lise osmótica das hemácias, o que torna o sobrenadante vermelho e, nesses casos, o
exame de fita também é positivo.
A hematúria é diagnosticada através de fitas-teste para urina que dependem da
ação da hemoglobina, semelhante à peroxidase, que catalisa a oxidação do peróxido
presente nas mesmas, levando a uma modificação na coloração. Estes testes detectam a
presença de hemácias intactas, hemoglobina livre ou mioglobina. A existência de 1 a 2
hemácias por campo de grande aumento é suficiente para o teste ser positivo, possuindo
então sensibilidade equivalente ao exame microscópico; mas ocorrem mais resultados
falso-positivo. As causas de resultados falso-positivo são a presença de agentes
oxidantes, iodo-povidona ou hipoclorito de sódio. Os resultados falso-negativo são
associados ao uso de vitamina C, formol, densidade urinária elevada e fitas-teste
expostas ao ar. 
O exame microscópico do sedimento urinário é o padrão-ouro para o diagnóstico
de hematúria, fornecendo também informações úteis no diagnóstico diferencial da causa
básica. 
A hematúria macroscópica deve ser confirmada através da centrifugação de uma
amostra de urina e observação do sobrenadante e sedimento urinário. A formação de um
sedimento urinário avermelhado com sobrenadante claro sugere hematúria, a qual será
confirmada pelo exame microscópico. Se, por outro lado, o sobrenadante permanecer
avermelhado, deverá ser testado para a presença de hemoglobina com uma fita-teste. Um
sobrenadante avermelhado que é negativo para a hemoglobina é um achado raro, que
ocorre em situações como porfiria, uso de drogas (fenazopiridina, fenotiazinas) e ingestão
de algumas raízes (beterraba) em indivíduos suscetíveis. Caso o sobrenadante seja
positivo para hemoglobina, deve-se observar o aspecto do plasma após centrifugação do
sangue: plasma com aspecto normal sugere mioglobinúria (rabdomiólise) e plasma
avermelhado sugere hemoglobinúria 
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Avaliação Clínica
O número de doenças que cursam com hematúria é vasto, e obedecer a uma
sequência de passos pode facilitar a tomada de decisões quanto aos procedimentos
diagnósticos. Inicialmente, devem-se buscar informações na história clínica e exame físico
que sugiram algum diagnóstico específico. Na presença de disúria, polaciúria e urgência
miccional, deve-se pensar em infecções do trato urinário, mas esses sintomas estão
também presentes em neoplasias da bexiga. Histórico familiar pode orientar o diagnóstico
para doenças genéticas como nefrites hereditárias ou doença renal policística, esta última
reforçada pelo achado de massas palpáveis em flancos, ao exame abdominal. Dor
abdominal em cólica sugere litíase. Em algumas regiões do país, indivíduos negros
devem ser considerados para o diagnóstico de anemia falciforme.
Em seguida, deve-se confirmar a hematúria com dois ou mais exames de urina.
Hematúria transitória, entretanto, tem importância em indivíduos acima de 50 anos.
Estudo de triagem nessa faixa etária demonstrou que 43% daqueles que tiveram
hematúria em apenas um exame de urina necessitaram de tratamento médico
especializado, sendo que, em 22%, o diagnóstico foi de neoplasia maligna do trato
urinário.
Após a confirmação, o próximo passo é definir a localização anatômica do
sangramento. Primeiro, devem-se buscar evidências de que a origem seja glomerular.
Descartando-se a origem glomerular, exames de imagem, como será abordado mais à
frente, devem situar o sangramento como sendo do trato urinário superior ou inferior.
Três parâmetros são indicativos de hematúria glomerular: presença concomitante
de proteinúria, cilindros hemáticos e dismorfismo eritrocitário. Proteinúria maior do que
500 mg /dl, sobretudo se associada à hipertensão ou a algum grau de perda da função
renal, é indicativo de lesão glomerular. Nesses casos, via de regra, está indicada a biópsia
renal. O cilindro é uma estrutura que se forma no túbulo renal e, por isso, adquire o seu
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formato característico. É composto de uma matriz orgânica que contém a proteína de
Tamm-Horsfall e de hemácias25-28. Os cilindros são mais bem-vistos em amostra não
centrifugada de urina fresca ou diluída em formalina a 10% na razão de 1:1.
Usando a coloração de Wright e um microscópio óptico, é possível avaliar a
morfologia das hemácias. O sangramento de origem não glomerular apresenta-se ao
exame microscópico com hemácias uniformes, sem variação no tamanho e com a
biconvexidade da membrana preservada. Quando eritrócitos são resultados de uma
lesão glomerular, essas células apresentam alterações morfológicas, causadas por
mecanismos traumáticos gerados pela passagem na membrana basal glomerular e pelo
trauma osmótico ocorrido nos diferentes segmentos do néfron, modificando a forma, o
que é denominado dismorfismo eritrocitário.
A hemácia dismórfica se apresenta com limites irregulares, perda ou
condensação da hemoglobina e extrusão ou formação de bolhas em suas membranas, os
acantócitos. Dismorfismo presente em mais de 20% das células confere sensibilidade de
96% e especificidade de 93% para o diagnóstico de lesão glomerular. Para considerar o
teste positivo,entretanto, basta haver mais do que 5% de acantócitos. Hematúria maciça
pode levar a um resultado falso negativo, além de a ausência de dismorfismo não excluir
uma doença glomerular.
História e Exame Físico
Iniciamos a avaliação do paciente através da realização de uma história clínica
detalhada e exame físico minucioso, que podem fornecer importantes informações para o
diagnóstico. Por exemplo: 
➔ No caso de hematúria macroscópica, um sangramento no início da micção
sugere lesão uretral. Hematúria ao final da micção sugere patologia vesical,
enquanto que um sangramento contínuo é compatível com causa renal, ureteral
ou difusa; · cateterismo uretral traumático deve ser excluído como causa da
hematúria; 
➔ Cólica renal sugere litíase ou necrose de papila; 
➔ Hematúria macroscópica recorrente após infecções respiratórias é sugestiva de
Nefropatia por IgA; 
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2017
➔ Homens com idade avançada, diminuição do jato urinário ou outros sintomas
miccionais usualmente apresentam doença prostática (hiperplasia benigna ou
carcinoma); 
➔ Pacientes jovens e de raça negra com hematúria podem ser portadores de
anemia falciforme ou traço falcêmico; 
➔ A presença de história familiar de insuficiência renal sugere a ocorrência de
doença renal policística ou nefrite hereditária (doença de Alport), enquanto que
história familiar de hematúria e ausência de associação com doença renal
crônica sugere hematúria familiar benigna (doença da membrana fina); 
➔ Pacientes previamente hígidos com início agudo de edema e hipertensão
possivelmente apresentam glomerulonefrite aguda; 
➔ Devemos considerar a possibilidade de glomerulonefrite pós-estreptocóccica
em resolução, em adolescentes e adultos jovens, mesmo na ausência de
história de infecção clinicamente aparente ou sinais e sintomas prévios de
síndrome nefrítica.
Diagnóstico Diferencial
As principais causas de hematúria, de acordo com o sítio de sangramento, estão
listadas na Tabela 2. A frequência dessas anormalidades, contudo, varia com idade e
sexo. Em crianças, as principais causas são glomerulopatias, infecção do trato urinário
(ITU), distúrbios metabólicos e anormalidades congênitas. Em mulheres jovens, as ITUs
são frequentes, com ou sem nefrolitíase. Neoplasia do trato urinário é mais frequente em
homens com mais de 50 anos. Nesse grupo, tumores podem ser identificados em 2,5% a
9% dos pacientes que têm hematúria microscópica e 20% daqueles com hematúria
macroscópica.
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Entre adultos não idosos com hematúria persistente, 50% têm a origem glomerular.
O resultado da biópsia renal interfere pouco na conduta terapêutica, a ponto de dispensar
o procedimento nos casos em que a hematúria é isolada. Nesse caso, os diagnósticos
mais frequentes são: Nefropatia por IgA, Doença de Membrana Basal Fina e Nefrite
Hereditária43. Em levantamento de biópsias por hematúria, o acompanhamento a longo
prazo dos pacientes evidenciou que: 3,6% desenvolveram proteinúria, 1,2% apresentou
insuficiência renal e 13,2% ficaram hipertensos. O diagnóstico mais frequente foi de
nefropatia pela IgA.
Afastada a hematúria glomerular, deve-se distinguir o sítio entre trato urinário
superior ou inferior (O sistema urinário é dividido em duas partes, o sistema urinário alto e
o baixo. O sistema urinário alto compreende os rins e o ureter parte abdominal. O sistema
urinário baixo compreende os ureteres parte pélvica, bexiga e uretra). Queixas sugestivas
de litíase devem ser investigadas como sugerido abaixo. Avaliação para ITU torna-se
indispensável, sendo a urocultura um passo inicial. A partir de então, os pacientes com
hematúria microscópica isolada podem ser divididos em grupos de acordo com a faixa
etária e a localização do sangramento. Em pacientes com mais de 50 anos, predominam
as lesões neoplásicas, tanto de origem alta como baixa.
Para avaliar lesão no trato superior, a urografia excretora está indicada, com o
inconveniente da exposição ao contraste radiológico. A ultra-sonografia (USG) pode
substituí-la, apesar das limitações em identificar tumores sólidos pequenos e rim em
esponja medular. 
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Nos pacientes de risco para neoplasia do trato urinário, a pesquisa de células
neoplásicas (citologia da urina) contribui no diagnóstico de carcinoma in situ da bexiga,
conferindo sensibilidade de 90%, mas com valor preditivo negativo baixo. Cistoscopia
acrescenta sensibilidade e é indispensável em pacientes acima de 50 anos, com
hematúria não glomerular e exame de imagem normal. 
Abordagem sistemática para investigação de hematúria
O primeiro passo na investigação de hematúria persistente (depois de afastado
pigmentúria) é avaliar extensivamente o histórico clínico pessoal e familiar, junto com
exame físico detalhado, o que frequentemente sugere um diagnóstico. 
Distinção entre origem glomerular ou não glomerular através de pesquisa de
dismorfismo eritrocitário e/ou cilindros hemáticos. Nos casos de hematúria glomerular, os
dados de história e exame físico ajudam na pesquisa, muitas vezes fazendo
desnecessária uma avaliação exaustiva. Os principais diagnósticos pesquisados para
determinação etiológica da hematúria glomerular estão listados na Tabela 4.
Quando a hematúria é não glomerular, solicita-se cultura de urina, sendo as cistites
frequentes no sexo feminino, em qualquer idade, e raro entre os homens. 
Se até este ponto a investigação é negativa, tomografia computadorizada helicoidal
(TC) está indicada. Sendo a suspeita clínica de cálculo, inicialmente pode ser feito TC
sem radiocontraste. Usa-se contraste para pesquisa de massas. Em uma série recente, a
sensibilidade dessa técnica foi de 100% e a especificidade 98% para detecção de
neoplasia de bexiga. Ultrassonografia pode ser feita em lugares onde não há
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disponibilidade de TC, em grávidas ou em casos de hipersensibilidade ao contraste. 
Tendo, até então, toda a investigação resultado negativo ou inconclusivo, USG
renal, USG da próstata, perfil de coagulação, dosagem de cálcio e ácido úrico em urina de
24h, pesquisa de anemia falciforme, pesquisa de bacilo de Koch na urina e a citologia
oncótica estão indicados. A sequência desses exames varia com os achados de história e
exame físico. 
A cistoscopia é indicada para pacientes em risco de câncer de bexiga: homens com
mais de 50 anos, tabagistas, usuários de medicações como ciclofosfamida ou se a análise
citológica da urina foi positiva para células neoplásicas. A cistoscopia é indicada também
para se avaliar em quais dos ureteres se origina a hematúria. Para carcinoma in situ da
bexiga, a sensibilidade chega a 90%, mas o seu uso é limitado quando a neoplasia é
localizada no trato urinário superior. 
Más-formações arteriovenosas são causas raras de hematúria. Neste caso, é
necessário realização de arteriografia.
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Diuréticos
Por definição, os diuréticos são fármacos que aumentam a taxa de fluxo da urina;
entretanto, os diuréticos usados na clínica também aumentam a taxa de excreçãode Na+
(natriurese) e de um ânion que o acompanha, em geral Cl–. O NaCl no corpo é o principal
determinante do volume de fluido extracelular e a maioria das aplicações clínicas dos
diuréticos é direcionada para reduzir o volume de fluido extracelular ao reduzir o teor total
de NaCl no corpo. Um desequilíbrio prolongado entre a captação dietética de Na+ e a
perda de Na+ é incompatível com a vida. Um equilíbrio positivo global de Na+ resultaria
em uma sobrecarga de volume com edema pulmonar e um equilíbrio negativo global de
Na+ resultaria na depleção de volume e colapso cardiovascular. Embora a administração
contínua de diurético provoque um deficit global prolongado no Na+ total do corpo, o
curso do tempo da natriurese é finito porque os mecanismos compensatórios renais
equilibram a excreção de Na+ com a sua captação, um fenômeno conhecido como freio
diurético. Estes mecanismos compensatórios ou freios, incluem a ativação do sistema
nervoso simpático, ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona, redução da pressão
sanguínea arterial (que reduz a natriurese da pressão), hipertrofia da célula epitelial renal,
aumento da expressão do transportador do epitélio renal e talvez alterações nos
hormônios natriuréticos, como o peptídeo natriurético atrial (Ellison, 1999). 
Historicamente, a classificação dos diuréticos baseia-se em um mosaico de ideias
como o local de ação (diuréticos de alça), eficácia (diuréticos de alça), estrutura química
(diuréticos tiazídicos), semelhança de ação com outros diuréticos (diuréticos semelhantes
às tiazidas) e efeitos na excreção de K+ (diuréticos poupadores de potássio). Entretanto,
como o mecanismo de ação de cada uma das principais classes de diuréticos não está
bem compreendido, este capítulo usa um esquema de classificação baseado no
mecanismo de ação. 
Os diuréticos não alteram apenas a excreção de Na+, mas também podem
modificar o controle renal de outros cátions (p. ex., K+, H+, Ca2+, Mg2+), ânions (p. ex.,
Cl–, HCO3– e H2PO4–) e ácido úrico. Além disso, os diuréticos podem alterar a
hemodinâmica renal de forma indireta. O Quadro 25-1 fornece uma comparação dos
efeitos gerais das principais classes de diuréticos. 
Antagonistas não-Peptídicos dos Receptores de Angiotensina II
Os bloqueadores dos receptores de AngII ligam-se ao receptor AT1 com alta
afinidade e são mais de 10.000 vezes mais seletivos para o receptor AT1 do que para o
AT2. A ordem de afinidade do receptor AT1 pelos BRA é a seguinte: candesartano =
omesartano > irbesartano = eprosartano > telmisartano = valsartano = EXP 3174 (o
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metabólito ativo do losartano) > losartano. Embora a ligação dos BRAs ao receptor AT1
seja competitiva, a inibição das respostas biológicas à AngII pelos BRAs é, com
frequência, insuperável (a resposta máxima à AngII não pode ser restaurada na presença
do BRA, independentemente da concentração de AngII adicionada à preparação
experimental).
O mecanismo do antagonismo insuperável dos BRAs pode ser decorrente da
cinética de dissociação lenta dos compostos do receptor AT1; entretanto, vários outros
fatores podem contribuir, como a internalização dos receptores induzida pelos BRA e a
presença de locais de ligação alternativos no receptor AT1 para os BRA. O antagonismo
insuperável tem a vantagem teórica de bloqueio prolongado e duradouro, mesmo com
níveis elevados de ligante endógeno e em caso de omissão das doses do fármaco. Ainda
não foi estabelecido se essa vantagem representa um aumento do desempenho clínico.
Os BRAs inibem potentemente e de modo seletivo a maioria dos efeitos biológicos
da AngII, incluindo:
1) Contração do músculo liso vascular induzida pela AngII,
2) Respostas pressoras rápidas,
3) Respostas pressoras lentas,
4) Sede,
5) Liberação de vasopressina,
6) Secreção de aldosterona,
7) Liberação de catecolaminas pelas glândulas suprarrenais,
8) Aumento da neurotransmissão noradrenérgica,
9) Aumento do tônus simpático,
10)Alterações da função renal e
11)Hipertrofia e hiperplasia celulares.
Os BRA reduzem a pressão arterial em animais com hipertensão vascular renal e
genética, bem como em animais transgênicos com hiperexpressão do gene da renina.
Entretanto, os BRAs exercem pouco efeito sobre a pressão arterial em animais com
hipertensão com baixos níveis de renina (p. ex., camundongos com hipertensão induzida
por NaCl e desoxicorticosterona).
 Todos os BRAs são aprovados para o tratamento da hipertensão. Além disso, o
irbesartano e o losartano são aprovados para a nefropatia diabética, o losartano está
aprovado para profilaxia do acidente vascular encefálico, e o valsartano, para pacientes
com insuficiência cardíaca e para a redução da mortalidade cardiovascular em pacientes
clinicamente estáveis com insuficiência ventricular esquerda ou disfunção ventricular
esquerda após o infarto do miocárdio. A eficácia dos BRAs na redução da pressão arterial
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é comparável àquela dos inibidores da ECA e de outros anti-hipertensivos estabelecidos,
com um perfil favorável de efeitos adversos. Os BRAs também estão disponíveis em
combinações de dose fixa com hidroclorotiazida e anlodipino.
 Todos os BRAs são aprovados para o tratamento da hipertensão. Além disso, o
irbesartano e o losartano são aprovados para a nefropatia diabética, o losartano está
aprovado para profilaxia do acidente vascular encefálico, e o valsartano, para pacientes
com insuficiência cardíaca e para a redução da mortalidade cardiovascular em pacientes
clinicamente estáveis com insuficiência ventricular esquerda ou disfunção ventricular
esquerda após o infarto do miocárdio. A eficácia dos BRAs na redução da pressão arterial
é comparável àquela dos inibidores da ECA e de outros anti-hipertensivos estabelecidos,
com um perfil favorável de efeitos adversos. Os BRAs também estão disponíveis em
combinações de dose fixa com hidroclorotiazida e anlodipino.
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Litíase Renal
Litíase renal ou calculose urinária é uma das doenças mais comuns do trato
urinário, apresentando elevadas taxas de incidência, prevalência e recorrência. Sua
existência é conhecida há séculos, com relatos de cálculos renais em múmias egípcias.
Independentemente da forma clínica de apresentação da litíase renal, as
consequências podem ser graves, como nos casos de litíase associada a infecção
urinária ou de obstrução crônica do trato urinário, que pode levar à perda definitiva da
função renal e à necessidade de diálise.
Dessa forma, o tratamento moderno da litíase renal deve não só incluir a
eliminação do cálculo, quando indicada, ou o tratamento da crise de cólica renal aguda
quando o paciente procura o pronto-socorro. É obrigatória a adoção de medidas clínicas
para impedir, ou dificultar ao máximo, a recorrência do problema.
Para maior compreensão dessa doença, abordaremos aspectos epidemiológicos,
fatores de risco, mecanismos de formação de cálculos urinários e formas de apresentação
clínica, incluindo aspectos de diagnóstico e tratamento.
Epidemiologia
A incidência anual de litíase atinge cerca de 1:1.000 pessoas na população geral.
Tem pico de incidência entre 20 e 50 anos, sendo mais frequente em homens, em uma
proporção de 3:1. Estima-se que 12% dos homens e 5% das mulheres apresentarão ao
menos um episódio até os 70 anos de idade. A raça caucasoide é a mais acometida. É
mais comum de ser observada em países desenvolvidos, talvez pela maior frequência de
hábitos alimentares pouco saudáveis,como dieta industrializada, rica em proteínas
animais e sal. Também é encontrada com maior frequência em regiões de clima quente.
As explicações possíveis desse achado são: uma maior perda insensível de água, o que
torna a urina mais concentrada, e a maior exposição da pele à luz solar, com aumento da
síntese de vitamina D, que implica uma maior absorção de cálcio no intestino e, portanto,
maior calciuria.
Na população geral, sua prevalência é em torno de 12%,podendo atingir até 20%
em adultos do sexo masculino. As taxas de recorrência, após um primeiro episódio de
litíase, atingem aproximadamente 50% em 5 anos. 
Os cálculos renais podem ser constituídos por diversas substâncias presentes na
urina, como cálcio, ácido úrico, oxalato, cistina e restos celulares, que podem ou não
se associar dando origem a cálculos com predomínio de uma ou outra substância. Com
relação à sua distribuição por tipos, preponderam aqueles que contêm cálcio, na forma
combinada com oxalato ou fosfato.
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Fatores de Risco
Vários fatores podem contribuir para a gênese da litíase renal (Tabela I). A
anamnese cuidadosa, incluindo o interrogatório sobre hábitos alimentares, profissão, uso
de medicamentos, cirurgias, doenças intestinais inflamatórias e antecedentes familiares
de doença renal, frequentemente traz informações valiosas. Não raro doenças sistêmicas
podem cursar com litíase renal, como é o caso de gota, hiperoxalúria primária ou doença
celíaca. Outro fator de risco, mais comum, é o uso de fármacos que podem propiciar a
formação de cálculos, como ácido ascórbico, diuréticos e vitamina D.
Por isso, durante a anamnese muitas vezes é necessário fazer um interrogatório
ativo com o intuito de extrair informações sobre fatores de risco que, de maneira passiva,
não seriam relatadas pelo paciente. Por exemplo, quando perguntamos “O(a) senhor(a)
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toma alguma medicação?”, a resposta pode ser “Não”. Mas, se perguntarmos “O(a)
senhor(a) toma alguma medicação, incluindo suplementos alimentares, vitaminas e anti-
inflamatórios”, a resposta poderá ser “Sim”.
A formação de cálculos no trato urinário requer a presença de um ou mais fatores
de risco, determinados em sua maioria pela análise da bioquímica e do volume urinário.
Estas condições causam aumento da supersaturação urinária em relação a determinado
sal ou promovem diminuição da atividade inibidora da urina.
Hipercalciúria – A hipercalciúria primária ou idiopática é conceituada como
excreção urinária de cálcio maior que 4 mg/kg/dia, associada à normocalcemia e por
vezes à hipofosfatemia. Afeta cerca de 5% da população normal e até 50% dos pacientes
litiásicos.19 Apesar do mecanismo preciso da hipercalciúria não estar ainda estabelecido,
existe consenso quanto à presença de algumas anormalidades fisiopatológicas: aumento
primário na absorção intestinal de cálcio (por aumento dos níveis séricos de vitamina D ou
aumento na densidade dos receptores intestinais); redução na reabsorção tubular de
cálcio; perda renal de fosfato; aumento primário na reabsorção óssea. Até 40% dos
pacientes com hipercalciúria idiopática apresentam história familiar positiva de cálculos
renais. Evidências clínicas e experimentais indicam que a hipercalciúria é de herança
genética complexa. Entre alguns dos genes possivelmente envolvidos, podemos citar o
gene responsável pela expressão do receptor para a vitamina D, o gene para o receptor
do sensor de cálcio (calcium-sensing receptor) e o gene responsável pela expressão dos
canais de cloro ClC-5, associados à nefrolitíase ligada ao cromossomo X.
As condições clínicas associadas à hipercalciúria hipercalcêmica compreendem 5%
do total das hipercalciúrias e são representadas basicamente pelo hiperparatireoidismo
primário (mais de 90% dos casos). Menos frequentemente pode estar associada à
sarcoidose, imobilização prolongada, intoxicação por vitamina D e hipertireoidismo.
Hiperoxalúria – O oxalato é um ácido orgânico dicarboxílico, de baixa solubilidade,
cujo interesse biológico é praticamente limitado à sua participação na formação de
cálculos renais. Em indivíduos normais, a maioria do oxalato urinário provém do
metabolismo endógeno (da glicina, glioxilato e ácido ascórbico), e apenas 10 a 20% são
derivados da dieta. Três a 5% do oxalato ingerido são absorvidos, principalmente no
cólon. Hiperoxalúria é definida pela excreção de oxalato maior que 40 mg/dia. Porém, a
maioria dos portadores de nefrolitíase possui níveis normais de oxalato na urina.
Entretanto, aumentos na excreção de oxalato elevam mais a supersaturação urinária do
que aumentos proporcionais na excreção de cálcio. Provavelmente, a ligação do cálcio a
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outros íons (além do oxalato) o torna mais solúvel. Didaticamente, podemos dividir as
causas de hiperoxalúria de acordo com o nível de excreção em:
a) Dietética – Geralmente apresenta 40 a 60 mg/dia de oxalato na urina. Excesso
de consumo de oxalato e baixa ingestão de cálcio são fatores de risco; Fontes
de oxalato: feijão, beterraba, chocolate, cerveja, café, chá-preto, refrigerantes,
batata-doce, castanhas, laranja, folhas verdes escuras, como o espinafre e a
couve, alimentos à base de soja, como o leite de soja e o tofu;
b) Entérica – Oxalúria de 60 a 120 mg/dia. Pode ocorrer após ressecção
intestinal, doença de Crohn, derivação intestinal para tratamento de obesidade
e síndromes má-absortivas. Nestas situações clínicas acontece formação de
complexos de cálcio com a gordura intestinal (saponificação) e hiperabsorção
do oxalato livre (não conjugado com cálcio) através da mucosa colônica com
permeabilidade alterada pelos ácidos graxos e sais biliares não absorvidos;
c) Primária – Níveis de oxalato na urina acima de 120 mg/ dia. Acontece nas
hiperoxalúrias hereditárias tipo I — deficiência e/ou localização
extraperoxissomal da enzima hepática alanina/glioxilato aminotransferase, e
tipo II — deficiência da desidrogenase d-glicerato/glioxilato redutase, doenças
raras, de herança autossômica recessiva.
Hiperuricosúria – Excreção urinária maior que 800 mg/dia para homens e 750
mg/dia para mulheres. O ácido úrico é o produto final da degradação de purinas em
humanos. Em pH urinário ácido, a forma não-dissociada do ácido úrico predomina e é
pouco solúvel (apenas 96 mg/litro), podendo levar à cristalúria e à formação de cálculo
renal, mesmo com taxas de excreção normais.
A hiperuricosúria, presente, por exemplo, na gota, e baixo volume urinário são
também fatores de risco importantes. Níveis elevados de ácido úrico na urina podem
contribuir também para a formação de cálculos de oxalato de cálcio. Várias teorias têm
sido propostas para explicar o fato. Postula-se que os cristais de ácido úrico formariam
um núcleo inicial para deposição de oxalato de cálcio ou que absorveriam inibidores da
cristalização urinária.
Hipocitratúria – Definida como excreção de citrato menor que 320 mg/ dia. O
citrato é um potente inibidor da cristalização. Forma sais solúveis com o cálcio, diminuindo
a disponibilidade do mesmo para se combinar com o oxalato, por exemplo. Além deste
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efeito específico em diminuir a supersaturação urinária, o citrato inibe a cristalização do
oxalato de cálcio. O número de partículas formadas diminui, assim como seu crescimento
e capacidade de agregação. Mulheres normais apresentam uma relação citrato/cálcio
urinário muito alta. Entretanto, em homens normais a relação se aproxima daquela de
mulheres formadoras de cálculo.Esta talvez seja uma das explicações da elevada
prevalência de nefrolitíase em homens. 
Além disto, vários autores demonstraram uma menor excreção de citrato na urina
de portadores de doença calculosa renal. A hipocitraturia essencial ou idiopática é
encontrada em 10 a 40% dos portadores de nefrolitíase. Pode estar presente também em
situações de acidose intracelular, como na hipocalemia, insuficiência renal, diarréias
crônicas (por perda de álcalis) e uso de acetazolamida. A acidose tubular renal distal
(ATRd) causa hipocitraturia acentuada, frequentemente com níveis abaixo de 40 mg/dia.
Além da hipocitraturia, a ATRd cursa com hipercalciúria e urina persistentemente alcalina,
podendo levar à nefrolitíase de repetição, nefrocalcinose e insuficiência renal.
Infecção – Cálculos primariamente associados à infecção são formados por fosfato
de amônio magnésio (estruvita) ou mais raramente por apatita (fosfato de cálcio). Estes
cálculos possuem crescimento rápido, podem ocupar todo o sistema coletor (coraliformes)
e causar infecções urinárias de repetição, abscessos perinefríticos, urossepse e
insuficiência renal progressiva. A sua gênese está relacionada à infecção por bactérias
produtoras de urease (usualmente do gênero Proteus, Providencia ou Klebsiella, quase
nunca E. coli) que desdobram a ureia em amônia, tornando o pH urinário alcalino e
favorecendo a cristalização com fosfato e magnésio para formar a estruvita.
Cistinúria – Doença hereditária, autossômica recessiva, caracterizada por
hiperabsorção de aminoácidos dibásicos (cistina, ornitina, lisina e arginina) nas
microvilosidades do túbulo proximal e células epiteliais intestinais. A excreção urinária
normal de cistina situa-se ao redor de 20 mg/dia e a formação de cálculos deve-se
exclusivamente à sua baixa solubilidade em pH urinário normal (250mg/L). Ao redor da
segunda década de vida, 50% dos pacientes já apresentaram pelo menos um episódio de
cólica nefrética. Três tipos de herança são descritos: cistinúria tipo I, causada por
mutações em um gene localizado no cromossomo 2, responsável pela síntese da proteína
transportadora denominada carreadora de soluto 3A1 (SLC3A1), que na forma
homozigótica apresenta excreção de cistina de até 1 g/dia; cistinúria dos tipos II e III,
associadas a um segundo gene, localizado no braço curto do cromossomo 19, que
codifica a proteína transportadora SLC 7A9.
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Deficiência de Proteínas Inibidoras da Cristalização – Em estudos de
populações selecionadas, portadoras de nefrolitíase recorrente e sem anormalidades
metabólicas associadas à formação de cálculos, foram identificadas alterações
quantitativas e qualitativas na excreção de nefrocalcina, proteína de Tamm-Horsfall
(uromodulina), uropontina e bikunina, entre outras. Infelizmente, a purificação e a
mensuração destas proteínas são complexas, estando restritas a laboratórios de
pesquisa.
Medicações – O uso de sulfato de indinavir para tratamento de infecção por HIV
está associado à formação de cálculos em até 3% dos pacientes. Ingestão excessiva de
vitaminas A e D, uso de triantereno, acetazolamida e sulfadiazina podem causar cristalúria
e eventualmente nefrolitíase.
Fisiopatologia
A formação de cálculos é o resultado da ocorrência isolada ou em conjunto de três
mecanismos principais:
➔ Aumento na concentração urinária de solutos, 
➔ Diminuição de inibidores da cristalização e 
➔ Aumento de substâncias ou condições promotoras da formação de cálculos. 
Outro mecanismo conhecido é a formação de cálculos associado a bactérias
produtoras de urease. O entendimento desses mecanismos constitui a base das ações
terapêuticas atualmente disponíveis.
Aumento na concentração urinária de solutos 
Esse aumento pode dar-se, por exemplo, pelo baixo volume urinário, refletindo uma
ingestão de água diária insuficiente. Em outras situações, o volume urinário é adequado,
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mas, em razão de um distúrbio metabólico (por exemplo, hipercalciúria) ou dieta
inadequada (por exemplo, ingestão excessiva de sal, ou purinas), ocorre aumento da
concentração de solutos. Também é comum a associação dos dois fatores: baixa ingestão
de água e algum distúrbio metabólico, causando aumento na concentração urinária de
solutos.
Alguns desses solutos, como o sódio, a ureia e a creatinina, mantêm-se na solução
mesmo que sua concentração urinária atinja valores elevados. Outros componentes,
como alguns sais de cálcio, são pouco solúveis em água e tendem a formar precipitados
sólidos, presentes na grande maioria dos cálculos urinários.
Em razão da alta prevalência dos cálculos compostos por cálcio e pelo fato de até
50% dos casos de litíase apresentarem como causa de formação de cálculos a
hipercalciúria, esta merece destaque.
A hipercalciúria, na maioria das vezes,é dita idiopática, ocorrendo por defeito na
reabsorção tubular de cálcio ou por absorção intestinal excessiva de cálcio. Nesses
casos, geralmente os níveis de cálcio sérico e paratormônio não sofrem alterações. A
reabsorção tubular de cálcio também pode estar diminuída mesmo na ausência de um
defeito tubular. Por exemplo, quando a taxa de ingestão de sódio é excessiva, ocorre
maior excreção renal desse íon, a fim de manter o balanço do íon. Como a reabsorção
tubular de cálcio segue estreitamente a de sódio, a excreção de cálcio também aumenta,
dando origem a uma hipercalciúria indistinguível da hipercalciúria idiopática. Esse
mecanismo constitui a base para uma das medidas adotadas na terapêutica da
nefrolitíase: a restrição à ingestão de sódio.
A hipercalciúria também pode ser devida ao hiperparatiroidismo primário (que cursa
com hipercalcemia e aumento do paratormônio) ou por outras causas, como imobilização
prolongada, neoplasias ou doenças granulomatosas (excesso de produção de vitamina
D). 
Independentemente do mecanismo, o excesso de cálcio na urina causa a formação
de precipitados. Nesses precipitados, o cálcio pode estar associado aos ânions fosfato
(presente na maioria dos alimentos) e oxalato (endógeno ou exógeno). Tanto para o
fosfato de cálcio como para o oxalato de cálcio, o produto de solubilidade em solução
aquosa é limitado, ou seja, se em uma dada solução o produto das concentrações de
cálcio e de fosfato, ou de cálcio e oxalato, ultrapassar o respectivo produto de
solubilidade, haverá formação de um precipitado e, consequentemente, de um cálculo.
Outros exemplos de aumento da concentração de solutos na urina implicados na
gênese de cálculos, embora menos frequentes que a hipercalciúria,são hiperuricosúria,
hiperoxalúria e cistinúria.
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A hiperuricosúria aumenta muito o risco de desenvolver cálculos de ácido úrico. É o
que ocorre em alguns pacientes com gota, naqueles que ingerem uma dieta rica em
purinas, nos portadores de certas deficiências enzimáticas ou, ainda, em pacientes com
certos tipos de neoplasias. São três os mecanismos básicos por meio dos quais uma
excreção aumentada de ácido úrico pode levar à formação de cálculos. O mais evidente
deles é, sem dúvida, a formação direta de cristais. Um segundo possível mecanismo de
formação de cálculos é a nucleação: a formação de pequenos agregados, que poderia
ser eliminada sem problemas, pode servir de base para a precipitação de outros sais,
principalmente oxalato e fosfato de cálcio, formando um cálculo misto, cuja verdadeira
origem pode até mesmo passar despercebida. A presença deácido úrico na urina pode,
ainda, facilitar o desenvolvimento de cálculos por meio de um terceiro mecanismo: a
formação de complexos com inibidores da cristalização, como certos mucopolissacárides.
Embora a hiperuricosúria seja por si só litogênica, nem todos os portadores de cálculos de
ácido úrico apresentam uma excreção excessiva desse composto. É comum a formação
de cálculos de ácido úrico puro, na presença de taxas normais de excreção de ácido
úrico, em pacientes com pH urinário excessivamente ácido.
A hiperoxalúria é sempre decorrente de uma produção e/ou absorção intestinal
exagerada de oxalato. Este, por não ser catabolizado, deve necessariamente ser
eliminado por excreção renal. Três tipos de anomalia podem resultar em hiperoxalúria:
➔ Deficiências enzimáticas, de origem genética, que distorcem o metabolismo de
forma a aumentar a taxa de formação de oxalato;
➔ Doenças intestinais associadas à má absorção de gorduras, como a doença de
Crohn e a doença celíaca, além das cirurgias bariátricas (para redução de peso
em obesos mórbidos). Por razões ainda não totalmente esclarecidas, todas
essas condições resultam em um aumento na capacidade intestinal de absorver
oxalato;
➔ Consumo exagerado de alimentos que contêm oxalato, como espinafre,
beterraba, chocolates, chá-preto entre outros, ou precursores do oxalato, como
o ácido ascórbico, principalmente quando ingerido em altas doses como
“complemento dietético”.
A cistinúria é uma doença rara, com herança de padrão autossômico recessivo, na
qual há um grave defeito na absorção intestinal e na reabsorção tubular da cistina e de
vários outros aminoácidos. Ao mesmo tempo, a excreção renal desses aminoácidos está
persistentemente elevada, não raro dezenas de vezes acima do normal, indicando um
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correspondente aumento de sua síntese ou queda de seu catabolismo. Embora as
mutações genéticas responsáveis pelo defeito de transporte tenham sido determinadas,
não foram ainda elucidadas as razões pelas quais as taxas de excreção desses
aminoácidos são tão altas. Quase todos os aminoácidos cujo transporte está alterado na
cistinúria são altamente solúveis e não tendem a formar precipitados. A cistina, no
entanto, tem solubilidade limitada e forma cálculos com facilidade, especialmente em pH
ácidos. Os cálculos assim formados são radiopacos, em razão da presença de enxofre na
molécula de cistina, tendem a crescer por agregação e podem adquirir grandes
dimensões, provocando obstrução urinária grave, semelhante à observada com cálculos
associados a infecções urinárias. Por causa da baixa prevalência da cistinúria, os cálculos
de cistina representam menos de 2% do total de cálculos urinários. No entanto, essa
porcentagem é bem maior quando consideramos apenas os pacientes pediátricos, nos
quais predominam as causas hereditárias de nefrolitíase.
Diminuição de inibidores da cristalização 
A deficiência de inibidores de precipitação de solutos, como o citrato, o magnésio e
macromoléculas (proteína de Tamm-Horsfall, nefrocalcina, entre outros) é fator importante
na gênese dos cálculos urinários. Essas substâncias, em concentrações adequadas,
evitam a precipitação de solutos. A mais importante delas é o ânion citrato, sendo,
também, um dos integrantes do ciclo de Krebs e presente em diversos alimentos. O
citrato tem afinidade relativamente alta pelo cálcio, mas, diferentemente do oxalato e do
fosfato, não forma precipitados com o cálcio, mas complexos solúveis. A ligação do citrato
com o cálcio tem, assim, o efeito de subtrair da solução íons de cálcio livres, que de outra
forma poderiam precipitar com fosfato ou oxalato. Além disso, o citrato funciona como um
inibidor de cristalização, o que também contribui para evitar a formação de cálculos. Em
consistência com esses conceitos, a hipocitratúria, ou seja, a excreção de baixas
quantidades de citrato na urina, é um dos fatores de risco mais importantes para a
formação de cálculos urinários.
Outro elemento de defesa contra a formação de cálculos urinários é o magnésio,
embora seu mecanismo de ação ainda não tenha sido elucidado. O magnésio tende a
formar complexos solúveis com o oxalato, retirando este último da solução, assim como o
citrato em relação ao cálcio, embora a afinidade dessa ligação seja mais baixa. O
magnésio pode, também, inibir a absorção intestinal de oxalato, reduzindo, portanto, sua
excreção urinária. De todo modo, sabe-se que pacientes com baixa excreção urinária de
magnésio apresentam risco relativamente elevado de desenvolver nefrolitíase. Algumas
substâncias, como pirofosfatos, glicosaminoglicanos e nefrocalcina, além da proteína de
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Tamm-Horsfall, produzida e excretada nos túbulos renais, também exercem um efeito
protetor contra o desenvolvimento de cálculos urinários por meio de um dos mecanismos
atribuídos ao citrato: sem interferir nas concentrações de cálcio, fosfato ou oxalato, esses
compostos agem dificultando a agregação desses íons e sua precipitação.
Aumento de substâncias ou condições promotoras da formação de cálculos
Atuando como fatores promotores estão a hiperuricosúria per se e o pH urinário
alcalino. Em pH ácido, o fosfato de cálcio é muito mais solúvel que em pH neutro ou
alcalino. Desse modo, a formação de cálculos de fosfato de cálcio em urina ácida é difícil,
especialmente se a excreção de citrato estiver em níveis adequados. Quando a urina se
torna persistentemente alcalina, como ocorre nas deficiências de acidificação urinária,
observa-se o efeito oposto, e a precipitação de fosfato de cálcio é muito facilitada.
Infelizmente, a precipitação de oxalato de cálcio é muito pouco influenciada pelo pH
e, portanto, continua a ocorrer mesmo que a urina esteja ácida. Advém daí uma
importante consequência: a maior parte dos cálculos urinários contém oxalato de cálcio,
enquanto a formação de cálculos puros de fosfato de cálcio é mais rara e, em geral,
restrita àquelas situações em que o pH da urina mantém-se persistentemente neutro ou
alcalino. O pH alcalino também facilita a combinação de fosfato com amônia, magnésio e
cálcio, dando origem ao cálculo de estruvita, além de propiciar infecções do trato urinário.
Mecanismo de formação de cálculos por bactérias que produzem urease
Um outro mecanismo que causa a formação de cálculos, com a denominação
“cálculos de estruvita”, é explicado por bactérias que produzem urease (Proteus,
Klebsiella, Serratia, Pseudomonas, Ureaplasma e Citrobacter), resultando na formação de
íons amônio e pH urinário alcalino, facilitando a combinação de fosfato com amônia,
magnésio e cálcio, que se precipitam e formam o cálculo. A Escherichia coli, bactéria
frequentemente encontrada na infecção do trato urinário, não é produtora de urease.
Etapas da formação do Cálculo
Como resultado da ação desses três mecanismos (aumento na concentração
urinária de solutos, diminuição de inibidores da cristalização e aumento de substâncias ou
condições promotoras da formação de cálculos),a formação de cálculos segue algumas
etapas.
Inicia-se com a nucleação, que ocorre quando a urina está supersaturada com
cristaloides contendo íons livres. Esses íons livres combinam-se de forma homogênea
(íons similares formando um cristal) ou heterogênea (íons distintos e outras substâncias
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urinárias como restos de células epiteliais formando um cristal dissimilar).Por exemplo,
um cristal de oxalato de cálcio pode se nuclear ao redor de um cristal de ácido úrico,formando uma nucleação heterogênea. Com isso, uma parcela dos cálculos formados
predominantemente por oxalato e/ou fosfato de cálcio também contém ácido úrico. A
seguir, vários pequenos cristais ligam-se rapidamente, constituindo uma fase denominada
agregação. Com a manutenção de fatores que propiciam esse processo, as fases de
nucleação e agregação continuam e, então, ocorre a formação do cálculo propriamente
dito.
Físico-química da Formação do Cálculo
Saturação – Para haver a formação de cálculo, a urina deve conter uma
quantidade excessiva de minerais. Para todas as soluções, a urina inclusive, existe uma
quantidade máxima de sal que se pode ser dissolvida numa solução estável. A
concentração nesse ponto é denominada de produto de solubilidade termodinâmico.
Quando a concentração de um sal é menor que o produto de solubilidade, a
solução é dita subsaturada e nesse ponto não ocorre cristalização desse sal nem a
formação de cálculo.
Com aumento na concentração do sal acima de seu produto de solubilidade, existe
um segundo ponto em que a solução torna-se instável e começa o processo de
cristalização. Esse ponto é chamado de produto de formação. 
A região entre o produto de solubilidade e o produto de formação é chamada de
região metaestável. Nessa região, o processo de cristalização de novo é pouco provável
de ocorrer, embora o crescimento de um cristal já existente seja possível.
Nucleação – É a formação da menor unidade de um cristal, o primeiro passo na
formação de um cálculo.
Agregação – É o processo em que ocorre a junção dos cristais, resultante de
forças intermoleculares e que leva ao aparecimento de grandes partículas que podem
ficar retidas no sistema coletor.
Retenção – Para formação do cálculo é necessário a retenção do cristal. Se
cristais que sofreram nucleação e agregação forem eliminados com o fluxo urinário, um
cálculo clinicamente evidente não se formará.
Existem dois mecanismos propostos de retenção de um cristal. Numa delas
(hipótese da partícula livre), o processo de nucleação ocorreria dentro da luz do túbulo.
Com deslocamento do cristal pelos túbulos renais, ocorreria rápida agregação e formação
de uma estrutura grande o suficiente para ficar retida em nível das papilas renais.
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A segunda teoria (hipótese da partícula fixa) preconiza que após lesão química no
urotélio, que normalmente atua impedindo a aderência do cristal, ocorreria aderência de
cristais num ponto do sistema coletor renal, prolongando o tempo de exposição à urina
supersaturada e facilitando a agregação e o crescimento do cálculo.
Formas clínicas de apresentação, diagnóstico e tratamento da Litíase Renal
A calculose renal pode apresentar-se de diferentes maneiras, e em cada contexto
uma abordagem distinta quanto ao diagnóstico e ao tratamento será aplicada. No pronto-
socorro, o paciente com litíase pode apresentar-se com cólica renal aguda, hematúria
macroscópica, obstrução súbita do trato urinário (anúria) ou infecção do trato urinário
(ITU). Às vezes, o quadro clínico é composto, por exemplo, por cólica renal e hematúria.
Outras formas comuns de apresentação fora do ambiente de emergência incluem:
litíase renal como achado ocasional de exame de rotina, de hematúria microscópica ou de
disfunção renal crônica. A seguir, descreveremos essas formas de apresentação clínica,
incluindo aspectos de diagnóstico e tratamento.
Litíase Renal no pronto-socorro
No pronto-socorro, o médico que atende o paciente com suspeita de litíase renal
deve estar focado, em primeiro lugar, na confirmação da hipótese diagnóstica; segundo,
confirmado o diagnóstico, deve-se responder às seguintes questões: existe obstrução do
trato urinário? Existe infecção associada? Existe disfunção renal associada?
Simultaneamente à procura dessas respostas, o tratamento da cólica renal aguda deve
ser instituído para controle dos sintomas. A investigação dos mecanismos que propiciaram
a formação do cálculo geralmente é deixada para outro momento, após a alta, no
ambulatório. 
As manifestações clínicas são variáveis, dependendo do tamanho e do número de
cálculos, da localização e do grau de obstrução. As formas mais comuns de apresentação
no pronto-socorro são hematúria e dor, sendo a infecção do trato urinário e a insuficiência
renal aguda encontradas com menor frequência. O paciente pode relatar antecedentes
pessoais ou familiares de litíase ou apresentar alguns fatores de risco, o que facilita o
diagnóstico.
A descrição clássica da dor causada por litíase renal é a cólica ureteral, cujo
mecanismo desencadeante é a obstrução ao fluxo urinário, o que gera aumento da
pressão intraluminal e da distensão da cápsula renal, podendo ser acompanhado de
contração da musculatura ureteral.
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A cólica ureteral caracteriza-se por dor intensa no flanco ou na região lombar, com
irradiação para bexiga, testículos ou grandes lábios, podendo ser acompanhada de
hematúria macroscópica, disúria, náuseas e vômitos. Um quadro de íleo paralítico pode
se desenvolver. Por vezes, a dor é tão violenta que mimetiza o quadro de abdome agudo
causado por úlcera péptica perfurada, apendicite aguda, diverticulite aguda ou dissecção
de aorta, que, aliás, são importantes diagnósticos diferenciais a serem considerados.
Cabe lembrar que existem outras causas de cólica ureteral, tais como coágulos na via
urinária e necrose da papila renal. Disúria também é um sintoma frequentemente
associado a nefrolitíase. Oligúria ou anúria podem estar presentes nos casos de
obstrução parcial ou total, respectivamente, embora exista uma parcela de pacientes
assintomáticos, mesmo na presença de obstrução ao fluxo urinário.
Ao exame físico, o paciente pode encontrar-se com fácies de dor, pálido,
taquicárdico e, às vezes, hipertenso. A febre pode acompanhar os casos de litíase renal
associada a infecção urinária. A punho-percussão da região costovertebral pode ser
extremamente dolorosa. Para o diagnóstico diferencial de dissecção de aorta, é
importante medir a pressão e o pulso nos quatro membros para detecção de assimetrias.
A ausculta da região da aorta abdominal e da projeção das artérias renais pode revelar a
presença de sopros nos casos de dissecção da aorta.
Diante de história clínica e exame físico compatíveis com litíase renal, exames
subsidiários devem ser solicitados: inicialmente hemograma completo, ureia, creatinina e
potássio sanguíneos, gasometria venosa e urina tipo I. A presença de hematúria pode
refletir a passagem do cálculo pelas vias urinárias. Leucocitúria, às vezes com nitrito
positivo e bactérias, sugere infecção urinária. A elevação das taxas sanguíneas de ureia,
creatinina e potássio pode sugerir obstrução aguda ou crônica do trato urinário. 
Os exames de imagem são fundamentais para a confirmação do diagnóstico de
litíase. A radiografia simples de abdome é útil no contexto de emergência. Qualquer
opacificação nas áreas de projeção dos rins, dos ureteres e da bexiga, em contexto
clínico pertinente, deve ser atribuída a cálculos radiopacos. Em sua maioria, os cálculos
são radiopacos, o que permite ao médico com relativa experiência confirmar o
diagnóstico. Devemos estar atentos a outras condições que simulam cálculos renais,
como cálculos em vias biliares, calcificação de linfonodos mesentéricos, calcificações
pancreáticas, calcificações renais e flebólitos. Cálculos de tamanho reduzido ou
sobrepostos a estruturas ósseas podemnão ser visibilizados.
A ultrassonografia de rins e vias urinárias pode detectar não somente a presença
de cálculos, mas também a ocorrência de dilatação pielocalicial, o que sugere obstrução.
Todos os cálculos podem ser visualizados por ultrassom, mas o exame não permite uma
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avaliação muito precisa da região ureteral. Trata-se de um bom teste de screening para
gestantes, pelo fato de não usar radiação. Tem também uma boa sensibilidade para o
diagnóstico de obstrução do trato urinário.
O uso de modalidades combinadas – radiografia simples de abdome e
ultrassonografia – parece apresentar resultados semelhantes aos do uso isolado de
tomografia computadorizada.
A tomografia computadorizada helicoidal (TCH) atualmente é o teste de escolha,
por apresentar alta sensibilidade e especificidade, mas nem todos os serviços de
emergência dispõem do exame. Na grande maioria das vezes, essa técnica não requer o
uso de contraste intravenoso, podendo detectar não só o cálculo, mas também o ponto e
o grau de obstrução. O uso de contraste pode ser necessário quando há suspeita de
cálculos de indinavir, que são radiolucentes e podem causar mínimos sinais de obstrução.
A TCH oferece a vantagem adicional de não necessitar de preparo intestinal para sua
realização.
Litíase Renal no Ambulatório
No consultório, o médico geralmente receberá pacientes nas seguintes
circunstâncias: após episódio agudo de cólica renal, diagnóstico de litíase em achado de
exame de rotina, após eliminação espontânea de cálculo, nos casos de investigação de
hematúria, ou, ainda, na investigação de insuficiência renal.
Nesse contexto, a atenção deve ser concentrada em diagnosticar a causa da
formação dos cálculos (ver item Fisiopatologia), se estes devem ser retirados ou têm
chance de ser eliminados espontaneamente, se há malformação do trato urinário que
predisponha à formação de cálculos ou, ainda, se existe uma doença sistêmica que
perpetue o processo de formação dos cálculos. Uma preocupação adicional é desobstruir
o trato urinário no menor tempo possível.
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Segundo alguns especialistas, pacientes sem fatores de risco e que apresentaram
um primeiro episódio de cólica renal aguda de resolução simples, sem disfunção renal ou
ITU associadas,não necessitam de investigação extensa. Por sua vez, pacientes com alto
risco de recorrência (meia-idade, homens brancos e com história familiar) e aqueles com
cálculos compostos de cistina, ácido úrico, fosfato de cálcio ou estruvita, estados de
diarreia crônica ou má absorção, fraturas ósseas patológicas ou osteoporose, infecção do
trato urinário, idade inferior a 20 anos ou gota necessitam de uma investigação completa.
A investigação começa com a anamnese e o exame físico. A anamnese deve ser
dirigida com o propósito de encontrar uma etiologia sistêmica para a litíase, abordar
aspectos dietéticos, atividade profissional ou recreativa do paciente, uso de
medicamentos, além da história familiar. Por exemplo, uma síndrome disabsortiva
manifesta por diarreia, cólicas abdominais e perda de peso pode corresponder à doença
de Crohn, que está relacionada com litíase por oxalato de cálcio.
Pacientes com história de crise de gota e tofos gotosos ao exame físico podem
apresentar litíase por ácido úrico. A presença de sonda vesical de demora deve ser
valorizada por sua relação com infecção do trato urinário e cálculos de estruvita.
Dados como número de cálculos, envolvimento de um ou ambos os rins, frequência
dos episódios de cólica renal, idade de aparecimento do primeiro episódio e presença de
infecção do trato urinário são importantes, pois ajudam a caracterizar o processo e podem
orientar o diagnóstico e o tratamento. Também merece atenção especial o aparecimento
de cálculos em crianças ou jovens, que deve ser sempre investigado, pois, nessas faixas
etárias, cálculos de cistina e oxalato (decorrentes de hiperoxalose primária) podem ser
encontrados.
O histórico de intervenções urológicas prévias e a resposta a esses procedimentos
podem sugerir a composição do cálculo. Cálculos de cistina, por exemplo, não respondem
bem a litotripsia. Outro dado interessante é a recorrência de litíase em um mesmo rim, o
que pode sugerir alguma malformação, como estenose de junção ureteropielocalicial
(JUP) ou megacálice.
O interrogatório alimentar deve incluir a quantidade e o tipo de líquidos ingeridos ao
longo do dia, o consumo de sódio, proteínas e purinas, além do uso de suplementos
alimentares e condimentos. É frequente o paciente referir que não consome muito sal,
mas fazê-lo de forma indireta, por meio do consumo de alimentos industrializados com
alto teor de sódio como embutidos (salsicha, salame, presunto),conservas (azeitonas,
picles),entre outros.
Ouso de medicamentos deve ser investigado,já que alguns podem estar envolvidos
na gênese de cálculos. Dentre estes, os mais comuns são: diuréticos de alça e vitamina D
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(hipercalciúria), salicilatos, indinavir, aciclovir, triantereno, sulfadiazina, probenicide,
acetazolamida e anfotericina B (associados com nefrocalcinose).
Exames bioquímicos gerais devem ser colhidos para investigação, sendo eles:
hemograma, sódio, potássio, cloro, pH e bicarbonato, ureia e creatinina, ácido
úrico, cálcio e fósforo. Com relação ao cálcio, quando este estiver elevado ou no limite
superior, devemos pensar nos diagnósticos diferenciais de hipercalcemia, como
sarcoidose, mieloma múltiplo e outras neoplasias malignas, além de hiperparatireoidismo
primário, sendo importante a dosagem do paratormônio (PTH). Acidose metabólica e
hipocalemia podem sugerir acidose tubular renal distal, que está associada a nefrolitíase
e nefrocalcinose.
São importantes exames como urina I, urocultura e urina de 24 horas com
dosagens de sódio, potássio, creatinina, ácido úrico, magnésio, cálcio, citrato e
oxalato. No exame de urina I, a densidade elevada pode refletir uma urina concentrada
por baixa ingestão de líquidos. O pH elevado é encontrado nos pacientes com cálculo de
estruvita ou fosfato de cálcio, enquanto um pH baixo pode ser encontrado naqueles com
litíase por ácido úrico ou oxalato de cálcio. Na análise do sedimento urinário, cristais
hexagonais são patognomônicos de cistinúria. Em pacientes com suspeita de cálculos de
estruvita (principalmente aqueles com história de infecção do trato urinário, pH urinário
acima de 6,5 e bactérias na urina I), deve-se solicitar uma urocultura com identificação do
agente, mesmo que a contagem de colônias seja inferior a 100.000 unidades por mililitro,
porque a produção de urease pode ocorrer com contagens baixas de bactérias.
A coleta de urina de 24 horas deve ser realizada em mais de uma ocasião (em
geral 3 vezes, com o paciente fora da crise de cólica renal aguda) e com o paciente
consumindo sua dieta habitual. Este deve ser instruído a, no dia da coleta, desprezar a
primeira micção matinal e, a partir de então, guardar todo o volume urinário até o dia
seguinte, incluindo a primeira micção desse dia. Para assegurar que todo o volume foi
coletado, podemos dosar simultaneamente a creatinina urinária de 24 horas. Valores
inferiores a 20 mg/kg para homens e 15 mg/kg para mulheres sugerem coleta incompleta.
Constituem exceção a essa regra os pacientes idosos, malnutridos ou com pouca massa
muscular.
Duas informações adicionais importantes podem ser obtidas com a coleta de urina
de 24 horas: volume urinário e sódio urinário. Com esses dados,podemos estimara
quantidade de água ingerida e a quantidade de sódio consumida pelo paciente, já que o
metabolismo do sódio está em balanço. Por exemplo,uma dosagem de sódio de 308 mEq
em 24 horas significa uma ingestão de 18 gramas de sódio (17 mEq de sódio = 1 grama
de sódio), ou seja, um valor bastante elevado, que contribui para a elevação da calciuria,
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conforme comentado anteriormente. Os valores de referência para as dosagens de urina
de 24 horas prestam-se não só ao diagnóstico do distúrbio metabólico, mas também ao
controle do tratamento.
Cabe ressaltar que as amostras de urina de 24 horas devem ser colhidas em
frascos com conservante ácido para cálcio, oxalato e citrato, e conservante alcalino para
ácido úrico, para evitar a precipitação dos sais. 
Todo paciente deve ser instruído a guardar os cálculos expelidos para posterior
análise; as chances de recuperação do cálculo estão aumentadas durante um episódio
de cólica ureteral ou após procedimentos urológicos como litotripsia e retirada do cálculo
por via endourológica. A análise do cálculo pode trazer subsídio adicional para definir a
anormalidade metabólica subjacente e orientar o tratamento.
Com relação aos exames de imagem, geralmente utilizamos ultra-sonografia (USG)
de rins e vias urinárias, radiografia de abdome, tomografia computadorizada helicoidal,
urografia excretora e renografia isotópica com diurético.
Quando há suspeita de obstrução urinária, a USG deve ser realizada, pois
apresenta alta sensibilidade (90%) e especificidade para o diagnóstico de hidronefrose.
Além disso, é um exame não-invasivo, de baixo custo e que pode ser repetido
frequentemente mesmo em pacientes com insuficiência renal aguda. A USG pode
determinar o tamanho e a forma dos rins, a presença de dilatação na pelve e nos cálices
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e demonstrar o afilamento do córtex em casos de hidronefrose grave. A medida do
espessamento do parênquima renal serve como um marcador indireto da duração da
obstrução. Quando a espessura do parênquima renal está reduzida, indicando obstrução
de longa duração, existem relatos de que, mesmo após um ano, pode haver recuperação
parcial da função renal após desobstrução. Combinada à radiografia de abdome simples,
a USG tem sensibilidadede78% para identificação de cálculo urinário obstrutivo.
A tomografia computadorizada (TC) é bastante utilizada, principalmente nos casos
em que a USG e a radiografia simples não identificaram o local da obstrução ou para
auxílio na programação de uma intervenção urológica. A TC tem a vantagem de detectar
uma dilatação do sistema urinário sem o uso de contraste. É muito útil em delimitar
órgãos pélvicos (bexiga e próstata), bem como para demonstrar anormalidades (distensão
ou obstrução de bexiga) secundárias ao aumento da próstata. A TC é excelente para
determinar causas intrínsecas, com sensibilidade de 100% para litíase ureteral e causas
extrínsecas de obstrução, como fibrose retroperitoneal, linfadenopatia e hematoma. Esse
exame também pode detectar patologias extra-urinárias e estabelecer causas de dor não-
urogenitais. A TC é superior na resolução e na representação dos detalhes em relação à
USG. 
A urografia intravenosa,ou pielografia intravenosa, está indicada nos casos de
suspeita de obstrução do trato urinário superior em pacientes com função renal
normal,não-alérgicos ao contraste e em mulheres não-gestantes. Esse exame pode
fornecer dados anatômicos e funcionais, particularmente do ureter, e a localização da
obstrução. Em razão da nefrotoxicidade do material utilizado para contraste,
especialmente em pacientes de alto risco, como diabéticos e renais crônicos, a urografia
intravenosa tem sido substituída por outros exames complementares como USG e TC.
Porém, pela alta capacidade de detectar o local da obstrução em uma significativa porção
de casos e de descrever a anatomia do trato urinário, a urografia ainda continua sendo
um método útil para o diagnóstico.
A renografia isotópica e com diurético apresenta 90% de sensibilidade para realizar
o diagnóstico de obstrução do trato urinário superior. É também altamente específica,
embora a dilatação da pelve renal ou de ureter decorrente de causas não-obstrutivas
possa resultar em diagnósticos falsamente positivos. Não tem utilidade na urgência, pois
demanda tempo e não faz diagnóstico etiológico. A renografia com diurético é utilizada
para diferenciar a dilatação com obstrução da dilatação sem obstrução. Após a infusão do
agente radioisótopo, é administrado um diurético de alça (furosemida). No caso de
dilatação com obstrução, após a administração do diurético a excreção urinária está
prejudicada.
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Síndrome Nefrítica
As doenças que produzem inflamação aguda em mais de 50% dos glomérulos
(glomerulonefrite difusa aguda) são aquelas que se exteriorizam de forma mais
exuberante com síndrome nefrítica, caracterizada por edema, hipertensão, hematúria e
graus variáveis de insuficiência renal, além de proteinúria pouco intensa (< 3,0 g/dia). As
formas proliferativas focais com menos de 50% de glomérulos acometidos se
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caracterizam por não apresentarem síndrome nefrítica plena, porém alguns de seus
sintomas e sinais, frequentemente apenas hematúria na ausência de edema e
hipertensão. Neste grande grupo de doenças, as causas imunológicas são as mais
comuns, como nefrite lúpica, nefropatia por IgA e glomerulonefrite difusa aguda. A sua
listagem detalhada está na Tabela I. Para o diagnóstico das glomerulopatias mais comuns
que se exteriorizam sob a forma nefrítica, alguns aspectos clínico-sorológicos são
importantes (Tabela II).
A clássica apresentação da síndrome nefrítica é vista na glomerulonefrite difusa
aguda pós-estreptocócica em crianças. Estas crianças geralmente se apresentam com
oligúria, ganho de peso e edema generalizado em poucos dias. A hematúria resulta em
urina mais marrom que vermelha, e coágulos não são vistos. A urina contém proteína,
hemácias e cilindros hemáticos. A proteinúria raramente é em valores nefróticas, e a
albumina sérica é geralmente normal. O volume circulante está aumentado com
hipertensão e, eventualmente, edema pulmonar sem evidência de doença cardíaca
primária.
O fluxo plasmático e a filtração glomerular caem em conseqüência à infiltração de
células inflamatórias e à proliferação de células residentes do glomérulo. Esses
fenômenos hemodinâmicos são agravados pela liberação na microcirculação de
substâncias vasoconstrictoras que contribuem para uma contração de mesângio
(leucotrienos, PDGF, tromboxanos, endotelinas) e que predominam sobre as
vasodilatadoras (óxido nítrico, prostaciclinas). 
Em função da queda da filtração glomerular ocorrem expansão de volume de fluído
extracelular, edema e hipertensão. Como resultado da lesão inflamatória da parede
capilar, aparecem tipicamente na urina hemácias dismorficas, leucócitos e proteinúria
subnefrótica. Hematúria macroscópica é relato frequente.
Síndrome Nefrótica
É uma síndrome clínicolaboratorial decorrente do aumento de permeabilidade Às
proteínas plasmáticas, caracterizando-se por proteinúria acima de 3,5g/1,73m2 de
superfície corpórea/dia, com consequente hipoalbuminemia e edema.
Sidney Ferreira de Moraes Neto - Med2020 - 2017
O achado de hiperlipidemia não é obrigatório, porém é muitocomum, assim como
os distúrbios relacionados à hipercoagulabilidade por perda de fatores de coagulação, a
desnutrição proteica e a susceptibilidade às infecções. Dentre as glomerulopatias que
mais frequentemente causam síndrome nefrótica estão,entre as primárias, a
glomerulopatia de lesões mínimas, GESF e GN membranosa e, entre as secundárias, a
glomeruloesclerose diabética (Tabela I).
Os distúrbios metabólicos secundários à proteinúria elevada, como edemas,
hiperlipidemia, desnutrição e tromboembolismo, são importantes acometimentos
extrarrenais presentes na síndrome nefrótica e podem ser visualizados no Algoritmo 1.
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Proteinúria
Na fisiopatologia da proteinúria, estão envolvidos fatores locais de alterações da
superfície filtrante do glomérulo e fatores sistêmicos. Quanto aos fatores locais, estudos
antigos aventavam o papel de cargas negativas normalmente presentes na membrana
basal glomerular como o principal fator de restrição à passagem de proteínas.
No entanto, recentemente, tem-se destacado o papel do podócito como elemento
anatômico básico na preservação da função de barreira à passagem de proteínas pela
membrana glomerular, e qualquer perturbação desta célula repercutiria sobre a
proteinúria.
Um novo campo de estudo de proteinúria tem se aberto com descrições de
alterações da estrutura do citoesqueleto da célula podocitária pela ausência da proteína
podocina, ou por falta de interligação adequada entre os processos podocitários, como se
constata na ausência de nefrina, a principal proteína expressa na membrana de fenda.
Assim, a falta do gene (NPHS1) da nefrina expressa uma doença conhecida como
síndrome nefrótica congênita forma finlandesa, em que a manifestação clínica da
proteinúria e da hipoalbuminemia já ocorre intraútero. A nefrina é uma proteína de adesão
celular que possui uma porção internalizada curta no processo podocitário, exerce sua
ação predominante pela sua porção extracelular longa localizada na membrana da fenda
interpodocitária e que tem a capacidade de se acoplar a outras moléculas de nefrina,
funcionando como um “fecho” para esta membrana.
Qualquer alteração na expressão da nefrina, ou até de sua interação com outras
proteínas estruturais por meio de sua porção intracelular, pode levar a distúrbios de
permeabilidade e proteinúria.
Além de fatores locais, a proteinúria pode ser causada por fatores circulantes.
Assim, admite-se que, em situações particulares, como no transplante renal, a instalação
muito precoce de proteinúria, em horas ou dias pós-transplante renal em pacientes com
GESF, a causa da recidiva deva ser por um fator circulante ainda desconhecido, apesar
das buscas intensas neste sentido.
Edema 
O edema na síndrome nefrótica ocorre por dois mecanismos principais31. Uma
teoria clássica, chamada de underfill, aventa que a proteinúria leva a hipoalbuminemia,
queda da pressão oncótica no plasma e extravasamento de líquido para o interstício com
contração de volume intravascular. A hipovolemia estabelecida estimula a ativação do
sistema renina-angiotensina-aldosterona e/ou do sistema nervoso simpático e/ou da
secreção de arginina-vasopressina, com consequente retenção de sódio e água. Esta
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teoria isoladamente, no entanto, não se mostrou convincente, pois medidas de volemia
mostraram valores baixos em apenas 30% dos pacientes.
Outra teoria para explicar o edema da síndrome nefrótica foi, então, proposta.
Nesta, o mecanismo primariamente alterado seria intrinsecamente renal, mais
precisamente em túbulos renais que estariam hiperativos, reabsorvendo primariamente
mais sódio e água e levando a um balanço positivo ao paciente.
Estudos clínicos e experimentais apontam para a hipótese do overfill na gênese do
edema, porém, nas fases avançadas, em que a hipoalbuminemia é intensa, certamente o
papel de uma hipovolemia predomina por meio do underfill. As características clínico-
laboratoriais do paciente nefrótico que levam a pensar em underfill são: albumina
plasmática menor que 2 g%, hipotensão postural e ritmo de filtração glomerular maior que
75%. Já o overfill é encontrado frequentemente em situações com albumina maior que 2 g
%, ritmo de filtração glomerular abaixo de 50% e presença de hipertensão arterial.
A histologia renal não permite diferenciar entre os dois mecanismos de formação
de edemas, porém a glomerulopatia de lesões mínimas está associada frequentemente a
um underfill.
Hipercoagulabilidade
É bem conhecida a tendência a tromboses tanto arteriais quanto venosas nos
pacientes nefróticos, particularmente naqueles altamente proteinúricos. Essa tendência
ocorre pela predominância de alguns fatores pró-coagulantes em relação aos
fibrinolíticos. 
Fator VIII (globulina anti-hemofílica) está marcadamente elevado na maioria dos
pacientes nefróticos, predominantemente por síntese em células endoteliais. Síntese
hepática aumentada condiciona elevação de níveis circulantes dos fatores V e VII, assim
como fibrinogênio.
Por outro lado, alguns fatores que se opõem à coagulação podem também estar
diminuídos. Assim,é relatada uma deficiência de antitrombina III, o mais importante
inibidor da trombina. Em estudo em humanos, constatou-se uma correlação entre a
deficiência de antitrombina III e o evento tromboembólico.
O aumento do número de plaquetas, assim como de sua agregação induzida pelo
ADP, está, habitualmente, presente no estado nefrótico.
O sistema fibrinolítico está frequentemente alterado na síndrome nefrótica. A
concentração plasmática de plasminogênio está, em geral, reduzida devido à perda renal.
Em resumo, várias anormalidades na coagulação podem ser responsáveis pela
hipercoagulabilidade no estado nefrótico. As mais importantes são: níveis plasmáticos
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elevados de fatores V, VII e VIII; hiperfibrinogenemia; deficiência de antitrombina III e
proteína S; distúrbios da fibrinólise; hiperatividade plaquetária e trombocitose.
A incidência de tromboses em pacientes nefróticos é muito variável na literatura,
basicamente em função da forma de abordagem diagnóstica, e oscila de 2,5 a 25%. As
tromboses podem ser venosas, mais frequentes, e arteriais. 
A trombose de veia renal, que é mais prevalente em glomerulonefrite membranosa,
pode estar presente em até 50% dos pacientes com essa doença. É importante lembrar
que a trombose venosa, particularmente a de veia renal, pode ser assintomática
clinicamente, sendo apenas detectada por exames auxiliares como Doppler ou
tomografia. 
A biópsia renal pode mostrar alguns sinais secundários à trombose, como edema
intersticial e marginação de leucócitos polimorfonucleares nos capilares do glomérulo.
A complicação mais séria da trombose, a embolia pulmonar, também pode ser de
difícil diagnóstico e tem prevalência muito variável entre as diversas séries publicadas,
desde zero até 26%.
Pacientes nefróticos com tromboses agudas devem ser submetidos à
anticoagulação plena, obtendo-se bons resultados clínicos com a recanalização das áreas
afetadas. A hipoalbuminemia é um fator que dificulta a anticoagulação do paciente. É
discutido na literatura o tempo de manutenção do anticoagulante, que não deve ser menor
que 3 a 6 meses ou até mais tempo caso persista o estado nefrótico, principalmente em
vigência de proteinúrias graves. 
Considerando-se que entre 20 e 25% da população nefrótica pode, em algum
momento, desenvolver trombose vascular, discute-se fortemente a anticoagulaçãoprofilática nesse grupo de pacientes, particularmente naqueles com glomerulonefrite
membranosa.
Hiperlipidemia
A hiperlipidemia é um achado muito frequente na síndrome nefrótica33.O encontro
de colesterol total aumentado, em especial do LDL colesterol, associa-se a uma alteração
na composição do LDL, que se torna uma partícula mais aterogênica. Pacientes com
proteinúrias elevadas e insuficiência renal podem apresentar, com mais frequência,
aumento de triglicérides associado ao aumento do LDL. A elevação de LPA que pode
ocorrer e leva a um risco maior de doença ateroesclerótica. Os mecanismos responsáveis
pela hiperlipidemia na síndrome nefrótica ainda não estão completamente elucidados.
Postulam-se três mecanismos básicos: primeiro, acredita-se que a redução da
pressão oncótica, secundária à hipoalbuminemia, estimula diretamente a síntese hepática
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de lipoproteínas. Um segundo mecanismo propõe uma redução do catabolismo da VLDL
secundário à redução da atividade da LPL (em virtude da hipoalbuminemia) ou devido à
perda urinária de substâncias necessárias para o metabolismo da VLDL. Um terceiro
mecanismo que pode contribuir para o aumento dos níveis de colesterol é a redução da
atividade do receptor de LDL. Esses três mecanismos provavelmente não ocorrem
isoladamente, sendo possível uma combinação entre eles.
A gravidade da hipercolesterolemia está inversamente correlacionada com a queda
da pressão oncótica. Estudos in vitro demonstraram que a redução da pressão oncótica
estimula diretamente a transcrição hepática para o gene da apoproteina B. Estudos em
animais demonstram que a elevação da pressão oncótica com a infusão de albumina ou
dextran promove a redução dos níveis de colesterol em nefróticos.
As alterações lipídicas dos pacientes nefróticos revertem com a remissão da
doença, seja ela espontânea ou induzida por drogas. Nos pacientes com proteinúria
mantida e prolongada, o tratamento da hiperlipidemia pode ser benéfico, embora ainda
bastante discutível. Com relação à utilização de drogas redutoras de lípides nos pacientes
portadores de síndrome nefrótica, as mais indicadas seriam os inibidores da HMGCoA
redutase, em virtude de sua maior efetividade e de seu menor número de efeitos
colaterais.
Glomerulopatias Primárias/Glomerulonefrites (GN)
Glomerulopatias são doenças que afetam os glomérulos e podem ser secundárias
a doenças sistêmicas ou primárias que os afligem. A insuficiência renal crônica ocorre em
um alto porcentual na evolução dessas doenças.
Doenças glomerulares se exteriorizam por sintomas e sinais clínicos, a saber: 
➔ Proteinúria decorrente do aumento de permeabilidade glomerular; 
➔ Hematúria decorrente da inflamação da parede capilar; 
➔ Elevação de ureia e creatinina decorrente da diminuição da função renal; 
➔ Oligúria ou anúria decorrente da inflamação glomerular; 
➔ Hipertensão decorrente da retenção de fluido (sal e água) pelo rim. 
Certos grupos de sintomas/sinais definem síndromes glomerulares que englobam
doenças renais diagnosticadas histologicamente, fazendo da biópsia renal uma arma
diagnóstica importante e quase sempre imprescindível ao nefrologista.
Patogênese e Fisiopatologia
Mecanismos não imunológicos e imunológicos estão envolvidos na patogênese das
glomerulopatias primárias. 
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Mecanismos não-imunológicos são descritos desde que, em 1932, Chanutin
constatou proteinúria e glomeruloesclerose progressiva em ratos após redução de massa
renal. Desde então, muito tem se estudado, particularmente o modelo, agora padronizado,
de redução a 5/6 de massa renal, ou seja, nefrectomia de um dos rins com infarto
isquêmico em 2/3 da massa renal do outro rim. Com estas manobras, instalam-se
mecanismos de hiperfunção compensatória na massa renal remanescente visando à
compensação da função renal global. Tais mecanismos são eficazes em curto prazo,
porém, ao longo do tempo, seus efeitos benéficos se dissipam, instalando-se progressiva
e inexorável perda da função renal.
Mecanismo Hemodinâmico de Lesão 
A filtração glomerular é um fenômeno físico resultante do balanço entre as
pressões hidrostática e oncótica impostas à parede do capilar glomerular. Entre os
determinantes da filtração por néfron estão fluxo plasmático glomerular, pressão no
capilar glomerular, coeficiente de ultrafiltração do capilar glomerular e pressão oncótica
sistêmica. 
Estudos de micropunção em vários modelos de hiperfiltração (nefropatia diabética
e redução de massa renal) mostraram que o fator mais importante para a progressão da
doença renal é o aumento da pressão no capilar glomerular.
Na maioria dos modelos que assim evoluem, a hipertensão intraglomerular pode
ser atribuída à diminuição da resistência na arteríola aferente glomerular, com
manutenção da resistência em eferente acompanhada, na maioria dos casos, de aumento
da pressão arterial sistêmica. Este mecanismo é comprovado por manobras terapêuticas
que reduzem a ação da angiotensina intrarrenal. Assim, por meio do uso de inibidores da
enzima conversora ou de bloqueio dos receptores AT1 de angio II, que reduzem
diretamente a pressão hidrostática do capilar glomerular, é possível preservar a função
renal por um tempo mais longo. No entanto, outros sistemas vasoativos ainda pouco
estudados devem ser lembrados na patogênese da doença renal, tais como,
prostaglandina, endotelina, óxido nítrico etc.
Em resumo, a pressão no capilar glomerular parece ser fator dominante envolvido
na sua lesão não imunológica. Se os sistemas vasoativos são os mais importantes ainda
é matéria de estudos.
Mecanismos Celulares de Lesão
Estudos comprovam que o aumento da pressão do capilar glomerular induz lesão
esclerótica progressiva. Células mesangiais submetidas a estiramento proliferam e
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aumentam a produção de elementos da matriz tais como colágeno, laminina e
fibronectina.
Por outro lado,o aumento da pressão do capilar glomerular desencadeia alterações
do podócito que resultam em sua disfunção, perda de vitalidade, apoptose e perda de
adesão à membrana basal. Estas áreas de membrana desnuda vistas ao microscópio
eletrônico tornam-se importantes sítios de passagem de proteínas, predispondo à lesão
histológica caracterizada por dilatações aneurismáticas, sinequias e esclerose que se
somam às lesões iniciais que desencadearam a doença renal.
Estudos recentes comprovam que a proteinúria, por si só, pode ser lesiva ao
podócito, ao mesângio e à célula tubular proximal. A correlação de proteinúria com
progressão de lesão é nítida na maioria das patologias glomerulares a ponto de ser o
mais forte marcador de sua progressão.
Mecanismos de lesão imunológica
Aproximadamente metade das glomerulopatias primárias tem em sua patogênese
envolvimento imunológico, com elas podendo, portanto, ser chamadas de
glomerulonefrites imune-mediadas. Nestes casos, a deposição de autoanticorpos no tufo
glomerular pode ser o mecanismo dominante, como na nefrite lúpica, porém em outros
predominam os mecanismos celulares, inclusive com ausência de deposição de
imunoglobulinas, como nas glomerulonefrites pauci-imunes.
Os mecanismos fundamentais envolvidos na deposição de anticorpos no glomérulo
podem ser decorrentes de:
➔ Deposição de complexos imunes circulantes previamente formados, como em
doenças de imunocomplexos; 
➔ Imunocomplexos formados in situ no glomérulo por interação de anticorpos
circulantes e antígenosexternos aí plantados;
➔ Deposição no glomérulo de autoanticorpos circulantes reativos a autoantígenos
originados a partir de modificações estruturais do glomérulo normal. 
A doença anti-membrana basal glomerular é a típica nefrite iniciada por um
autoanticorpo circulante dirigido contra um antígeno localizado no domínio NC1 da cadeia
alfa3 do colágeno tipo IV, que é expresso, preferencialmente, na membrana basal do
glomérulo e do alvéolo pulmonar11. Pacientes com nefrite lúpica e glomérulo nefrite pós-
estreptocócica mostram deposição de imunocomplexos em que a patogênese envolvida é
a do anticorpo circulante reativo a um antígeno plantado no glomérulo. Já em pacientes
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com nefropatia por IgA, o autoanticorpo está dirigido a antígenos expressos em células
mesangiais.
O local de deposição dos anticorpos dentro do glomérulo é determinante crítico da
apresentação clínico patológica da glomerulonefrite. Entre os fatores determinantes estão:
➔ Fatores hemodinâmicos locais;
➔ Tamanho, carga e local do antígeno;
➔ Tamanho do imunocomplexo;
➔ Eficiência do clareamento de imunocomplexos;
➔ Avidez, afinidade e quantidade de anticorpos.
Antígenos com carga negativa são repelidos pela membrana basal glomerular, que
é carregada negativamente. Sua localização preferencial é nas regiões subendoteliais,
onde desencadeiam resposta inflamatória aguda intensa com infiltração de leucócitos e
plaquetas e liberação hematogênica de mediadores inflamatórios. Por outro lado,
antígenos relativamente catiônicos tendem a permear a membrana basal glomerular e
depositam-se nela ou em espaços subepiteliais. A resposta inflamatória então
desencadeada é pouco intensa, com pequeno infiltrado celular,porém com grande
alteração da permeabilidade glomerular e da proteinúria.
Recrutamento de Células Inflamatórias e Mediadores de Lesão Glomerular
As propriedades biológicas das imunoglobulinas formadoras dos depósitos,
interagindo com os antígenos, influenciam na gravidade da lesão, uma vez que algumas
imunoglobulinas (IgG, por exemplo) têm maior capacidade de fixar complemento que
outras (IgA). Assim sendo, a extensão da lesão tecidual depende, além da quantidade de
imunocomplexos depositados, de fatores ligados ao consumo de complemento e fatores
quimiotáticos.
Uma vez depositado o imunocomplexo no rim, ocorre ativação das primeiras
frações do complemento (C3a e C5b), com consequente quimiotaxia de células
inflamatórias, como neutrófilos e monócitos. Linfócitos T também são encontrados no
infiltrado inflamatório, contribuindo para a ativação de macrófagos. Citocinas são
produzidas pelos macrófagos ativados, além de moléculas de adesão.
Há ativação também de células residentes, como células mesangiais que
produzem interleucinas e citocinas.
Os macrófagos de células mesangiais também podem produzir proteases e
oxidantes que promovem a morte celular. Fatores de coagulação ativados causam
deposição de fibrina.
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As glomerulonefrites se apresentam inicialmente com infiltração do tufo glomerular
por leucócitos, porém, em uma etapa posterior, apresentam proliferação de células
residentes em resposta a fatores de crescimento liberados no local. As células do tufo
glomerular com capacidade de proliferação são as endoteliais e as mesangiais, já que as
epiteliais viscerais são células terminais que não proliferam.
Algumas formas de glomerulopatias apresentam um acometimento histológico de
maior gravidade: a formação de crescente. Crescentes são estruturas histológicas
formadas por, pelo menos, duas camadas de células epiteliais glomerulares e fagócitos
mononucleares ocupando parcial ou totalmente o espaço de Bowman. Apresentam
aspectos anatômicos semelhantes a uma lua na fase crescente ou podem ser
circunferências. Os crescentes podem ser celulares, fibrocelulares ou fibroblásticos e são
uma resposta tecidual a uma ruptura do capilar glomerular e ao extravasamento de fibrina
e elementos inflamatórios para o espaço de Bowman.
A inflamação do glomérulo se expressa em diferentes graus de intensidade,
correlacionados com o quadro clínico.
Algumas doenças são mais expressas com processo inflamatório mesangial –
glomerulonefrites proliferativas mesangiais, outras com inflamação predominantemente
endotelial – glomerulonefrite pós-estreptocócica e outras com crescentes. Lesões
inflamatórias de baixa atividade podem ocorrer em situações com deposição de
complexos imunes ao longo de meses ou anos, como na glomerulonefrite membranosa.
Resolução, recuperação, progressão 
A resolução do processo inflamatório com recuperação funcional ocorre em
processos inflamatórios agudos, como na glomerulonefrite aguda em criança. Neste tipo
de doença, a recuperação implica em parada de produção de complexos imunes, inibição
do recrutamento de células inflamatórias, dissipação dos gradientes de mediadores
inflamatórios, restauração da função normal de permeabilidade do endotélio,
normalização do tônus vascular e do clearance das células inflamatórias já infiltradas,
além das células residentes já proliferadas. Para isso contribuem alguns fatores locais
desencadeados durante a inflamação, como citocinas, particularmente o TGF-beta, que é
uma citocina estimulante da produção de matriz extracelular pelas células glomerulares e
um potente estímulo para formação de esclerose.
Patogenia da GN Pós-Infecciosa
Apesar de ainda ser considerada o protótipo da GN aguda, a GN pós-
estreptocócica (GNPE) tornou-se doença rara nos países desenvolvidos. Essa
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observação foi acompanhada por um aumento na incidência de GN “pós-infecciosa” não-
estreptocócica ou GN “relacionada a infecção” (GNRI). Essas entidades cursam mais
comumente com insuficiência renal aguda (IRA) ou síndrome nefrótica do que com a
típica síndrome nefrítica aguda associada a GNPE, afetando primariamente pacientes
idosos do sexo masculino com comorbidades associadas significativas – em especial
diabetes, infecção por HIV e malignidade.
Sempre acreditou-se que a patogênese da GNPE refletia os mecanismos
originalmente definidos em modelos de doença aguda em coelhos com BSA, envolvendo
o aprisionamento glomerular passivo de imunocomplexos circulantes (ICC) compostos por
antígenos bacterianos nefritogênicos e anticorpos IgG, ativação do complemento por IgG
através da via clássica e atração e ativação de neutrófilos que liberam oxidantes,
proteases e armadilhas extracelulares neutrofílicas (NETs), que conjuntamente produzem
lesões no tecido glomerular. Com efeito, a GNPE e outras GNRI são o único grupo de
GNs em que antígenos exógenos, sejam componentes dos ICCs passivamente
aprisionados ou iniciadores da formação de depósitos imunes in situ, ainda são
considerados como mediadores essenciais da lesão glomerular, enquanto que na maioria
das outras formas de GN o mecanismo subjacente é classificado como primariamente
autoinune.
Fenômenos autoimunes certamente são observados na GNPE, incluindo fatores
reumatoides de IgG e IgM, crioglobulinas, anticorpo anti-DNA, anti-C1q e anticélula
endotelial, anti-C3 convertase (C3Nef), antireceptor de plasminogênio associado a nefrite
e outros. Com efeito, o único estudo com eluatos renais sobre GNPE publicado identificou
apenas anticorpos para IgG (fator reumatoide) e nenhum anticorpo para antígenos
estreptocócicos. Contudo, essesachados não foram frequentes ou consistentes o
suficiente para estabelecer uma patogênese autoimune para a GNPE.
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Contudo, dados sorológicos e imunopatológicos mais recentes indicam que a
patogênese das doenças em questão é mais complexa e envolve primariamente a via
alternativa do complemento. Há muito entende-se que a C3 é o componente dominante
visto em IF, com IgG ocupando papel de menor destaque ou até inexistente, fenômeno
este não observado em doenças mediadas por imunocomplexos.3,17 Alguns antígenos
estreptocócicos nefritogênicos localizados nos glomérulos, tais como as exotoxinas
pirogênicas estreptocócicas B (EPEB), podem ativar a via alternativa ou a via da lectina
ligadora da manose (MBL) diretamente, independentemente do anticorpo, em processo
que pode explicar a colocalização observada entre EPEB e C3 e o domínio da C3 em
depósitos glomerulares. A ativação do complexo na GNPE também ocorre
predominantemente através da via alternativa (VA), enquanto que a ativação do
complemento por ICs que contem IgG normalmente acontece por meio da via clássica.3
Com efeito, deficiências tanto genéticas como adquiridas de proteínas reguladoras do
complemento, como o fator H do complemento (CFH), tem sido relatadas em pacientes
“atípicos” com GNPE que apresentam patologia prolongada e progressiva, em vez de
remissão completa como é classicamente observado na GNPE pediátrica. Este achado
corrobora a consideração de muitos casos de GNPE como parte de um espectro que
inclui algumas GNRIs C3-dominante e a recentemente identificada “nefropatia por C3,”
em vez de como uma tradicional doença tipo do soro mediada por imunocomplexo. 
Assim, atualmente reconhecemos um espectro de entidades sobrepostas que
incluem GNPE clássica, GNRI, GNPE atípica e nefropatia por C3, em que a infecção
aparece muitas vezes como evento precipitante, sem que, contudo, a deposição de ICCs
ocupe papel importante no mecanismo patológico – papel este desempenhado por
anomalias na ativação e regulação do complemento por parte do hospedeiro. Estudos
mais aprofundados são necessários para determinar se estes mecanismos mais recentes
operam apenas em casos incomuns ou se os mesmos desempenham um papel mais
generalizado na GNPE.
Patogênese da Nefropatia por IgA
A última década assistiu a grandes avanços na compreensão da patogênese da
NIgA, a forma mais comum de GN no mundo, ainda que o progresso nesta doença tem
sido dificultado pela falta de um bom modelo animal causado por mecanismos
semelhantes aos definidos na forma humana da patologia.
Achados recentes indicam que a IgA glomerular depositada é a IgA1, normalmente
originada na mucosa, que uma fracção da IgA1 é sub-glicosilada na região de dobradiça
(do anticorpo) de tanto pacientes como familiares livres de doença, e que muitos
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pacientes apresentam resposta com anticorpo anti-IgA1 sub-glicosilado (anticorpo anti-
glicano) correlacionada a atividade da doença, desfecho e recidiva.
Por fim, o anticorpo anti-glicano de IgG é dirigido para o sítio de sub-glicosilação na
região de dobradiça da IgA1, local que apresenta mimetismo molecular com alguns
antígenos bacterianos tais como TN.
Mais de 100 genes associados a risco aumentado de NIgA já foram identificados e
relacionados ao sistema imunológico inato, provavelmente responsáveis pela hematúria
imediata comumente observada após infecções do trato respiratório superior ou
gastrointestinais em pacientes com NIgA, autoimunidade (alelos HLA), função de barreira
da mucosa e sistema do complemento. Embora ainda mal definida, parece provável a
existência de uma conexão entre o sistema gastrointestinal e seu tecido linfoide associado
à mucosa, a microbiota intestinal, o sistema imune inato e o desenvolvimento de NIgA. 
A predominância de depósitos de IgA em alguns casos GN pós-infecciosa IgA-
dominante após infecção por estafilococos aureus resistente a meticilina, o aparecimento
ocasional de antígenos de estafilococos no mesângio em NIgA, assim como a observação
de que os anticorpos IgG anti-glicanos apresentam mimetismo molecular com antígenos
bacterianos TN, de todo corroboram a existência de um papel para uma etiologia
infecciosa envolvendo os sistemas imunes inato e da mucosa. Outras causas não
infecciosas de inflamação intestinal e disfunção da barreira, tais como doença intestinal
inflamatória, gliadina ou outras intolerâncias alimentares podem ser igualmente
etiológicas.
Embora haja ICCs com IgA1 deficiente de galactose e IgG, IgA ou IgM na
circulação, não há boa correlação entre estes e as características clínicas ou patológicas
da doença. Ainda não está claro se os depósitos mesangiais de IgA refletem basicamente
os imunocomplexos pré-formados aprisionados da circulação, tal como sugerem alguns
estudos20,21 ou a formação in situ de imunocomplexos devido à incapacidade dos
receptores hepáticos e esplênicos de asialoglicoproteína de depurar do soro estas
moléculas de alto peso molecular deficientes em glicanos, com consequente absorção no
mesângio glomerular, onde servem como antígenos “implantados” para a formação de
imunocomplexos.
Enfim, fica cada vez mais claro que, apesar da IgA ser um mau ativador da via
clássica do complemento em relação à IgG, a ativação do complemento através da MBL
ou da via alternativa ocorre na NIgA, observada pelo aumento da deposição glomerular de
C3c de curta duração e pelos níveis séricos aumentos de produtos da ativação do
complemento correlacionados a atividade da doença e desfechos.
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 O ataque sublítico de C5b-9 a células mesangiais ativa sua proliferação e
superprodução de oxidantes, proteases, citocinas (ΤGFβ), fatores de crescimento (PDGF)
e material de matriz extracelular, que conjuntamente resultam em GN proliferativa focal
típica com expansão da matriz mesangial característica da NIgA. Assim, a NIgA junta-se à
maioria das outras formas de GN que ocorrem como consequência de uma resposta
autoimune geneticamente determinada a agentes ambientais provavelmente
predominantemente infecciosos.
Patogênese da Nefrite Lúpica (NL)
A nefrite lúpica (NL) é uma outra forma de GN autoimune em que os conceitos de
patogênese e tratamento mudaram ao longo da última década. Estudos de associação
por varredura genômica identificaram mais de 50 fatores de risco genéticos
(polimorfismos) em LES, incluindo SNPs envolvidos na sinalização de IFN1/NFKB,
sinalização de linfócitos B, sinalização de linfócitos T, via clássica do complemento e
mecanismos de apoptose/depuração de detritos/imunocomplexos que garantem baixos
níveis de DNA nos compartimentos extracelulares. Com algumas exceções, tais como
PDGF e ABIN1, até o momento nenhum fator de risco genético específico para NL foi
consistentemente identificado.
Os fatores etiológicos no LES são diversos e incluem infecção viral, especialmente
por EBV, certos fármacos e exposição a luz UV. Há uma notável semelhança entre o
ambiente imunológico no LES e o ambiente estimulado por infecções virais que iniciam as
vias de sinalização de interferon tipo I (IFN-α) resultando em uma “assinatura” da
expressão gênica específica observada em infecções virais e no LES. Com efeito, foi
demonstrado que o IFN-α é essencial para o desenvolvimento do LES em modelos
animais espontâneos e induzidos.
Independentemente da etiologia, dados substanciais associam defeitos nos
mecanismos de clearing decélulas apoptóticas a apresentação de nucleossomos
contendo DNA com revestimento catiônico de histonas para o sistema imunológico
provocando resposta autoimune. A resposta anti-DNA e antinucleossômica dos linfócitos B
leva à formação de depósitos imunes nos glomérulos que contêm esses componentes
nucleossômicos. Estudos de anticorpos eluídos a partir de glomérulos de pacientes com
NL proliferativa revelam que estes se dirigem principalmente contra os componentes das
NETs – nucleossomos, DNA e histonas.
Não se sabe se em humanos estes depósitos refletem o aprisionamento passivo de
ICCs pré-formados ou a formação in situ de depósitos provavelmente iniciada pela ligação
do componente altamente catiônico da histona dos nucleossomos aos sítios aniônicos
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glomerulares para servir como antígenos “plantados.”. No entanto, o grau de inflamação
induzida pelos depósitos sugere uma origem in situ.
Depósitos mesangiais e subendoteliais em doença proliferativa Classe II-IV
provavelmente tem origem semelhante. Existe também evidência de que alguns
anticorpos anti-DNA podem reagir diretamente com as células glomerulares e outros
componentes (e que alguns anticorpos não-DNAespecíficos na NL sejam direcionados
aos componentes glomerulares) e causar doença.
Acredita-se que a lesão glomerular provocada por estes depósitos seja
principalmente mediada pelo complemento, como indicam a ativação da via clássica, da
MBL e da via alternativa em função dos níveis de componentes do complemento e
produtos de ativação no soro, urina e tecido de biópsia.
 Embora as medições dos níveis séricos de componentes do complemento e dos
níveis de uma variedade de auto-anticorpos, incluindo anti-nucleossomos, anti-DNA e
anti-C1q, sejam frequentemente anormais, tais estudos não conseguiram estabelecer com
clareza qualquer um destes biomarcadores como medidores confiáveis de atividade da
doença em pacientes com NL. Relatos recentes sugerem que os níveis de anti-C3b
podem identificar pacientes com tendência a exacerbação da atividade da doença renal.
Cerca de 10-20% dos pacientes com NL terão lesões glomerulares membranosas
ou Classe V. Estes pacientes são significativamente diferentes daqueles com mais lesões
proliferativas em áreas como patologia, manifestações clínicas e, provavelmente,
patogênese. Clinicamente, os pacientes com lesão Classe V são frequentemente jovens
mulheres que se apresentam com síndrome nefrótica, sem necessariamente
apresentarem de início os parâmetros sorológicos sugestivos de LES.
Em comparação à nefropatia membranosa (NM) primária, em que os depósitos
imunes são exclusivamente sub-epiteliais, na nefropatia lúpica membranosa os depósitos
de IgG são compostos de IgG1-3 em vez de IgG4, como no caso da NM primária, contem
outras classes de imunoglobulinas incluindo IgM, IgA e IgE, podem ser normalmente
encontrados em sítios subendoteliais e mesangiais em vez de exclusivamente no espaço
sub-epitelial, além de serem acompanhados por estruturas túbulo-reticulares viral-like.
Além de distinguir esses pacientes daqueles com NM primária, é também
importante distingui-los de indivíduos com podocitopatia lúpica, na qual pacientes com
lúpus apresentam síndrome nefrótica grave não explicável pela escassez de depósitos de
complexos imunes na biópsia. Atualmente acredita-se que estes pacientes tenham uma
variante da síndrome nefrótica de lesão mínima (SNLM) sobreposta a uma NL
relativamente discreta. Não sabemos se a SNLM em alguns pacientes com lúpus ocorre
por coincidência ou relação patogenética.
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Patogênese da GN anti-MBG (Síndrome de Goodpasture)
Embora rara, a doença por anticorpo antimembrana basal glomerular (anti-MBG)
continua a ser o protótipo da doença autoimune no homem. A doença é responsável por
cerca de 12% dos pacientes norte-americanos com GN crescêntica rapidamente
progressiva. Mais de 80% dos pacientes tem formação de crescentes em > 50% dos
glomérulos.35 Muito do que sabemos sobre a patogênese imunológica das doenças
glomerulares agudas e inflamatórias tem origem nos estudos com modelos animais para a
doença anti-MBG (“nefrite nefrotóxica,” NTN) desenvolvida a partir da transferência de
IgG antiMBG heterólogo para várias espécies diferentes (coelho, ovelha, macaco, rato,
camundongo, cobaia).
A etiologia da doença permanece desconhecida, embora infecções anteriores –
bacterianas e virais – tenham sido frequentemente observadas, e mimetismo molecular
entre MBG e padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) de várias bactérias,
especialmente o Clostridium botulinum, tenha sido demonstrado. A exposição a toxinas
pulmonares tais como hidrocarbonetos, formaldeído e fumaça de cigarro, bem como a
algumas drogas, também têm sido vista como etiológica, baseado primariamente em
vários relatos de caso. A doença ocorre com maior frequência em associação com GN
membranosa e vasculite associada a ANCA (VAA), e 20-30% dos pacientes com GN anti-
MBG na maioria das séries são também positivos para ANCA. Os mecanismos
moleculares responsáveis pelas associações entre anti-MBG e GN membranosa ou VAA
ainda são desconhecidos.
Há uma forte associação com HLA DRB1-1501, que está presente em mais de 80%
dos pacientes com doença anti-MBG e aumenta o risco para a doença por mais de oito
vezes. Esta é a associação mais forte entre HLA e qualquer doença autoimune
reconhecida até a presente data. DBR1-0701 tem efeito protetor. O antígeno nefritogênico
no homem é um fragmento de 14 aminoácidos do domínio de NC1 do colágeno tipo IV
com alguma reatividade observada também com colágeno de tipo III. O antígeno é
sequestrado e deve passar por uma a mudança conformacional para se tornar acessível
aos anticorpos ou linfócitos T circulantes. O que induz esta alteração conformacional, e se
ela ocorre antes ou após a indução de uma resposta imunológica à MBG não é sabido,
embora um papel para a lesão oxidante tenha sido proposto. Foi demonstrado que os
anticorpos IgG1 e IgG3 anti-MBG que ativam o complemento pela via clássica e os
linfócitos T helper, predominantemente os linfócitos Th17 reativos com epítopos de
linfócitos T MBG, são capazes de transferir a doença glomerular independentemente um
do outro e que os dois mecanismos provavelmente são ativos na espécie humana.
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Uma variante de IgG4 da doença antiMBG, muitas vezes com ensaios ELISA
negativos para o anticorpo, foi recentemente descrita em mulheres jovens que,
paradoxalmente, apresentam doença grave com bons desfechos.44 Anticorpo para um
peptídeo complementar na cadeia alfa III do colágeno tipo IV apresentou características
nefritogênicas experimentalmente e presença na espécie humana, semelhante ao caso do
cPR3 na VAA (veja abaixo). Porém, o papel patogênico destes anticorpos no homem não
foi estabelecido. 
Há vários relatos de pacientes com testes positivos para anticorpo anti-MBG sem
presença de doença pulmonar ou renal. São os chamados “anticorpos anti-MBG naturais.”
Na maioria destes pacientes, a especificidade do anticorpo é semelhante à dos pacientes
com doença clínica ativa. Alguns autores acreditam que a perda de regulação destes
anticorpos naturais pode levar a títulos muito mais elevados e patogenicidade.46 No
entanto, alguns pacientes também apresentam anticorpos para componentes
aparentemente não nefritogênicos da MBG.
O papel da ativação do complemento, através das vias clássica e alternativa, na
mediaçãoda porção induzida pelo anticorpo da doença foi bem estabelecido
experimentalmente e sugerida no homem por deposição glomerular de componentes de
ambas as vias clássica e alternativa e níveis séricos e urinários aumentados de produtos
da ativação do complemento correlacionados a gravidade da doença e desfecho.
Patogênese da VAA (Vasculite associada ao ANCA)
As atuais classificações patológicas das vasculites associadas ao ANCA (VAA) que
normalmente acometem o glomérulo incluem a poliangiíte microscópica (PAM), a
granulomatose com poliangiíte (GPA, anteriormente conhecida como granulomatose de
Wegener) e a granulomatose eosinofílica (anteriormente doença de Churg-Strauss).
No entanto, recentes estudos de associação por varredura genômica indicaram que
pacientes com anti-MPO e anti-PR3 tem genótipos diferentes que se correlacionam
melhor com a especificidade do anticorpo ANCA do que com as manifestações clínicas de
PAM ou GPA, sugerindo que clínicos e ensaios de tratamento clínico devam utilizar estes
parâmetros genéticos ou sorológicos em vez de PAM e GPA para definir subgrupos de
VAA para fins de tratamento. As manifestações renais de todas estas vasculites de
pequenos vasos positivas para anticorpos ANCA incluem frequentemente GN necrosante
focal sem depósitos imunológicos glomerulares significativos (“pauci-imune”), crescentes
em mais de 50% dos glomérulos e progressão rápida em muitos casos.40,62 Cerca de
10-20% dos pacientes com PAM típica ou granulomatose eosinofílica são negativos para
ANCA nos testes ELISA convencionais (veja abaixo).
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Há evidências consideráveis de que as infecções, tanto bacterianas como virais,
sejam agentes etiológicos comuns na VAA, conforme originalmente descrito na
associação com infecção pelo vírus Ross River. Exposições ambientais não infecciosas a
drogas (hidralazina, propiltiouracila e recentemente cocaína adulterada com levamisol)
também tem sido citadas.
Vários mecanismos pelos quais uma resposta imune inata inicial à infecção pode
ser transformada em uma resposta imune adaptativa antígeno-específica foram
identificados na VAA, incluindo mimetismo molecular, complementaridade de
autoantígeno e conformação de epítopos. A resposta autoimune resultante a MPO (ou
PR3) inclui tanto componentes humorais (ANCA) como de linfócitos T.
O papel do anticorpo anti-MPO na mediação da VAA foi estabelecido por estudos in
vitro e in vivo. A MPO normalmente localiza-se nos grânulos primários dos neutrófilos,
mas muda-se para a superfície celular em resposta a citocinas inflamatórias tais como IL1
e TNF. Estas citocinas também aumentam a expressão de moléculas de adesão
leucocitária nos neutrófilos e nas células endoteliais capilares, facilitando assim a
localização de neutrófilos nos capilares glomerulares. A IgG anti-MPO então se liga à
MPO na superfície dos neutrófilos, levando à ativação da célula e à liberação de vários
mediadores inflamatórios, incluindo oxidantes, proteases, a própria MPO e armadilhas
extracelulares neutrofílicas (NETs). As NETs contem proteína MPO (ou PR3) e DNA numa
teia de histona/cromatina, e são consideradas os principais efetores da lesão mediada por
neutrófilos e podem circular, apresentar antígenos ao sistema imunológico, promover a
hipercoagulabilidade e ativar a via alternativa do complemento. Um modelo murino in vivo
de vasculite associada a ANCA foi utilizado para confirmar o papel de neutrófilos e
complemento na VAA. A maioria dos estudos indica que C5a e seu receptor são
componentes de suma importância.
Outros estudos também confirmaram a capacidade de linfócitos T sensibilizados
para MPO de mediar a GN necrosante focal com crescentes em modelos animais com
localização de MPO na parede capilar e presença elevada de linfócitos T reativos com
MPO em pacientes com VAA. Por fim, a MPO livre, presente em quantidades
significativas nos glomérulos na VAA,73 pode reagir com um haleto e causar a
halogenação das estruturas glomerulares, produzindo graves lesões teciduais de forma
independente dos anticorpos ou linfócitos T. No homem é provável que os três
mecanismos de lesão relacionados à MPO (anticorpos, linfócitos T e lesão direta mediada
pela MPO) se manifestem, com os anticorpos possivelmente desempenhando um papel
mais importante na localização/ativação de neutrófilos e na ativação do complemento,
enquanto que os linfócitos T contribuem para a necrose focal e formação de crescentes.
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Cerca de 10-20% dos pacientes com PAM clinicamente típica e granulomatose
eosinofílica são ANCA-negativos nos exames comerciais convencionais. Várias
observações podem explicar este fato. Um anticorpo ANCA diferente dirigido para
HLAMP2 e antígeno presente tanto nos neutrófilos como nas células endoteliais foi
relatado em 67% dos pacientes com VAA examinados em um laboratório,76 em achado
não confirmado por outros.77 Este anticorpo reconhece o antígeno da fímbria bacteriana
FimH, o que fortalece o argumento a favor da etiologia de mimetismo infeccioso/
molecular nesses pacientes, e transfere a doença em roedores, corroborando, assim, o
mecanismo do anticorpo anti-endotelial para a VAA. 
Outras variantes da ANCA que podem ser relevantes incluem os anticorpos
reativos com epítopos em MPO que são bloqueados pela ceruloplasmina circulante, o que
explicaria alguns dos resultados de ANCA-negativo observados nos exames. Por fim, a
cerca de 30% dos pacientes apresentam um anticorpo anti-idiotípico dirigido para um
anticorpo não patogênico contra a cadeia anti-sense de PR3 (PR3 complementar, ou
cPR3) (complementaridade de autoantígeno). Estes anticorpos anti-idiotípicos são
reativos com PR3 e com padrões moleculares associados a patógenos de diversas
bactérias que podem ser etiológicas para VAA.79 As funções destas variantes de ANCA
na mediação da GN em VAA estão atualmente sob investigação.
Quadro Clínico
Nefropatia por IgA
A nefropatia de IgA, ou doença de Berger, é considerada a glomerulopatia mais
comum mundialmente, com predomínio na Ásia. É rara na etnia negra e tem predomínio
no sexo masculino. Pode ocorrer em qualquer faixa etária, com um pico de incidência nas
segunda e terceira décadas, sendo rara após os 50 anos. 
A apresentação clássica dessa nefropatia consiste em hematúria macroscópica que
se manifesta dois a três dias após um quadro infeccioso, habitualmente faringite,
persistindo por aproximadamente dez dias. Apenas 4 a 13% dos pacientes com nefropatia
de IgA apresentam a tríade clássica de hematúria macroscópica, edema e hipertensão,
acompanhados ou não de perda de função renal. A doença também pode se manifestar
de forma insidiosa, muitas vezes descoberta incidentalmente em exames de rotina,
caracterizada por hematúria macroscópica e proteinúria não-nefrótica, associados ou não
a hipertensão arterial e perda de função renal, ou como síndrome nefrótica clássica com
proteinúria maciça e anasarca. Na nefropatia da IgA há aumento na concentração sérica
de IgA em 50% dos pacientes. O complemento sérico é normal. 
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A doença pode ser secundária a doenças sistêmicas, como doença celíaca,
dermatite herpetiforme, espondilite anquilosante, artrite reumatoide, carcinoma de pulmão,
micose fungoide, cirrose hepática, psoríase, lepra e HIV. Quanto à histologia associada ao
quadro nefrítico, observa-se uma glomerulonefrite proliferativa mesangial difusa ou focal,
podendo ocorrer expansão da matriz