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FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS Programa de Graduação de Farmacologia – ICB – UFRJ Valéria do Monti Nascimento Cunha Professora Associada FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES VASODILATADORES DIRETOS: ARTERIOLARES HIDRALAZINA DIAZÓXIDO MINOXIDIL FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES HIDRALAZINA AÇÕES CELULARES • Bloqueia receptor de IP3 (diminui [Ca2+] intracelular no MLV) Hidralazina FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS HEMODINÂMICOS • Diminuição rápida da RVP e PA • Taquicardia reflexa • Aumento do Dc • Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo renal • Aumento da atividade de renina plasmática FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES FARMACOCINÉTICA • Administração oral ou IV • Biotransformação hepática – biodisponibilidade baixa (reação de acetilação (composto inativo)– intestino e fígado) 1. Acetiladores lentos: 35% (2 x 100 mg) 2. Acetiladores rápidos: 16% (4 x 100 mg) • t1/2: 1h – via urinária FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS ADVERSOS • Cefaléias • Rubor facial • Congestão nasal • Lacrimejamento • Crise de angina ( Dc) • Edema • Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso (artralgia; artrite; febre; pleurite e pericardite) USO TERAPÊUTICO • emergência hipertensiva (eclâmpsia) • Hipertensão severa (β- bloqueador + diurético) Depende da dose; raça; sexo; fenótipo acetilador. TRATAMENTO: suspensão do fármaco e administração de glicocorticóide FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES MINOXIDIL O IMPEDIMENTO DA FUNÇÃO DOS CANAIS DE KATP NO MLV TEM SIDO RELACIONADO AO DESENVOLVIMENTO DE HIPERTENSÃO, ISQUEMIA E DIABETES. FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS HEMODINÂMICOS • Diminuição da RVP e PA • Taquicardia reflexa • Aumento do Dc • Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo renal • Aumento da atividade de renina plasmática FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES FARMACOCINÉTICA • Administração oral: Cmax = 1 h • Efeito hipotensor mais tardio • Biotransformação hepática lenta - sulfotransferases (metabólito ativo – sulfato de minoxidil) • Eliminação por via urinária após biotransformação hepática (metabólito conjugado com acido glicurônico) t1/2 plasmática = 3- 4 h Efeito até 24 h EFEITOS ADVERSOS • Cefaléias • Rubor facial • Congestão nasal • Lacrimejamento • Hipertricose (hisurtismo) USOS TERAPÊUTICOS • Hipertensão severa refratária • pacientes hipertensos com IR crônica (simpatolítico + diurético) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES DIAZÓXIDO DERIVADO BENZOTHIADIAZÍNICO SEMELHANTE AOS DIURÉTICOS TIAZÍDICOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS HEMODINÂMICOS • Diminuição da RVP e PA • Taquicardia reflexa • Aumento do Dc • Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo renal • Aumento da atividade de renina plasmática FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS ADVERSOS • Cefaléias • Rubor facial • Congestão nasal • Isquemia cardíaca • Edema • Hiperglicemia em diabéticos (diminui liberação de insulina pelas células β pancreáticas) • Relaxamento uterino USOS TERAPÊUTICOS • Emergências hipertensivas • Hipertensão malígna (diminuição de volume de sangue e fluxo renal) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES NIFEDIPINA VERAPAMIL DILTIAZEM FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES SERCA RyR IP3R PMCA Na pumpNa-Ca exchanger Ca2+ K+ Na+ ER/SR PM Leak DACC VOCC ROCC CaMCaM KCa FKBP12 Bloqueio dos canais de Ca2+ VOC do tipo L MECANISMO DE AÇÃO FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES Músculo esquelético Músculo cardíaco Músculo liso Contração Múscular FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES RELAXAMENTO DO MÚSCULO LISO VASCULAR FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ BLOQUEADOR VASODILATAÇÃO INOTROPISMO AUTOMATISMO DROMOTROPISMO (SUPRESSÃO) (SUPRESSÃO) (SUPRESSÃO) Amlodipina - - - - Bepridil - - - - Diltiazem 3 2 5 4 Felodipina - - - - Isradipina - - - - Nicardipina 5 0 1 0 Nifedipina 5 1 1 0 Nimodipina 5 1 1 0 Verapamil 4 4 5 5 FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES FARMACOCINÉTICA FÁRMACO BIODISPONIBILIDADE ORAL INÍCIO DE AÇÃO (via) t1/2 PLASMÁTICO (h) AMLODIPINA*; # 65-90% - 30-50 NIFEDIPINA# 45-70% 1 min (IV) 5-20 min (sublingual ou oral) 4 DILTIAZEM* 40-65% 3 min (IV) > 30 min (oral) 3-4 VERAPAMIL# 20-35% <1,5 min (IV) 30 min (oral) 6 *, extensamente metabolizada; #, >90% ligados a proteínas plasmáticas FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS ADVERSOS • Cefaléias • Rubor facial; Confusão mental (não aparecem com preparação de liberação lenta) • Edema periférico • Refluxo gastroesofágico (relaxamento do esfincter esofagiano) • Taquicardia (nifedipina) • Redução da frequência cardíaca; depressão do sinal cardíaco; inotropismo negativo; constipação e náuseas (verapamil) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES USOS TERAPÊUTICOS • Hipertensão moderada ou severa (pacientes com diminuição de renina no sangue; asmáticos; diabetes mellitus; disfinção renal) • Hipertensão severa (uso de fármacos de longa ação; associação: bloqueador de canais de Ca2+ + Inibidor da ECA + antagonista β- adrenérgico) • Urgência hipertensiva (via sublingual) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES VASODILATADORES DIRETOS: ARTERIOLAR E VENOSO NITROPRUSSIATO DE SÓDIO Nitroprussiato de sódio Vaso sanguíneo CN- NO (RODANASE HEPÁTICA) SNC- (EXCREÇÃO URINÁRIA) VASODILATAÇÃO VENOSA E ARTERIOLAR FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES MECANISMO DE AÇÃO NITROPRUSSIATO DE SÓDIO FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS HEMODINÂMICOS • relaxamento das veias: diminui RV, PE, VS diminuição do DC em pacientes normais aumento do DC em pacientes portadores de ICC (diminui mais a pós-carga do que a pré-carga) • relaxamento arteriolar: diminui RVP (pouca taquicardia) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS ADVERSOS • cefaléias • náuseas • vômitos • taquicardia (palpitações) • desorientação • fadiga • anorexia intoxicação com SCN- • psicose Tratamento: diminuir a velocidade da infusão venosa; administração de NaSCN ao paciente FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES USOS TERAPÊUTICOS • emergência hipertensiva (infarto; IVE) • dissecção aortica (diminuição da PA) • hipotensão controlada durante anestesia (diminui sangramento em procedimentos cirúrgicos) Cuidados: observar a cor da solução (marron); cobrir o vidro com envoltório opaco FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES RÁPIDA LENTA HIPERTROFIA VASCULAR E CARDÍACA Importante regulador da função cardiovascular FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES ECA Renina VISÃO CLÁSSICA FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES VASODILATADORES INDIRETOS: INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA CAPTOPRIL ENALAPRIL RAMIPRIL FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES MECANISMO DE AÇÃO • Inibição específica da ECA FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS FARMACOLÓGICOS • diminuiçãoda pós-carga ( RVP) • diminuição da tensão na fibra cardíaca • diminuição da pré-carga ( PE) • diminuição da liberação de aldosterona • diminuição da reabsorção de sódio (ação diurética) LEITOS VASCULARES RENAIS; CARDÍACOS E CEREBRAIS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES FARMACOCINÉTICA- CAPTOPRIL E ENALAPRIL • Absorção oral rápida: biodisponibilidade de 75% • Administração 2 - 3x/ dia, 1 h antes das refeições • Eliminação urinária: t1/2= 2h (50% in natrura) • Pró-fármacos (compostos diésteres): aumenta a biodisponibilidade oral Enalapril ESTERASES HEPÁTICAS Enalaprilat • Atravessa a barreira placentária (contra-indicado até final do 1o trimestre de gravidez) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES EFEITOS ADVERSOS • tosse seca, rubor facial (acúmulo de bradicinina) • proteinúria • hipercalemia (pacientes com insuficiência renal)/ estenose da artéria renal bilateral) • edema angioneurótico (fossas nasais, vias aéreas, boca, glote, laringe, lábios, vias aéreas) FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES USOS TERAPÊUTICOS • hipertensão moderada a severa (pacientes diabéticos, doença renal crônica; hipertrofia cardíaca) • insuficiência cardíaca (ou associação de nitratos orgânicos + hidralazina) Contra-indicação: indivíduos que apresentam diminuição de renina plasmática associada ao aumento do volume plasmático FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES Antagonismo dos efeitos fisiológicos de Angio II: 1. Angio(1-7) 2. Angio (3-4) 3. ECA2 VISÃO ATUAL FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES Ang-(1-7) Mas Vasodilatação Liberação de NO e PGE Diurese e natriurese Antiproliferação Apoptose Contra-regulação Ang II ou (1-8) AT2 AT1 ECA2 P-EP Ang III ou (2-8)AMP-A AT4 Ang IV ou (3-8)AMP-B AMP-D Ang-(3-7) AMP-D AT1, AT2 ??? Vasoconstrição Antidiurese Efeitos tróficos Proliferação celular Hipertrofia e remodelamento cardíaca Ativação simpática Estresse oxidativo Fibrose, ansiedade fluxo sanguíneo Angiogênese Natriurese Memória e aprendizado Patogênese da Doença de Alzheimer Melhora dos processos cognitivos FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES VASODILATADORES INDIRETOS: ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II MECANISMO DE AÇÃO Bloqueio específico FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES FARMACOCINÉTICA: LOSARTAN • Absorção oral: rápida • Eliminação hepática: metabólito ácido 5- carboxílico, EXP3174 (antagonista mais potente dos receptores AT1) EFEITOS ADVERSOS • melhor tolerados do que os inibidores da ECA USOS TERAPÊUTICOS • Hipertensão moderada a severa (eficácia comparada ao captopril) • Insuficiência cardíaca • insuficiência renal progressiva FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: AGENTES VASODILATADORES ALISKIRENO INIBIDOR DE RENINA ↓ Atividade da renina plasmática (capacidade de formação de Ang I) Eficiente em monoterapia Meia-vida = 40 h Efeitos adversos: diarreia, cefaléia e nasofaringite, sem tosse similar à tosse causada pelos inibidores da ECA
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