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Aula 3 (22.10.12) - Fármacos Antihipertensivos - Agentes Vasodilatadores

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FÁRMACOS 
ANTIHIPERTENSIVOS
Programa de Graduação de Farmacologia – ICB – UFRJ
Valéria do Monti Nascimento Cunha 
Professora Associada 
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
VASODILATADORES DIRETOS: ARTERIOLARES
HIDRALAZINA DIAZÓXIDO
MINOXIDIL
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
HIDRALAZINA AÇÕES CELULARES
• Bloqueia receptor de IP3
(diminui [Ca2+] intracelular no MLV)
Hidralazina
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• Diminuição rápida da RVP e PA
• Taquicardia reflexa
• Aumento do Dc
• Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo 
renal
• Aumento da atividade de renina plasmática
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
FARMACOCINÉTICA
• Administração oral ou IV
• Biotransformação hepática – biodisponibilidade baixa
(reação de acetilação (composto inativo)– intestino e fígado)
1. Acetiladores lentos: 35% (2 x 100 mg)
2. Acetiladores rápidos: 16% (4 x 100 mg)
• t1/2: 1h – via urinária
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial
• Congestão nasal
• Lacrimejamento
• Crise de angina ( Dc)
• Edema
• Síndrome semelhante ao lúpus eritematoso
(artralgia; artrite; febre; pleurite e pericardite)
USO TERAPÊUTICO
• emergência hipertensiva
(eclâmpsia)
• Hipertensão severa
(β- bloqueador + diurético)
Depende da dose; 
raça; sexo; fenótipo 
acetilador.
TRATAMENTO: 
suspensão do 
fármaco e 
administração de 
glicocorticóide
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
MINOXIDIL
O IMPEDIMENTO DA
FUNÇÃO DOS CANAIS DE
KATP NO MLV TEM SIDO
RELACIONADO AO
DESENVOLVIMENTO DE
HIPERTENSÃO, ISQUEMIA
E DIABETES.
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• Diminuição da RVP e PA
• Taquicardia reflexa
• Aumento do Dc
• Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo 
renal
• Aumento da atividade de renina plasmática
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
FARMACOCINÉTICA
• Administração oral: Cmax = 1 h
• Efeito hipotensor mais tardio
• Biotransformação hepática lenta 
- sulfotransferases
(metabólito ativo – sulfato de minoxidil)
• Eliminação por via urinária após 
biotransformação hepática 
(metabólito conjugado com acido 
glicurônico)
t1/2 plasmática = 3- 4 h
Efeito até 24 h
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial
• Congestão nasal
• Lacrimejamento
• Hipertricose (hisurtismo)
USOS TERAPÊUTICOS
• Hipertensão severa refratária
• pacientes hipertensos com IR 
crônica (simpatolítico + diurético)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
DIAZÓXIDO
DERIVADO
BENZOTHIADIAZÍNICO
SEMELHANTE AOS
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• Diminuição da RVP e PA
• Taquicardia reflexa
• Aumento do Dc
• Aumento discreto da TFG e fluxo sanguíneo 
renal
• Aumento da atividade de renina plasmática
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial
• Congestão nasal
• Isquemia cardíaca
• Edema
• Hiperglicemia em diabéticos
(diminui liberação de insulina 
pelas células β pancreáticas)
• Relaxamento uterino
USOS TERAPÊUTICOS
• Emergências hipertensivas
• Hipertensão malígna
(diminuição de volume de sangue e 
fluxo renal)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
NIFEDIPINA
VERAPAMIL
DILTIAZEM
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
SERCA RyR IP3R
PMCA Na pumpNa-Ca exchanger
Ca2+
K+
Na+
ER/SR
PM
Leak
DACC
VOCC
ROCC
CaMCaM
KCa
FKBP12
Bloqueio dos 
canais de Ca2+
VOC do tipo L
MECANISMO DE AÇÃO
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
Músculo esquelético Músculo cardíaco Músculo liso
Contração Múscular
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
RELAXAMENTO DO MÚSCULO LISO VASCULAR
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+
BLOQUEADOR VASODILATAÇÃO INOTROPISMO AUTOMATISMO DROMOTROPISMO
(SUPRESSÃO) (SUPRESSÃO) (SUPRESSÃO)
Amlodipina - - - -
Bepridil - - - -
Diltiazem 3 2 5 4 
Felodipina - - - -
Isradipina - - - -
Nicardipina 5 0 1 0
Nifedipina 5 1 1 0
Nimodipina 5 1 1 0
Verapamil 4 4 5 5
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
FARMACOCINÉTICA
FÁRMACO BIODISPONIBILIDADE 
ORAL
INÍCIO DE 
AÇÃO (via)
t1/2 
PLASMÁTICO (h)
AMLODIPINA*; # 65-90% - 30-50
NIFEDIPINA# 45-70% 1 min (IV)
5-20 min 
(sublingual ou 
oral)
4
DILTIAZEM* 40-65% 3 min (IV)
> 30 min (oral)
3-4
VERAPAMIL# 20-35% <1,5 min (IV)
30 min (oral)
6
*, extensamente metabolizada; #, >90% ligados a proteínas plasmáticas
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS ADVERSOS
• Cefaléias
• Rubor facial; Confusão mental (não aparecem com preparação 
de liberação lenta)
• Edema periférico
• Refluxo gastroesofágico (relaxamento do esfincter esofagiano)
• Taquicardia (nifedipina)
• Redução da frequência cardíaca; depressão do sinal cardíaco; 
inotropismo negativo; constipação e náuseas (verapamil)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
USOS TERAPÊUTICOS
• Hipertensão moderada ou severa
(pacientes com diminuição de renina no sangue; 
asmáticos; diabetes mellitus; disfinção renal)
• Hipertensão severa (uso de fármacos de longa 
ação; associação: bloqueador de canais de Ca2+ +
Inibidor da ECA + antagonista β- adrenérgico)
• Urgência hipertensiva (via sublingual)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
VASODILATADORES DIRETOS: ARTERIOLAR E VENOSO
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
Nitroprussiato de sódio
Vaso sanguíneo
CN- NO
(RODANASE HEPÁTICA)
SNC- (EXCREÇÃO URINÁRIA)
VASODILATAÇÃO
VENOSA E ARTERIOLAR
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
MECANISMO DE AÇÃO NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS HEMODINÂMICOS
• relaxamento das veias: diminui RV, PE, VS
diminuição do DC em pacientes normais
aumento do DC em pacientes portadores de ICC
(diminui mais a pós-carga do que a pré-carga) 
• relaxamento arteriolar: diminui RVP 
(pouca taquicardia)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS ADVERSOS
• cefaléias
• náuseas
• vômitos
• taquicardia (palpitações)
• desorientação
• fadiga
• anorexia intoxicação com SCN-
• psicose
Tratamento: diminuir a 
velocidade da infusão 
venosa; administração 
de NaSCN ao paciente
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
USOS TERAPÊUTICOS
• emergência hipertensiva (infarto; IVE)
• dissecção aortica (diminuição da PA)
• hipotensão controlada durante anestesia
(diminui sangramento em procedimentos cirúrgicos)
Cuidados: observar a cor da solução 
(marron); cobrir o vidro com 
envoltório opaco
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
RÁPIDA LENTA HIPERTROFIA 
VASCULAR E CARDÍACA
Importante 
regulador da 
função 
cardiovascular
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
ECA
Renina
VISÃO CLÁSSICA
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
VASODILATADORES INDIRETOS: INIBIDORES DA
ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA
CAPTOPRIL
ENALAPRIL
RAMIPRIL
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
MECANISMO DE AÇÃO
• Inibição específica da ECA
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
• diminuiçãoda pós-carga ( RVP)
• diminuição da tensão na fibra cardíaca
• diminuição da pré-carga ( PE)
• diminuição da liberação de aldosterona
• diminuição da reabsorção de sódio (ação diurética)
LEITOS VASCULARES RENAIS; 
CARDÍACOS E CEREBRAIS
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
FARMACOCINÉTICA- CAPTOPRIL E ENALAPRIL
• Absorção oral rápida: biodisponibilidade de 75%
• Administração 2 - 3x/ dia, 1 h antes das refeições 
• Eliminação urinária: t1/2= 2h (50% in natrura) 
• Pró-fármacos (compostos diésteres): aumenta a biodisponibilidade oral
Enalapril ESTERASES HEPÁTICAS Enalaprilat
• Atravessa a barreira placentária 
(contra-indicado até final do 1o trimestre de gravidez)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
EFEITOS ADVERSOS
• tosse seca, rubor facial (acúmulo de bradicinina)
• proteinúria
• hipercalemia (pacientes com insuficiência renal)/ 
estenose da artéria renal bilateral)
• edema angioneurótico (fossas nasais, vias aéreas, 
boca, glote, laringe, lábios, vias aéreas)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
USOS TERAPÊUTICOS
• hipertensão moderada a severa (pacientes 
diabéticos, doença renal crônica; hipertrofia cardíaca)
• insuficiência cardíaca (ou associação de nitratos
orgânicos + hidralazina)
Contra-indicação: indivíduos que apresentam 
diminuição de renina plasmática associada ao 
aumento do volume plasmático
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
Antagonismo dos 
efeitos fisiológicos de 
Angio II:
1. Angio(1-7)
2. Angio (3-4)
3. ECA2
VISÃO ATUAL
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
Ang-(1-7)
Mas
Vasodilatação
Liberação de NO e PGE
Diurese e natriurese
Antiproliferação
Apoptose
Contra-regulação
Ang II ou 
(1-8)
AT2 AT1
ECA2
P-EP
Ang III ou 
(2-8)AMP-A
AT4
Ang IV ou 
(3-8)AMP-B
AMP-D
Ang-(3-7)
AMP-D
AT1, AT2 ???
Vasoconstrição
Antidiurese
Efeitos tróficos
Proliferação celular
Hipertrofia e remodelamento 
cardíaca
Ativação simpática
Estresse oxidativo
Fibrose, ansiedade
 fluxo sanguíneo
Angiogênese
Natriurese
Memória e aprendizado
Patogênese da Doença de 
Alzheimer
Melhora dos processos 
cognitivos
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
VASODILATADORES INDIRETOS: ANTAGONISTAS DO
RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
MECANISMO DE AÇÃO
Bloqueio específico
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
FARMACOCINÉTICA: LOSARTAN
• Absorção oral: rápida
• Eliminação hepática: metabólito ácido 5- carboxílico, EXP3174 
(antagonista mais potente dos receptores AT1)
EFEITOS ADVERSOS
• melhor tolerados do que os inibidores da ECA
USOS TERAPÊUTICOS
• Hipertensão moderada a severa 
(eficácia comparada ao captopril)
• Insuficiência cardíaca
• insuficiência renal progressiva
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS: 
AGENTES VASODILATADORES
ALISKIRENO
INIBIDOR DE RENINA
↓ Atividade da renina 
plasmática (capacidade de 
formação de Ang I)
Eficiente em monoterapia
Meia-vida = 40 h
Efeitos adversos: 
diarreia, cefaléia e nasofaringite, 
sem tosse similar à tosse causada 
pelos inibidores da ECA

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