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Fármacos Diuréticos (parte 1)

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Farmacologia III
Aula do dia 25/03
Fármacos Diuréticos
São fármacos que tem como objetivo a eliminação renal de solutos (ação natriurética), juntamente com a de água (ação diurética), sendo a natriurese mais importante na ação antihipertensiva.
Sua principal forma de exercer a natriurese e diurese é pela redução dos processos de reabsorção a nível renal. Isso reduz o volume extracelular e auxilia em situações relacionadas à hipertensão arterial e ao edema. 
No contexto cardiovascular destacam-se 3 parâmetros, que são: Contratilidade cardíaca (relacionada ao débito cardíaco), componente vascular arterial (pós carga) ou venoso (pré carga), onde os diuréticos agem diretamente, diminuindo o volume, o retorno venoso e, indiretamente, o débito cardíaco.
Fisiologia renal
O néfron é a unidade funcional do rim, com um compartimento vascular e um tubular. Neste último tem-se a porção inicial do túbulo renal, com o glomérulo e a cápsula de Bowman (onde ocorre a filtração glomerular), em seguida o lúmen, com uma porção mais proximal e uma distal. A primeira é o túbulo contornado ou convoluto proximal, onde 60% do Na+ presente no filtrado é reabsorvido. Posteriormente, na porção mais medular, tem-se a alça de Henle, com um constituinte fino e depois a porção ascendente mais espessa. Neste local tem-se a reabsorção de 25% do Na+ presente no filtrado. Entretanto, essa porção é impermeável à água. Então, a composição eletrolítica da urina ficará menor, mais diluída. Em contrapartida, o íon é absorvido e vai para o interstício medular, tornando-o mais hipertônico. Isso é conveniente, pois algumas porções do túbulo são permeáveis à água, mas não ao íon, fazendo com que a água vá do túbulo para o interstício, tentando “diluí-lo”. Posteriormente tem-se a porção distal do túbulo, que é o túbulo convoluto distal, também capaz de absorver sódio, mas em uma proporção ainda menor (15%). E, por fim, tem-se o túbulo coletor, onde também existe reabsorção de sódio, mediada pela aldosterona, tendo-se um ajuste fino na composição eletrolítica da urina, principalmente em relação aos íons Na e K. 
As porções que podem ser moduladas farmacologicamente para se ter um efeito natriurético são:
Túbulo proximal: Fármacos que atuam aqui não possuem um efeito diurético muito acentuado pois pode haver uma reabsorção em outras partes do néfron. Além disso, as substâncias que atuam nesta região costumam ter efeitos adversos importantes.
Alça de Henle: Possui um co-transportador tríplice, que reabsorve Na K e Cl, que é alvo dos diuréticos de alça (ex: Furosemida)
Região distal: Co-transportador de K e Cl, alvo dos diuréticos tiazídicos (ex: Hidroclorotiazida)
Túbulo coletor: Ou impede-se a ação da aldosterona diretamente, através de um antagonista do receptor de aldosterona (Espironolactona) ou impede-se a ação do efetor da ação da aldosterona, que é um canal de Na. 
Tipos de agentes diuréticos
Inibidores da anidrase carbônica
Diuréticos osmóticos
Diuréticos tiazídicos  Mais utilizados (eficácia média)
Diuréticos de alça  Diuréticos de alta eficácia, pois são os que inibem em maior percentual a reabsorção de Na.
Poupadores de K+  Baixa eficácia
Os diuréticos de alça, por terem uma eficácia muito alta, podem apresentar o inconveniente de ocasionar uma diurese muito intensa e, consequentemente, uma desidratação.
Inibidores da anidrase carbônica
A célula do túbulo apresenta uma membrana luminal, onde está o conteúdo de íons do filtrado, e a membrana basolateral, onde localiza-se a enzima Na+/K+ ATPase, que participa do transporte do Na+ que está dentro da célula (acabou de ser reabsorvido pela membrana luminal) e que vai para o interstício. Assim, cria-se um gradiente de concentração, permitindo que haja um transporte passivo facilitado ou secundário deste íon pela membrana luminal, facilitando a reabsorção de Na+.
Nessa porção do túbulo proximal existe um trocador Na+/H+, que é alvo dos inibidores da anidrase carbônica (acetazolamida). Ele transporta dois cátions em direções opostas (Na+ que acabou de ser filtrado e precisa ser reabsorvido e o próton, cuja origem é o citoplasma).
A anidrase carbônica esta presente tanto no citosol quanto na membrana luminal, na face extracelular. Ela degrada o ácido carbônico (H2CO3) em CO2 e H20, podendo também catalisar a reação entre o bicarbonato (HCO3-) e H20, gerando o H2CO3, que se dissocia em H+ e HCO3-, que é reabsorvido, gerando bicarbonato de sódio (NaHCO3), importante para a regulação do pH celular. 
Na urina tem-se o Na+ e o HCO3-, que pode se associar ao H+ gerando H2CO3, que será substrato para a anidrase carbônica, formando CO2 (que se difunde pela membrana) e H20. O conteúdo de CO2 presente na célula (tanto o que se difundiu pela membrana, quanto o proveniente do metabolismo celular) será substrato para uma reação com a H20 a partir da anidrase carbônica, regenerando o H2CO3, formando HCO3- e H20. Então, o HCO3- que estava indo para a urina está, agora, sendo reabsorvido.
A anidrase carbônica está, então, diretamente envolvida na reabsorção de bicarbonato e indiretamente com a de Na+, pois é ela que garante a concentração de H+ na célula para o trocador funcionar. Assim, ao inibi-la interfere-se diretamente na biodisponibilidade de H+, impedindo a entrada de Na+. Portanto, a ação desse fármaco na reabsorção de sódio é indireta. 
Resumindo, suas ações principais são:
Diminuir a reabsorção de Na+.
Diminuir a reabsorção de bicarbonato (o efeito adverso dessa classe de fármacos é a geração de acidose)
Esta não é uma classe usada clinicamente como agente antihipertensivo porque o Na+ ainda será reabsorvido posteriormente, tendo um efeito natriurético menor. Além disso, ao diminuir a reabsorção de bicarbonato, pode-se gerar uma acidose. Assim, esta classe só pode ser usada na forma tópica, como colírio, no tratamento do glaucoma (pois contribui para a formação do humor aquoso).
Diuréticos osmóticos
O Manitol é o fármaco mais usado no contexto cardiovascular. É uma substância sem capacidade de atravessar bem membranas e não é bem absorvido por via oral. Assim, deve ser administrado intravenosamente, em uma concentração osmótica maior que a do plasma (hiperosmótico). Dessa forma, na medida em que ele não atravessa as barreiras celulares, ele tende a se concentrar no compartimento vascular, aumentando a osmolaridade plasmática. Com isso, há uma saída da água dos tecidos para o vaso (sendo possível a drenagem de edemas). Como conseqüência, o volume extracelular sofre um aumento. 
 Sua forma de eliminação é renal, por filtração glomerular. Entretanto, chegando ao lúmen ele continua sem capacidade de atravessar membranas. Então, ele estava concentrado no plasma e começa a se concentrar também no túbulo, aumentando a osmolaridade tubular. Nas porções livremente permeáveis a água ele a carreia livremente para ser eliminada, e ela, por sua vez, carreia o Na+. 
Além disso, o manitol parece ter um pequeno efeito vasodilatador ao nível renal, aumentando a perfusão e a filtração glomerular, contribuindo para seu efeito diurético e natriurético. 
Se o indiviuo ingerir a solução oral hipertônica de manitol o efeito será laxativo, pois ao chegar no intestino irá carrear consigo muita água. Por tal efeito, pode ser usado em exames, como a colonoscopia. 
Diuréticos de alça
Na membrana basolateral tem-se a Na+/K+ ATPase, que reabsorve Na+, criando um gradiente de concentração, onde no citoplasma tem-se uma concentração de Na+ menor que na urina. 
Na porção ascendente da alça de Henle tem-se um co-transportador tríplice que carreia, na mesma direção, Na+, K+ e 2Cl- (transportador eletroneutro). 
Nessa porção também há a expressão do co-transportador de Na+ e Cl- na membrana basolateral e de um canal de K+ na membrana luminal. Assim, quando o co-transportador trabalha, ele carreia Na+, K+ e 2Cl- para dentro da célula, e o K+ pode ser reabsorvido. A concentração final de K+ na célula dependente do co-transportadore da Na+/K+ ATPase. Parte é reabsorvida e parte pode reciclar através da membrana luminal. Para isso tem-se o canal de K+, por onde ele sai passivamente. Neste caso, perde-se um cátion, gerando um potencial lúmen positivo. Fisiologicamente falando, esse potencial causa uma redução de cargas e o Mg2+ e Ca2+ são reabsorvidos por uma via paracelular. 
Então, quanto maior a atividade desse sistema, maior a absorção de Na+, K+, Cl-, Mg2+ e Ca2+. Os diuréticos de alça se ligam no sítio de ligação do cloreto, parando o funcionamento do transportador. A reabsorção de Na+, K+ e Cl- está diminuída e a de Mg2+ e Ca2+ também, pois tem-se menos potássio saindo através do canal de K+, menos geração de potencial lúmen positivo e menos reabsorção de Mg2+ e Ca2+. O interstício ficará, então, menos concentrado, diminuindo a reabsorção de água pelas porções permeáveis. 
A perda de Ca2+ pode ser deletéria em pacientes idosos, mulheres no período pós-menopausa, mas também pode ser útil em pacientes com problema na secreção do hormônio paratireoidiano, que estão com os níveis de Ca2+ plasmático elevado. 
Existe também uma ação de vasodilatação, que varia com o fármaco utilizado. Esse efeito é sensível ao bloqueio por endometafina, diclofenaco, ibuprofeno, o que indica que o efeito vasodilatador está relacionado com a atividade de prostraglandinas. Assim, há o aumento na formação endotelial da prostaciclina, pois parece que eles aumentam a disponibilidade do ácido araquidônico. Esse efeito contribui com o efeito antihipertensivo. É um efeito sistêmico, que também acontece ao nível renal, aumentando a perfusão e auxiliando no efeito diurético e natriurético. Assim, um paciente que utiliza um inibidor da ciclooxigenase tem o efeito diurético um pouco diminuído. 
Essa via é mais pronunciada na administração intravenosa, onde há uma redução do retorno venoso antes do efeito diurético. Nessa cinética de tempo, o primeiro efeito é da venodilatação (aumento da capacitância). 
Esses diuréticos apresentam algumas limitações. São elas:
Aumento da excreção de Ca+
Os diuréticos de alça são fortes ativadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona, devido ao seu forte efeito natriurético. A conseqüência disso é a reabsorção de Na+, na tentativa de contrabalancear a perda excessiva de Na+, e a eliminação de K+. Se isso ocorrer em excesso o paciente apresentará fraquezas, câimbras, etc.
 Na porção vascular do néfron tem-se as células justaglomerulares e as células da mácula densa. Elas estão numa região próxima ao túbulo contornado distal e sua função é a percepção de variações na concentração de Na+. Elas liberam mediadores que regulam a justaglomerular, caracterizando uma regulação paracelular. A mácula densa tem um co-transportador tríplice (Na+, K+ e 2Cl-), que pega os íons do filtrado e joga para dentro da célula. Toda vez que o Na+ é reabsorvido, graças a atividade da Na+/K+ ATPase, o ATP gera ADP, AMP e adenosina. Esta, por sua vez, é secretada, atuando paracrinamente na célula justaglomerular. Ela atua em seu receptor, que é acoplado a uma proteína G inibitória, que diminui os níveis de AMPc. 
A secreção de renina na célula justaglomerular é dependente de AMPc. Assim, quando está entrando muito Na+ na mácula densa, há uma diminuição na secreção de renina e, consequentemente, de aldosterona. Assim, se o fármaco bloqueia a Na+/K+ ATPase, diminui a degradação de ATP, a concentração de adenosina, aumenta a concentração de AMPc e a secreção de renina e aldosterona também.

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