ANTIBIÓTICOS

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ANTIBIÓTICOS
Conceito: são produtos oriundos ou produzidos por organismos ou cuja porção fundamental da molécula tenha sido obtida à partir de produtos de organismos vivos (conceito mais clássico). 
O quimioterápico é um antibiótico, ele está contido neste conceito de antibiótico, a diferença ou particularidade é que ele é sintetizado em laboratório, não há necessidade de microorganismos/organismos vivos para que sejam produzidos e são os chamados popularmente de ‘’semi-sintéticos’’. Seguindo esse mesmo conceito, os antibióticos ou quimioterápicos são produtos que em pequenas doses são capazes de impedir/inibir o crescimento bacteriano. Os antibióticos atuam ou na fase de crescimento-desenvolvimento da bactéria (antibióticos bacteriostáticos) ou os que destroem a bactéria, ou seja, morte (bactericidas).
Os bacteriostáticos são os antibióticos que interferem o crescimento celular, ou seja, impede que se profilerem. E o bactericida tem a capacidade de modular/modificar a estrutura da bactérica, culminando na morte celular bacteriana.
A bactéria tem uma parede celular que influi muito na funcionalidade do antibiótico. A parede celular da bactéria tem características importantes e algumas diferenças que possibilitam que elas sejam classificadas em Gram – e Gram +. Essa divisão está relacionado com a colaração. A gram + possui uma parede celular muito mais expessa e as gram – mais delgadas. Existe uma membrana plasmática interna em ambas e o citoplasma, a diferença entre elas, é que há existência de membrana externa na Gram – (negativa). A constituição de uma Gram + é bem mais simples. 
As várias classes de antibióticos estão relacionados com a estrutura química desses próprios antibióticos. 
Antibióticos que interferem na sínstese da parede celular: B-Lactâmicos 
- O exemplo clássico e mais conhecido, é a Penicilinas e Cefalosporinas. A característica desse antibiótico para ser efetivo ou não, como bactericidas, é a presença do Anel β-lactâmico e terceiro anel, o Anel tiazolidínico. Ou seja, a presença desses aneis que dão a característica ao antibiótico em ser bactericida. A presença de radicais R, determinam as atividades farmacológicas das diferentes penicilinas, ou das diferentes classes dentro deste grupo. Esses dois aneis, o β-lactâmico e o anel tiazolidínico, juntamente formam o Ácido 6-aminopenicilâmico que é fundamental para atividade biológica desse antibiótico. 
- São predominantes sobre Gram positivos, sendo bactericidas. Por que não são predominates nos Gram negativas? Porque existem enzimas na gram – que quebram o anel B-lactâmico e consequentemente o antibiótico perde o seu efeito, sendo inativado no ponto de vista farmacológico. 
- O mecanismo de ação dos B-lactâmicos: inibem as enzimas transpeptidases, que também são conhecidas como proteínas de ligação das penicilinas, que efetuam ligações cruzadas de polímeros de peptidoglicanos adjacentes, interferindo com a síntese do peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana, sendo o principal constituinte)
- Processo de biossíntese da parede celular (3 fases): 1) síntese dos monomêros de mureína: a mureína é o que vai constiuir o peptideoglicano. A síntese de monomêros, se dará no citosol, por meio de fosforilação de glicose. 2) Polimerização ou Transglicolização: é a transferência da mureína para a membrana, que vai se encaixando, formando uma cadeia de mureína em crescimento. 3) Ligação cruzada: é a ligação das cadeias de mureína que foram sintetizadas. Por intermédio da enzima conhecida como Transpeptidase, que participam da junção/união das cadeias de mureína na membrana plasmática e sem ação dessas enzimas transpeptidases a parede celular fica ‘’frouxa’’. Os B-lactâmicos atuam nas Transpeptidases, inibindo-as, e mesmo que haja translocalção da mureína, não há proteção pois as cadeias ficam frouxas, deixando parede celular frágil. E neste momento de inibição da enzima, que ocorre ação bactericida dos B-lactâmicos.
- Os B-lactâmicos não são efecientes nas Gram – porque elas produzem enzimas B-lactamase (que é um dos fatores de resistência das bactérias) que quebra o anel lactâmico, inativando o antibiótico. 
 
→ Penicilina G (benzilpenicilina): são inativadas pelo suco gástrico, então a sua adm é feita por via intravenosa (a cristalina é a única que pode ser adm, mas tem que ser diluida em solução fisiológica que não tenha glicose e outros sais), instramuscular profunda (sódica, potássia, benzatina e procaína – principalemente na medvet). É amplamente distribuida pelo organismo. O metabolismo é hepático, principalmente pela hidrólise do anel B-lactâmico, quebrando-o (inativando), e 20% da biotransformação gera produtos ainda ativos da primeira fase, e os produtos ativos precisam ser conjulgado, 80% é hidrolisado corretamente e inativado. A excreção é extremamente rápida. 
- Qual a diferença da procaina, benzatina e cristalina? Qual é menos lipossoluvel, entre procaína e benzatina? A benzatina, e por isso a duração de ação é maior. A cristalina é única que pode ser adm por via intravenosa, portanto, sua meia vida é extremamente curta, e a ação é bem mais rápida. A procaína intramuscular tem ação mais lenta, em torno de 2h para ter sua ação, e a sua meia vida é de 12 a 24horas, é uma penicilina para escolha de uso diário. E a benzatina é a que tem a meia vida mais longa (até uma semana), porém a ação mais demorada, podendo chegar até 6horas para fazer efeito. Qual seria a escolha para o tratamento em uma vaca? A benzatina, até por causa do manejo, para não ser tão trabalhoso, já que é uma dose por semana. E nos casos de septicemia? Aplicação da cristalina já que é um caso de urgência, para ter ação imediata, e podendo aplicar também a benzatina para que prolongue o efeito. 
-Alguns estafilolococos não são resistentes às penicilinas. 
→Penicilinas tipo V: ácido resistentes (fenoxipenicilina): Podem ser adm por via oral, são β-lactamases sensíveis, em outras palavras, não atuam de forma eficaz nas Gram negativas, e a farmacocinética é bastante semelhante às da Penicilina G, porém com potência inferior. 
→Penicilinas semi- sintéticas, resistentes às Penicilinases, ou β- lactamases: Apesar de ácido resistente, não deve ser administrada por VO, também não utilizada em grandes animais. Indicação: estafilococos resistentes à penicilina G. Tem uma ação bem inferior as outras penicilinas. 
 →Penicilinas de amplo espectro: também conhecidas como de segunda geração. As mais conhecidas são, Ampicilina e Amoxacilina. São ácidos resistentes, portanto podem ser adm por via oral, sendo mais frequente p animais jovens. São Penicilinase sensíveis, porém tem um bom espectro de ação em gram negativas também. Indicações: Cão/Gato: pneumonia, dermatites, leptospirose; Equino: IV/IM – infecções respiratórias; Bovino: = equino, só em animais de alto valor;
- Mecanismos de Resistência aos β-lactâmicos*: São descritas três formas principas pelas quais as bactérias apresentam resistência aos antimicrobianos ß–lactâmicos. 1) Produção de ß–lactamases: é o meio mais eficiente e comum das bactérias se tornarem resistentes aos antimicrobianos ß–lactâmicos; rompem o anel β-lactâmico, tranformando em ác. Peniciloico (inócuo), tornando o antibiótico inativo; 2) Alterações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP)(ou Transpeptidase): mutação cromossômica – não se ligam; ausência das PLPs. A bactéria tem capacidade de alterar a conformação dessa proteína (PLP), por mutação cromossômica, podendo até cessar a sínstese dessa proteína para que o B-lactâmico não tenha onde se ligar; 3) Diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de mutações e modificações nas porinas, proteínas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da célula. Um dos requisitos para inativação das transpeptidases pelos B-lactâmicos é adentrar pela bactéria, então a mesma modifica as porinas, estreitando ou desaparecendo com seu lúmen, dessa forma os B-lactâmicos não conseguem penetrar nointerior da célula.
- O que é uma procaína? Um anestésico. A penicilia é extremamente dolorosa por via intramuscular(profunda) e justamente há anestésico junto com a penicilina para que não seja tão doloroso. Ex de penicilina dolorosa: Bezetacil; 
→ CEFALOSPORINAS: tem um grande potencial de nefrotoxicidade. Não é recomendável à gatos e cachorros, pois já são suceptiveis a nefrotoxicidade. Existem 4 gerações de Cefalosporinas, e o espectro de ação e ação bactericidas é maior é nas últimas gerações.Possui resistência maior as B-lactamases. A primeira geração é mais utilizada na medvet, somente para cães e gatos: dermatites fungicas e bacterianas, infecções urinárias. 
 - Cefalosporinas de Terceira Geração: Elevada atividade contra gram-neg (alto custo), é grande diferencial das penicilinas, que não tem eficiência nas gram negativas, por causa da produção das B-lactamases. Ceftiofur: única com ação sistêmica na Med. Vet, principalmente utilizado para o combate de pneumunias, além de infecções renais e respiratórios.
- O ácido clavulânico tem a capacidade de proteger as penicilinas das β-lactamases. As β-lactamase quebram o ácido clavulânico ao invez do anel B-lactâmico.
- Antibióticos não clássicos e Polipeptídios: são extremamente eficazes, porém podem acarretar em toxicidade. São utilizados apenas em infecções graves. Alto custo.
- Mecanismo de ação dos Polipeptídios: inibem o transporte dos substratos envolvidos na síntese da parede celular do meio intra para o extra-celular. Eles interferem na síntese dos constituintes das murinas. 
 ANTIBIÓTICOS QUE ATUAM NA MEMBRANA CELULAR: 
- Polimixinas(são antibióticos que em seu mecanismo de ação são similares a detergentes catiônicos, ou seja, com afinidade para catións, e agem desconfigurando a interação de fosfolipidios da membrana) B e colistina. O espectro de ação é em bactérias Gram negativas. No ponto de vista farmacocinético são muito mal absorvidas ou lentamente absorvidas. Apresenta Neurotóxica e nefrotóxica, sendo seu uso muito restrito. A via oral nos animais não é muito utilizado, o mais comum seria via tópica. 
Antibióticos que alteram a síntese proteica: (Cloranfenicol, Tetraciclina)
- Relembrar como é uma síntese proteica: Há uma fita de RNAmensageiro, com codóns que são regiões condificadores, possuindo aminoácidos (tirosina, guanina, adenina, citosina..) e o ribossomos atua, com duas subnidades, uma maior, a porção 50s e uma porção menor, a 30s. Existem três sítios importantes para que se possa identificar a ação dos antibióticos, são eles: Sítios E (sítio de saída) que tangencia o ribossomos, Sítio P(de peptidio) e Sítio A(aminoacil). Tendo as duas porções, a 30S e a 50S do ribossomos e quando elas se unem formam a porção 70S. A porção 30S é responsável pela decodificação de mensagens do RNAmensageiro, comparando-se a um pen-drive, sendo sua entrada a porção 30S e o restante a porção 50S. Então essa região que contém a entrada no pen-drive é uma região importante, pois é a que decodifica a mensagem do RNAmensageiro, ou seja, quando se coloca o pen-drive no computador, o computador tem que ler este pen-drive e transferir os arquivos, e para que ele consiga transferir é necessário que haja uma comunicação exata entre o pen-drive e o computador. O 30S funciona como uma porção de decodificação, é nessa porção que o RNAtransportador irá se encaixar e quem é responsável por decodificação da mensagem, para depois enviar a mensagem e incluir um novo aminoácido na cadeia de polipeptideo, é o 30S, sendo ele que identifica (controla) quais aminoácidos o RNAtransportador contém, que pode encaixar certo nele. Já a porção 50S do ribossomo, tem função de catalisar a formação das ligações peptidicas, ou em outras palavras, catalisar a formação da proteína. Se o RNAtransportador for decodificado de forma correta, há uma translocação do aminoácido para a cadeia de polipeptideo e informação. Inicia-se a síntese proteica, no primeiro momento, vem um RNAtransportador com seus anticodóns, e se liga a fita de RNAmensageiro, trazendo um aminoácido. A partir desse momento, surge o ribossomos, a porção 30s, que é responsável pela decodificação (sem essa porção o RNAtransportador se ligaria a qualquer região do RNAmensageiro) e essa ligação é o AG1. E agora surge a porção 50S, que é responsável pela catalização, pelo controle da formação da nova proteína, pela junção de novos aminoácidos à cadeia polipetidea. O que acontece? Há as três regiões, a primeira na qual o RNAtransportador se liga é o sítio P, a segunda é o sítio A e o terceiro(tangenciando) o sítio E. Irá chegar um segundo RNAtransportador, porque o primeiro é apenas pra dar start em toda maquinária da síntese proteica, o 2transportador irá acoplar e o 30S irá decodificar. O aminoácido que o segundo transportador trouxe, precisa ser transferido para a cadeia que está se formando. Quem faz a transferência/transporte desse aminoácido para a cadeia que está em formação, é a enzima peptidiltransferase. O RNAtransportador precisa sair da maquinária do ribossomos, este RNAtransportador que está no sítio A seja translocado para o sítio P, deixando o sítio A vazia e assim outro RNAtransportador se acople. A peptidiltransferase irá atuar no 50S, para que então esse novo aminoácido seja inserido na cadeia polipeptidica. O ribossomos então será translocado, ele ‘’anda’’ pela fita, sentido 5’3’. Com a translocação do ribossomos, faz com que o primeiro RNAtransportador alcance o sítio E, quando ele alcance esse sítio o 30S decodifica e libera o RNAtransportador. O RNAt que estava no sítio A é deslocado para o sítio P, na verdade quem anda é ribossomos, mas acaba deslocando o RNAt, deixando vago o sítio A. Um outro RNAt irá acoplar nesse sítio vazio, que será controlado pelo 30S. A peptidiltransferase atua na inclusão do novo aminoácido, carreado pelo novo RNAt, fazendo com o aminoácido seja incluindo na cadeia polipeptidica em formação, e assim sucessivamente. O sítio A tem função de receber sempre o novo RNAt, sendo que a cadeia polipeptidica vai estar sempre no P. 
MECANISMO DE AÇÃO DO ANTIBIÓTICO: Tem 3 possibilidades: 1 – na inibição da enzima (peptidiltransferase) que é importante para transferencia do aminoácido e formação da proteína. 2- Antibiótico se liga ao sítio de ligação no qual o novo RNA deveria se ligar (sítio A), ocupando esse sítio o RNAt não terá como se ligar, consequentemente não tendo continuação da síntese proteica. Não tendo decodificação pelo 30S, não há síntese proteica. 3 – O antibiótio faz com que o RNAtransportador se ligue em uma região(codón) que não pode ser decodificada pelo 30S. O RNAt se liga em um região errada. A síntese proteica continuará, mas será uma proteína sem função celular, inadequada para o momento. 4 – impedir a translocação do ribossomos; sem a translocação não liberação do sítio A, consequemente não há inclusão de outro RNAt.
- A síntese proteica geralmente inicia-se com ligação A-U-G, é o start, e depois é determinado pelo 30S. É o 30S também que determina quando a síntese proteica irá parar. 
- Cloranfenicol: mecanismo atuam inibindo a peptidiltransferase, consequentemente não tendo a inclusão do novo aminoácido na cadeia polipeptidica em formação. Liga-se a subunidade 50s do ribossomo e inibe a atividade da peptidil-transferase. A penetração é por difusão facilitada. O espectro da ação é para gram negativas e gram positivas (são bacteriostáticos). Farmacocinética: – Absorção: rápida e completa (via oral), e por ser muito bem absorvido, também é muito bem excretado. Metabolismo: hepático; Efeitos indesejáveis – Em gatos: supressão de medula óssea; – Em animais de produção está totalmente proibido (resíduos na carne e leite), é importante respeitar a carência desses antibióticos 
- Tetraciclinas: mecanismo de ação ela ocupa o sítio de ligação que seria corresponde do novo RNAtransportador. Competição com o tRNA pelo sítio A do ribossomo 30S. Também bacteriostático e de amplo espectro (gram + e - ). Farmacocinética : Administradas por viaoral (cães e gatos, nunca em bovino porque é desnaturado pelas bactérias ruminais), IM (mioses), IV (clortetraciclina); tigeciclina (apenas i.v.) Distribuição: ampla (atravessam a placenta). Efeitos indesejáveis – VO: Irritação da mucosa gástrica e da mucosa duodenal e jejunal; – IV: Tromboflebite; devem ser administradas lentamente ou duluídas em soro fisiológico; – IM: miose necrosante; aplicações em locais diferentes. Não se deve usar em equinos, independente da via de administração, ocasionando graves distúrbios na flora intestinal. É importante que em animais gestantes(e filhotes) não sejam adm Tetraciclinas, porque elas se unem ao cálcio, causando descalcificação. Elas tem interação com alimentos e anti-ácidos. Pode ser que haja deposição do fármaco no óssos e dentes.
- Tetraciclinas vs Contraceptivos orais: o problema é que a Tetraciclina é um indutor enzimático, aumentando a metabolização das enzimas e diminuindo a meia vida dos contraceptivos orais. 
- Macrolídios: o mais conhecido é o eritromicina, claritromicina e azitromicina. MECANISMO DE AÇÃO Inibem a translocação do ribossomos na porção 50S, ficando travado, não há liberação do sítio A. Espectro de ação é sob gram +, sendo semelhante ao das penicilinas. Alternativa para o uso da penicilina, sendo eficiente tanto quanto as penicilinas. 
Indutores de síntese fraudulenta: Aminoglicosídios (o mais conhecido estreptomicina). MECANISMO DE AÇÃO Faz com que tenha um reconhecimento de condón /anticodón anormal, o seja, a porção 30S que decodifica o RNAtransp vai ficar alterado, ou seja, faz com o RNAtransp se ligue a uma outra região que não é a que o 30s determina. A síntese pode até continuar, mas é parada pelo erro de decodificação. Resulta em leitura incorre da mensagem. – Dos antibióticos que interferem na síntese proteica, são os únicos com ação bactericida. O espectro de ação é em grans negativas. Farmacocinética – Absorção: pequena (altamente polares); intramuscular ou intravenosa. – Distribuição: pequena (não penetram nas células). – Não sofrem metabolização, são eliminados na forma pura – Excreção: filtração glomerular.
 Antibióticos que afetam a estrutura do DNA: 
Inibidores da Duplicação Cromossômica (REPLICAÇÃO) - Quinolônicos (Ác. Nalidíxico): São as denominadas Quinolonas, (Quinolônicos), são considerados quimiterápicos e não propriamente antibióticos. 
- Relembrando o processo de replicação: A elicase (ou DNA-girase?) desenrola e abre a fita dupla de DNA, ela desfaz as ligações entre os aminoácidos. A topoisomerase IV tem função de fazer com que não ocorra um super enovelamento na região onde há aminoácidos que ainda estão ligados. Além disso, também participa da quebra da fita de RNAmensageiro, (desenrolamento) ele desvincula a nova fita de RNA da fita mãe. Para que ocorra a síntese da nova fita de DNA, é preciso que ela se desnovelar e se abrir e aí enra a RNA-polimerase, sintetisando as duas fitas. A fita acaba se enrolando, quando vai se abrindo, então a topoisomerase defaz/evita um super enovelamento. Ela quebra os segmentos de DNA e depois refaz, faz isso na fita e entre os nós também. O mecanismos das Quinolonas se dá: inibir a DNA-girase(também é uma topoisomerase) e a Topoisomerase IV. Como a Topoisomerase, evita o super enovelamento e causa um relaxamento/frouxamento do DNA, a DNA-girase atua reconstituindo a tensão(força das ligações) incial das duas fitas, então ambas atuam de forma simutânea. As Quinolas então atuam sobre a Topoisomerase, que quando inibida, faz com que a replicação não aconteça, pois é necessário que seja desfeito esse super enovelamento. E mesmo que seja desfeito, precisa-se da DNA-girase para que seja reconstituido a força entre as ligações, e as quinolonas também atua sobre ela. A dna-girase é uma molécula compacta e biologicamente ativa, então se uma molécula de DNA está muito frouxa, não será ativa. Ao inibir essa enzima a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço do interior da bactéria e suas extremidades livres determinam síntese desordenada de RNAm e proteínas, determinando a morte das bactérias. DNA-GIRASE: restabelece as ligações entre os pares de bases do DNA, torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa. São bactericida (dependente de concentração). Farmacocinética • Bem absorvidas por via oral • Liga-se pouco a proteínas plasmáticas (ou seja, a meia vida é bastante curta, pois estando livre ele estará sendo distribuída/absorvdida ) • Metabolização hepática • Eliminação pela bile e urina, em altas concentrações sob a forma ativa (1 fase da biotransformação)