Aula 12 Mediadores Inflamatórios

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Prof. Jand-Venes Rolim Medeiros 
Mediadores da Resposta 
Inflamatória 
 É uma resposta de proteção nos tecidos 
conjuntivos vascularizados para livrar o organismo da 
causa inicial da agressão e de suas conseqüências. 
INFLAMAÇÃO 
Destruição de tecidos 
Injúria 
INFLAMAÇÃO 
Rubor Tumor Calor Dor Perda da função 
(Cornelius Celsus) (Virchow) 
Reações imunes 
Calor Microrganismos 
Trauma 
Alguns Processos Inflamatórios 
Gota 
Gengivite 
VASOS 
Componentes do processo inflamatório 
TECIDO CONJUNTIVO 
Endotélio 
células endoteliais 
Células importantes 
circulantes no sangue 
Neutrófilos 
Linfócitos 
monócitos 
eosinófilos 
plaquetas 
basófilos Mastócitos 
macrófagos 
linfócitos 
fibroblastos 
Células residentes Membrana basal 
Colágeno 
lectina 
fibronectina 
proteoglicano 
fibras elásticas 
CÉLULAS ENVOLVIDAS NA RESPOSTA 
INFLAMATÓRIA 
Estímulo nocivo 
Liberação de mediadores 
inflamatórios 
Ativação de mediadores 
derivados do plasma 
Sistema complemento 
Sistema da coagulação 
Sistema fibrinolítico 
Sistema das cininas Histamina 
Eicosanoides 
PAF 
Citocinas 
NO 
Dilatação de vasos 
aumento de permeabilidade 
Células residentes 
Exsudação de líquido 
Migração de 
 leucócitos 
 Correspondem aos fatores químicos 
derivados do plasma ou células e 
desencadeados por estímulos inflamatórios. 
MEDIADORES INFLAMATÓRIOS 
Mediadores Químicos da Inflamação 
• Aminas vasoativas (Histamina, Serotonina) 
• Peptidieos biologicamente ativos (bradicinina, sub.P) 
• Proteases plasmáticas 
• Metabólitos do Ácido Araquidônico (PGs, LTs, TBXs) 
• Fator ativador de plaquetas (PAF) 
• Citocinas (Interleucinas, Interferons, Quimiocinas, 
TNFs, Fat. De Crescimento Hematopoeticos e outros 
fatores de crescimento) 
• Óxido Nítrico 
• Outros 
Características dos Mediadores 
Químicos da Inflamação 
 Origem plasmática ou celular. 
 Atividade biológica – Ligação a receptores 
específicos de células alvo. 
 Pode estimular liberação de outros mediadores. 
 Atuação sobre um ou vários tipos de células 
alvo. 
 Curta duração e efeito nocivo. 
Mediadores Químicos 
Célula Plasma 
Pré-form. Recém-form. Ativação 
complem. 
Ativ. Fator 
Hageman 
Histamina 
Serotonina 
Enzimas 
lisossomiais 
TNF 
PGs 
LTs 
PAF 
Citocinas 
NO 
C3a 
C5a 
C5b - 9 
Sistemas 
cininas/BK 
coagulação/ 
fibrinolítico 
REAÇÃO INFLAMATÓRIA 
Fase aguda Fase crônica 
• Curta duração 
• Dilatação de vasos 
•  perm. vascular, 
 exsudação de fluidos e 
 proteínas plasmáticas 
• Migração de leucócitos 
 (neutrófilos) 
• Longa duração 
• Presença de linfócitos 
 e macrófagos 
• Proliferação de vasos 
 e tecido conjuntivo 
 
INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA 
 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
VASCULAR 
 
EDEMA 
ENDOTELIO 
FUGA DE PROTEÍNAS E PLASMA 
ROLAMENTO 
  PERMEABILIDADE 
 Enzimas Proteolíticas 
 
FENÔMENOS VASCULARES 
Estímulo nocivo 
  FLUXO SANGÜÍNEO 
 (estase) 
  PERMEABILIDADE: PG, C5A, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, PAF, HISTAMINA, IL1 
 BRADICININA, SEROTONINA, IFN, TNF- 
VASODILATAÇÃO: PGD2, 
 PGI2, PGE1,PGE2,NO 
CÉLULA ENDOTELIAL 
ADESÃO 
INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA 
 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA CELULAR 
 
MIGRAÇÃO DE NEUTRÓFILOS 
 
 
 
CÉLULA ENDOTELIAL CÉLULA ENDOTELIAL 
FLUXO SANGUÍNEO FLUXO SANGÜÍNEO 
ROLAMENTO ROLAMENTO ADESÃO MIGRAÇÃO 
 SELECTINAS INTEGRINAS e IMUNOGLOBULINAS 
QUIMIOCINAS 
Etapas da Migração de Neutrófilos 
ESTASE 
MOLÉCULAS DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA/ENDOTELIAL 
Molécula 
Endotelial 
 
P-selectina 
 
E-selectina 
 
ICAM-1 
 
VCAN-1 
 
GlyCam-1 
CD34 
Receptor 
Leucocitário 
 
Sialil-Lewis X 
PSGL-1 
Sialil-Lewis X 
ESL-1, PSGL-1 
CD11/CD18 (integrinas) 
(LFA-1/Mac-1) 
41 (VLA4)(integrinas) 
47 (LPAM-1) 
L-selectina 
 
Principal Papel 
 
 
Rolagem (neutrófilos, monócitos,Linfócitos) 
 
Rolagem, adesão ao endotélio ativado 
(neutrófilos, monócitos,cel T) 
Adesão, parada, transmigração (todos os leucócitos) 
 
Adesão (eosinófilos, monócitos, linfócitos) 
 
Migração de linfócitos para vênulas endoteliais altas 
Rolagem de neutrófilos, monócitos 
EICOSANÓIDES 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
Ácido araquidônico 
Ciclooxigenase (COX) 5-Lipoxigenase 
5-HPETE 
LTA4 
LTC4 
LTD4 
LTE4 
LTB4 
PGG2 
PGH2 PGI2 
TXA2 
PGE2 PGD2 PGF2 
Fosfolipase A2 
Txa sintase 
peroxidase 
TXB2 
PG-sintase 
Isomerases 
LTA-sintase 
LTA-hidrolase 
LTC4-
sintase 
LTF4 
5-HETE 
Fosfolipídeos de membrana 
FOSFOLIPÍDEOS DA MEMBRANA CELULAR 
Ácido araquidônico 
Cicloxigenase (COX) 
5-Lipoxigenase 
Fosfolipase A2 
PGG2 
PGH2 PGI2 
TXA2 
PGE2 PGD2 PGF2 
Tromboxano sintase 
peroxidase 
TXB2 
Prostaciclina- 
sintase 
Isomerases 
Prostanóides 
5-HPETE 
LTA4 
LTC4 
LTD4 
LTE4 
LTB4 
LTA-sintase 
LTA-hidrolase 
LTC4-
sintase 
LTF4 
5-HETE 
Leucotrienos 
15-Lipoxigenase 
Lipoxina
s A e B 
12-Lipoxigenase 
12- 
HETE 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
PROSTANÓIDES 
Estímulo fisiológico 
COX-1 
(constitutiva) 
Estímulo inflamatório 
COX-2 
(induzida) 
PGE2 
INFLAMAÇÃO 
TXA2 
PGI2 
PGE2 
Plaquetas 
Endotélio 
Rim 
Estômago 
PGI2 
Macrófagos 
Endotélio 
Mastócitos 
PGD2 
Bradicinina 
Estrutura da bradicinina e de alguns de 
seus antagonistas 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA (PAF) 
Neutrófilos 
 
Macrófagos 
 
Mastócitos e basófilos 
 
Plaquetas 
• Vasodilatação local 
• Permeabilidade vascular 
• Hiperalgesia (doses maiores) 
• Quimiotaxia de leucócitos 
• Estimula a fosfolipase A2 
• Plaquetas 
 Alteração da forma 
 Liberação dos grânulos 
• Espasmógeno 
PAF 
Fonte Ações 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
Mastócitos 
Basófilos 
Céls da epiderme 
Céls. da mucosa gástrica 
Neurônios do SNC 
Céls de tecidos em 
regeneração 
Receptores 
H1 H2 
Vasodilatação 
 permeabilidade vascular 
dor 
prurido 
contração de músc. liso 
(com exceção dos vasos) 
Relaxamento de músc. Liso 
vasodilatação 
 secreção ácida gástrica 
HISTAMINA 
_ 
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO 
Fagócitos mononucleares 
Estímulo 
inflamatório 
IL-1 
TNF 
IL-8 
IL-1 
TNF 
IL-6 
IL-8 
IFN- 
IL-1 
TNF 
IL-8 
IL-6 
IL-1 
TNF 
IL-8 
IL-6 
IL-1 
TNF 
IL-8 
Proteínas de 
 fase aguda 
Quimiotaxia de 
leucócitos 
Ativação de 
células inflamatórias 
Dor 
inflamatória 
citocinas inibitórias:  
 atividade de macrófagos 
IL-4, IL-13, IL-10 
Febre 
CITOCINAS 
_ 
Citocinas 
 
Características 
 Conceito 
 Peptídios de baixo peso molecular (< 80 kd); 
originalmente glicoproteínas. 
 Envolvidos nas respostas imune e inflamatória. 
 Produção 
  macrófagos, mastócitos, linfócitos, células 
endoteliais, fibroblastos e eventualmente células 
transformadas. 
  local e de forma transitória: mediação autócrina e 
parácrina. 
  atuação sistêmica: mediação endócrina. 
Formas de Atuação das Citocinas 
AÇÃO 
ENDÓCRINA 
AÇÃO 
PARÁCRINA 
AÇÃO 
AUTÓCRINA 
 
 Extremamente potentes (atuam em concentrações 
pico-molares). 
 Atuam em receptores na membrana celular,específicos para cada citocina ou grupo de citocinas 
(receptores do tipo Tirosina-quinase). 
 Grande rede de interação – sinérgica ou antagônica. 
Citocinas 
 
Características (cont) 
Principais Citocinas 
 Interleucinas (IL-1, IL-2 ... IL-17) 
 
 Fator de Necrose Tumoral (TNF-  ou Caquexina e 
TNF- ou Linfotoxina) 
 
 Quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-1, MIP-1, MIP-2, 
GRO- , GRO- , GRO- , ENA-78, NAP-2, GCP-2, MIG, 
PF-4, IP-10, MCP-1, MCP-2, etc) 
 
 Interferons (IFN- , IFN- , IFN- ) 
 
 Fatores Estimuladores de Colônias (G-CSF, M-CSF, 
 GM-CSF e Eritropoetina) 
 
 Fatores de Crescimento (EGF, TGF-, TGF-, FGF-b, 
 IGF-1, NGF, Neuregulinas, VEGF, etc) 
Principais Citocinas (cont) 
INFLAMAÇÃO - FASE AGUDA 
 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA CELULAR 
 
FEBRE e DOR 
 
 
 
ESTÍMULO FISIOLÓGICO 
COX-1 
(constitutiva) 
ESTÍMULO INFLAMATÓRIO 
(IL-1, TNF, GM-CSF) 
COX-2 
(induzida) 
PGE2 
INFLAMAÇÃO 
TXA2 
PGI2 
PGE2 
Plaquetas 
Endotélio 
Rim 
Estômago 
PGI2 
Macrófagos 
Endotélio 
Mastócitos 
PGD2 
EVENTOS AGUDOS 
 DOR 
EDEMA 
FEBRE 
EVENTOS CRÔNICOS 
 
ANGIOGÊNESE 
PROLIFERAÇÃO 
+ 
IL- 4 
IL- 10 
IL- 13 
- 
Febre 
Bactérias, vírus, infecções 
imunocomplexos, neoplasias 
Febre 
IL-1/TNF 
Hipotálamo 
PGE2 
Centro vasomotor 
IL-6 Dissipação calor 
Vasoconstricção 
cutânea 
Nervos 
simpáticos 
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo 
Infecção 
Macrófagos 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
EFEITO ANTIPIRÉTICO 
Hipotálamo 
PGEs 
 ponto de ajuste da temperatura corporal 
COX 
AINES 
Endotélio 
IL-1 
IL-6 
TNF 
IFN- 
IL-8 
_ 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
EFEITO ANALGÉSICO 
Nociceptor sensibilizado 
PGEs e PGIs 
Bradicinina 
Serotonina 
Histamina 
DOR 
Estímulos térmicos 
Estímulos mecânicos 
Nociceptor 
COX AINES 
_ 
ESTÍMULOS (LPS) 
Células peritoneais residentes 
 - macrófagos - 
 BK 
Mediadores 
simpáticos 
PGs 
TNF- 
IL-6 
IL-1 
IL-8 
Hiperalgesia inflamatória 
Sensibilização 
do nociceptor 
Cunha, 1992 
Ferreira, 1993 
ALVOS MOLECULARES COM 
VISTAS A AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA 
• Inibição das ciclooxigenases (Ex.: Daines) 
• Inibição da Lipoxigenase 
• Inibição da síntese, liberação ou ação de citocinas 
pro-inflamatórias 
• Estimulação da síntese, liberação ou ação de 
citocinas anti-inflamatórias 
• Bloqueio da NO-Sintase