Aula 09 Bloqueadores Neuromusculares

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AÚDIO AULA 09 – BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Quando se fala em bloqueio muscular, se fala em bloquear o músculo esquelético. Já que se vai bloquear o músculo esquelético, para que ele serve? Tem como função principal a locomoção. Pro músculo se contrair, puxar os ossos e promover a movimentação, a locomoção, ele necessita de energia que vem dos alimentos. Essa energia química é transformada em movimento, daí o músculo esquelético consegue fazer isso. Além da locomoção, o músculo esquelético participa de outras funções reflexo postural, respiração, expressão corporal, fala, controle dos esfíncteres (anéis que fazem junção. Esfíncter sob controle voluntário: anal), deglutição (pelo menos na fase oral em que o alimento está na boca), como ele trabalha intensamente convertendo um tipo de energia em outro, é um dos principais responsáveis pela produção de calor interno, mantendo a temperatura corporal. Quem controla a contração do músculo esquelético é o sistema nervoso somático (SNS), são os neurônios que levam a informação pro sistema nervoso central (SNC), até o músculo esquelético. E no local de junção, entre esse neurônio e o músculo é chamando de transmissão neuromuscular; é a transmissão que se dá através de mediadores químicos nessa fenda sináptica, entre o músculo e o nervo. Essas substâncias químicas devem ser liberadas no músculo esquelético para estimular o músculo a se contrair. Importante estudar os bloqueadores neuromousculares, porque se você usa bloqueadores neuromusculares, ou substâncias que diminuem a contratilidade do músculo esquelético, isso tem uma grande aplicabilidade na terapêutica, e muitos dos fármacos que atuam aqui, são usados na terapêutica. As drogas que atuam na junção neuromuscular impedindo de algum modo a transmissão, chamamos de bloqueadores neuromusculares, que são as drogas que interferem na transmissão sináptica em algum ponto, impedindo a liberação de alguns neurotransmissores na junção neuromuscular. Se a droga impede a transmissão neuromuscular em algum ponto, o que é mais interessante terapeuticamente pra gente são essas drogas afetarem principalmente o receptor o neurotransmissor que é liberado na junção sináptica. A acetilcolina é o neurotransmissor liberado na junção sináptica que vai controlar a contração do músculo esquelético. A acetilcolina vai atuar no receptor específico no músculo esquelético, estimulando a contração. As substâncias podem se ligar especificamente ao receptor. Alguns são antagonistas competitivos como a d-tubocuranina, outros são despolarizantes, promovem bloqueio despolarizante; a droga na verdade não é antagonista, é agonista, só que como ela não é degradada rapidamente o receptor é ativado e com o tempo ele vai ser dessensibilizado e vai perder o efeito, diminui a resposta. A primeira droga conhecida que atuava nessa junção neuromuscular foi o curare, que era extraído de algumas plantas; depois foi visto que além de ter em planta, alguns animais também produzem curare. Curare foi muito usado nas flechas de índios americanos. Encontra-se o curare sendo produzindo por uma grande variedade de plantas e animais; nos animais sendo um mecanismo de defesa contra os predadores e em plantas também, para promover um gosto ruim. Receptor sofre despolarização? Em alguns casos sim, quando se tira rapidamente a droga que está excitando o receptor, pois se ela persistir muito tempo não tem mais jeito pro receptor, daí o organismo tem que produzir um receptor novo. Os índios usavam o curare na ponta das flechas com um único sentido, promover paralisia e morte do animal; paralisia motora geral e o animal acabava morrendo porque acabava paralisando também os músculos intercostais e o diafragma e o animal morria por asfixia. Quando o índio comia o animal, que o curare chegava ao estômago, ele era inativado pelo phH, ele se alimentando por via oral não ia ter problema nenhum; o problema seria ser atingindo na corrente sanguínea. Há muito tempo já se estudava o curare, seu mecanismo de ação foi descoberto em 1850 por C. Bernard, sua estrutura química em 1935, em 1932 ele foi usado para tratamento do tétano, mas não para diminuir a toxina tetânica, mas para diminuir um dos efeitos do tétano, que são as contrações espasmóticas, o indivíduo fica se tremendo, então para diminuir esse efeito, relaxava o músculo esquelético. Em 1940 começou a empregar o curare na convulsão também pelo mesmo efeito em 1942 na anestesia. Portanto o curare foi uma das primeiras drogas bloqueadoras neuromusculares a ser usada para terapia e a ser identificada. Hoje sabemos que existem diversas substâncias que são capazes de promover esse bloqueio neuromuscular; algumas delas bloqueiam a transmissão neuromuscular inibindo a síntese de acetilcolina. Se o indivíduo diminui a quantidade de acetilcolina liberada no nervo da fenda sináptica, terá menos contração. Como se tem o hemicolíneo que bloqueia o transporte de colina, vesamicol que bloqueia o transporte de acetilcolina para a vesícula, a toxina botulínica que impede a exocitose que inibe a liberação da acetilcolina, tem a β-bungarotoxina que é uma substância extraída de najas também bloqueia a exocitose das vesículas contendo acetilcolina. Essas substâncias bloqueiam a transmissão indiretamente, não atuam no receptor de acetilcolina, elas apenas inibem de algum modo a quantidade de acetilcolina liberada ou afetando a síntese ou a liberação de acetilcolina. E ainda tem as drogas que atuam nos receptores de acetilcolina, são aquelas que tem atuação pós-sináptica e depois da sinapse se encontra no músculo, portanto elas atuam diretamente no receptor da acetilcolina presente no músculo e são aquelas que promovem bloqueio despolarizante ou não despolarizante. Bloqueio despolarizante são os agonistas, mas acabam bloqueando e no final vai ter um efeito semelhante a de antagonista, e os antagonistas são aqueles que se ligam ao receptor e impede que a acetilcolina se ligue, diminuindo seus efeitos. Bloqueadores neuromusculares que atuam como antagonistas competitivos da acetilcolina na sinapse: pancurônio, atracúrio, vecurônio, galamina são alguns exemplos bastante utilizados. E tem aqueles que são agonistas, promovem bloqueio depois por despolarização: succinilcolina, decametônio e suxametônio. Se a junção neuromuscular é bloqueada irá promover paralisia motora, normalmente alguns músculos são afetados primeiro que outros. Primeiro músculo a ser afetado são os músculos oculares, provocando uma dificuldade visual no animal, ele começa a ver tudo embaçado, sem saber qual direção deve ir, para um predador isso é ótimo; logo depois os músculos da face e a faringe sofrem paralisação, o animal não consegue mais morder, não consegue mais deglutir, portanto para um predador é ótimo, pois o animal que ele morder não vai conseguir se defender; depois os membros, daí ele para de correr, logo depois o pescoço, aí o tronco e por último os músculos respiratórios, que é onde é o problema, dependendo da intensidade de paralisação dos músculos respiratórios o animal pode morrer por asfixia, mas em compensação, se o indivíduo sobreviver e não houver morte, os primeiros músculos a se recuperar são esses e assim por diante. O único efeito desses a aparecer vai ser o retorno da visão. Bloqueadores antagonistas competitivos (não despolarizantes), tem os compostos aminoesteróides, pancurônio, vecurônio e os compostos benzilisoquinolinas, atracúrio, doxacúrio. Antagonistas competitivos, um mata o outro. Eles são antagonistas nos receptores nicotínicos da acetilcolina, porque não existe outro receptor da acetilcolina na junção neuromuscular no músculo, só exime no músculo esquelético. Só existe receptor nicotínico que já foi visto os tipos. Tipo ganglionar e o tipo neuromuscular. E esse segundo tipo que existe no músculo esquelético e essas drogas atuam como antagonistas. Receptor nicotínico canais iônicos, então ela irá bloquear o canal. Ela pode bloquear o canal promovendo o fechamento do canal, ou ela pode simplesmente entupir o canal, impedindo queos íons atravessem parando seu efeito. E os despolarizantes, na verdade atuam inicialmente como agonista despolarizando o receptor. Então diz-se que as drogas despolarizantes dos músculos tem dois tipos de efeito: o primeiro efeito é devido sua ação de agonista e a segunda é por ação de bloqueio do receptor, sensibilização do receptor. Inicialmente quando ele se liga ao receptor, ele promove sua abertura, abertura do canal iônico; essa abertura permanece por um tempo, tem despolarização, ela se propaga e mantém o músculo contraído, mas é uma contração desorganizada, espasmos musculares, é o efeito colateral dessas drogas. Como o bloqueio persiste, essa repolarização para retorno de potencial de repouso no músculo, se torna incapaz de acontecer, então o canal do receptor se torna dessensibilizado e o canal fica bloqueado. Então inicialmente ela abre o canal, tendo efeito agonista e depois o canal acaba se fechando. 
Farmacocinética nessas drogas é importante. Primeiro olha-se a duração do efeito e a via de eliminação dessas drogas. Colocando na prova algumas drogas que atuam na junção neuromuscular...Que droga dessas serviria de escolha para um paciente com insuficiência hepática? O paciente que tem insuficiência hepática, acaba sobrecarregando os rins, porque não consegue degradar muita coisa, então tem que fazer muito trabalho, por tanto o rim sobrecarregado diminui suas funções, insuficiência hepática e renal, muitas vezes estão associadas, como essas drogas, algumas são metabolizadas no fígado e no rim; se o paciente tem alguma dessas dificuldades, você deve evitar essas drogas do meio. Nesse caso escolhendo qual? Atracúrio, pois sua via de eliminação é no plasma, a do suxametônio é no plasma. Escolhendo o Atracúrio porque ele é um bloqueador não despolarizante e é um antagonista competitivo, já o suxametônio é um bloqueador despolarizante, então você terá mais efeitos, porque ele vai ter ação agonista primeiro e depois antagonista e quanto mais ação ele tiver, maior a chance de ter efeito colateral. Daí usa-se o Atracúrio porque ele vai exercer apenas sua função de antagonista nesse caso. A utilização clínica desses bloqueadores neuromusculares, relaxamento muscular durante a cirurgia, indivíduo tem que relaxar o músculo esquelético durante algumas cirurgias, daí se dá esses bloqueadores, algumas afecções espásticas como no tétano, controle de convulsões em epilepsias, quando o indivíduo está intoxicado com anestésicos, algumas manobras ortopédicas e para fazer alguns exames precisa relaxar o músculo para não haver nenhuma complicação. 
Efeitos colaterais clássicos já foi discutido, são drogas que irão promover bloqueio de acetilcolina no receptor. Se ele vai bloquear a acetilcolina no receptor colinérgico, eles são específicos para acetilcolina neuromuscular, mas dependendo da dose ele pode alterar a ação da acetilcolina em outro tipo de receptor. Podendo aparecer, hipotensão, taquicardia, alguns efeitos colaterais como bradicardia, arritmia, elevação da pressão, geralmente são efeitos associados da acetilcolina no músculo, elevação da pressão intra-ocular. Vecurônio tem poucos efeitos colaterais, hoje é uma das drogas de escolha junto com o Atracúrio, o problema dele é que o efeito passa rapidamente. Então prefere-se o vecurônio que tem uma ação mais intermediária. São drogas que podem sofrer interações medicamentosas com outras substâncias. Se a substância inibi a colinesterase ela pode interagir com o bloqueador do (22:47) 
Aí vai potencializar o efeito da acetilcolina, vai ter mais acetilcolina e o receptor está bloqueado, a acetilcolina deixa de ter ação muscarínica, nicotínica e vai ter outra ação, que é a ação do SNC podendo levar a casos mais sérios. Alguns anestésicos também interagem com o bloqueador aumentando o efeito anestésico de outras drogas, alguns antibióticos, mas em geral, não há interações medicamentosas significativas. Efeitos colaterais todos associados ao músculo: bradicardia, pode promover arritmia, aumento da pressão intra-ocular, paralisia. Existem efeitos indesejáveis de cada droga, mas não será cobrado na prova. 
Toxina botulínica: É uma das moléculas até hoje identificadas mais potente que se conhece. Basta poucas moléculas para produzir um quadro de intoxicação grave e morte rápida no indivíduo. Uma vez que entra no neurônio impende a exocitose de vesículas contendo a acetilcolina (mecanismo dela). Se entrar em contato com pouca concentração de toxina botulínica que não cause morte no indivíduo, há uma reorganização no neurônio deixando se liberar, o neurônio se reorganiza produzindo outra fenda sináptica com acetilcolina para tentar liberar essa acetilcolina. Ele tenta desviar um pouco suas funções. Devido a esse efeito tem grande aplicação.Ex: na estética o botox é usado para diminuir rugas de expressão. Da toxina botulínica diretamente em alguns músculos da face, ela promove paralisa do músculo, aí o indivíduo sorri e não aparece nenhuma ruga, daí quando o indivíduo usa muito, tudo paralisa, quando ele tenta sorrir o músculo não se contrai, um músculo vai puxando o outro, daí ele sorrir, pisca o olho e a boca vai junto. Ex: Na neurologia, diminui alguns sintomas de algumas doenças neurológicas, como o Parkinson, aquelas tremedeiras todas. Ex: aplicação na dermatologia. Mas hoje é principalmente usado na estética