Aula 11 Adrenérgicos

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ÁUDIO AULA 11 – ADRENÉRGICOS
SN Simpático libera adrenalina e noradrenalina nos órgãos alvos. O neurônio adrenérgico é aquele que libera noradrenalina, isso acontece em todo nosso SN Periférico. Na medula adrenal há uma enzima que converte adrenalina. Adrenérgicos é um conjunto de drogas que atuam nos neurônios pós-ganglionares simpáticos ou medula adrenal afetando a produção de adrenalina. As drogas adrenérgicas também são chamadas de Catecolaminas, porque tem em sua composição um anel catecol e uma amina (é a base estrutural de todas as substâncias adrenérgicas). Há neurônios dopaminérgicos, que libera dopamina. Há neurônio histaminérgico, que libera histamina. Mas não são simpáticos. O que diferencia uma droga de outra, são os elementos adicionais ao grupo catecol ou amina. Sabia-se há muito tempo que extratos da supra-renal quando administrados em animal, aumentava a pressão arterial devido a uma substância produzida pela supra-renal, a adrenalina, que foi isolada pela primeira vez em 1899. Em 1948, Alquist foi o primeiro que conseguiu distinguir que adrenalina atuava em receptores diferentes no nosso corpo, classificados em alfa e beta. Do ponto de vista clínico, por que é importante estudar adrenérgicos? Porque muitas drogas que atuam no sistema adrenérgico são empregadas no tratamento da Angina (dor torácica isquêmica); no tratamento de hipertensão arterial, por ex: o propanolol; no tratamento de choque; no tratamento da hipertrofia benigna da próstata; no tratamento do choque anafilático, quando come algo, como camarão, sem saber que é alérgico, no hospital é administrado adrenalina endovenosa; tratamento de asma; inibir contrações uterinas. 
Organização estrutural. SN Simpático são neurônios, que saem da região central da medula, levando informação do SNC até os órgãos alvos. O SN Simpático prepara o organismo para receber diversos estímulos, como luta ou fuga. Durante uma atividade física intensa, há uma maior descarga simpática. Foi observado que animais que não possuem SN Simpático não conseguem controlar sua temperatura corporal, não controla a pressão arterial, não consegue mais controlar hemorragia, ou seja, é um animal com total desequilíbrio da hemostasia tecidual interna. O precursor metabólico da adrenalina e noradrenalina é um a.a. chamado L-tisorina. Quando esse a.a. está presente no neurônio, vai sofrer ação da tirosina hidroxilase, que transformar a tirosina em outro composto chamado DOPA. A tirosina hidroxilase é específica, só age na tirosina. A importância disse é se você usar bloqueadores da via, a única enzima que você pode bloquear ou promover efeito específico é a tirosina hidroxilase. Então é a principal etapa que limita a velocidade da síntese da adrenalina. A TIROSINA vai sofrer ação no neurônio adrenérgico da Tirosina Hidroxilase. Essa enzima promove a hidroxilação do anel catecol, quando isso acontece é formado outro composto chamado de DOPA. A DOPA vai sofrer ação da enzima DOPA-descarboxilase, que vai promover descarboxilação (a retirada do grupamento carboxi), formando outro composto, a DOPAMINA. Em neurônio dopaminérgico, a síntese pára aí, porque o neurônio dopaminérgico libera dopamina, que também é um neurotransmissor. Mas, como estamos estudando neurônio simpático, a DOPAMINA irá sofrer ação de outra enzima, a Dopamina β-hidroxilase, que irá promover a hidroxilação do carbono beta, formando NORADRENALINA. Então, o neurônio simpático libera noradrenalina que é armazenado em vesículas e depois liberado. Se a noradrenalina for formada na medula supra-renal, somente na medula supra-renal há a enzima Feniletanolamina-N-metiltransferase, ela transfere um grupamento metil ao grupamento amina, formando agora a ADRENALINA. E na medula supra-renal, é liberada a adrenalina na corrente sanguínea, por isso a adrenalina é tanto neurotransmissor como hormônio. Já a noradrenalina não é liberada na corrente sanguínea, portanto não é hormônio. Alguns compostos: A-metil-tirosina noradernalina inibe a tirosina hidroxilase. Quelantes de Cobre 
Dissulfiram inibem a Dopamina β-hidroxilase.
Uma vez formado, noradrenalina ou adrenalina, são armazenados dentro das vesículas sinápticas, da mesma forma que acetilcolina é armazenada em sua vesícula, e liberado por exocitose. Para ser armazenado na vesícula, precisa de uma proteína transportadora, através de transporte ativo, com gasto de energia. Algumas drogas bloqueadoras adrenérgicos atuam bloqueando essa proteína transportadora, como por exemplo, a Reserpina (já foi usada na pratica clinica, mas hoje não é mais devido a seus efeitos colaterais). Na medula supra-renal, a adrenalina é armazenada em grânulos (mesma coisa que vesículas), chamados de grânulos cromafins que libera diretamente na corrente sanguinea. Na fenda sináptica não existe nenhuma enzima que consiga degradar noradrenalina e adrenalina, como no sistema colinérgico, que existe a acetilcolinesterase para degradar acetilcolina. Para compensar isso, o organismo produz proteínas de transporte que pega adrenalina e a joga dentro do neurônio, pois lá há enzimas capazes de degradá-la, pois ela está livre no citoplasma, não está em vesícula. As proteínas de transporte são chamadas de proteínas de captação, que captam a NE na fenda sináptica e a jogam dentro do neurônio de volta. Há dois tipos, proteínas de captação 1 e 2. A de captação 1 é mais especifica para nodradrenalina e tem um prevalência maior em neurônios simpáticos. A de captação 2 é mais abrangente que a 1 e é mais especifica para adrenalina. Quando a pessoa usa cocaína ela fica alterada (“doidona” como diz o prof), porque ao invés de ter uma quantidade X de NE sendo liberada, terá uma quantidade muito maior, dependendo da quantidade de cocaína que a pessoa cheirar na noite/dia. Se há uma quantidade maior, você irá potencializar os efeitos da NE, que são efeitos excitatórios. Há a potencialização porque a proteína de captação está bloqueada pela cocaína. Resultando em taquicardia, sudorese, aumento da contração do músculo esquelético. A proteína de captação 1 não transporta apenas noradrenalina, mas outros compostos também, que inibida pela cocaína e algumas drogas antidepressivas, porque na depressão há a inibição de neurotransmissores excitatórios. O que faz com que ocorra a exocitose de NE? O impulso nervoso, que quando chega ao final, abre canal de cálcio, cálcio entra e induz a exocitose. Quando liberada, a NE pode atuar sobre os receptores alfa (alfa 1 e 2) ou beta (beta 1, 2 e 3). O alfa 2 e beta 2 podem ser encontrados tanto no órgão alvo quanto no neurônio. E a adrenalina liberada pode atuar tanto no neurônio quanto no órgão alvo. Questão: Qual a vantagem de ter isso? Se o nosso organismo fez com que o neurônio tivesse esses receptores diferentes, um alfa e um beta, provavelmente é para regular a liberação de noradrenalina e adrenalina. O feedback negativo da NE controla sua própria liberação atuando sobre o receptor alfa ou beta dependendo da concentração. Os dois receptores regulam a liberação de NE. Se NE se ligar ao receptor alfa 2, que é pré-sináptico (ainda está no neurônio), vai inibir a adenilato ciclase, com isso não há abertura dos canais de cálcio, sem exocitose. Quando a NE está ficando numa concentração grande na fenda sináptica, ela vai inibir sua própria liberação para que o organismo não consiga liberar mais. Quando está pouca, vai se ligar a beta 2, aumentando sua liberação. Aí consegue manter o nível em equilíbrio. E se ela se ligar aos dois receptores? Alfa e beta? A NE tem afinidade maior por receptor beta 2 e uma potencia maior pelo alfa 2, então em baixa concentração ela vai se ligar em alfa e beta. Quando tem muita NE, se ela se ligar a alfa 2 ela aumenta, se se liga a beta 2, diminui sua concentração. Em quantidades maiores, ela consegue se ligar tanto ao alfa, quanto ao beta. Quando isso acontece, o beta 2 é mais potente que o alfa 2, então acaba tendo inibição mesmo estando ligada a alfa 2. Mas quanto está em pequenas quantidades, aí tem o efeito contrário. Resumindo,quando tem pouca NE, é estimulado sua produção, quando tem muita, é inibida, para manter sempre o nível constante. E ela faz isso atuando nos receptores pré-sinápticos, alfa e beta. E isso termina quando ela sofre captação pela proteína de transporte, 1 ou 2. As duas enzimas presentes no neurônio que degrada NE e AE são Monomina-oxidase (MAO) e Catecol-O-Metiltransferse (COMT). MAO degrada NE nos seus aldeídos e ácidos carboxílicos correspondentes fazendo com ela perca sua ação. Não é especifica para NE	, também atua sobre outras, como dopamina e serotonina. Algumas drogas atuam inibindo MAO, se isso acontece, aumenta a quantidade de NE no citoplasma. A COMT quebra o anel catecol dessas catecolaminas produzindo um derivado chamado de Derivado de Metoxi. 
AS VIAS DE METABOLISMO NÃO SÃO COBRADAS.
Os neuroreceptores possuem seu efeito, agindo no seu receptor especifico. Esses receptores foram descritos pela primeira vez em 1948, no qual Alquist destacou os dois tipos de receptores adrenérgicos, alfa e beta. Em 1977, Lands descobriu que não existia apenas um tipo de receptor beta. Ele classificou dois subtipos de receptor beta, beta 1 e beta 2. Em 1989 foi reconhecido o terceiro tipo de receptor beta, por Emorine. Em 1973 foram distinguidos dois tipos de receptores alfa. Sendo alfa 1, o pós sináptico e tem efeito excitatório. Uma vez ligado a um agonista, alfa 1 irá aumentar a liberação de NE, promovendo a contração de todos os músculos lisos, menos do trato gastrintestinal (relaxa). Alfa 2 é pré sináptico e tem efeito inibitório. Importante saber os tipos de alfa e beta, sua localização e seu efeito. Quando NE ou AE se liga ao receptor beta 1, que está presente principalmente no coração s2, aumentando a força de contração. Quando se liga a beta 2, relaxa todos os músculos lisos. E o beta 3 está ligado ao metabolismo energético. Receptores alfa e beta são receptores acoplados a proteína G. Uma vez ativado o receptor pelo agonista, a proteína G ativada pelo receptor ligado ao agonista, vai ativar ou inibir adenilato ciclase formando AMPc, que vai ativar proteína quinase A, que desencadeia diversas funções celulares; uma delas é a fosforilação dos canais de cálcio. A proteína G ativada também pode atuar sobre trifosfato inusitol ou diaciglicerol, que também aumenta a concentração de cálcio na célula. Nos receptores beta 2 e alfa 2, é ativado uma proteína G chamado proteína G inibitória. Diversas drogas foram desenvolvidas com especificidade para cada tipo de receptor adrenérgico. Porque a AE e NE tem afinidade por um ou outro receptor, mas elas acabam se ligando a tudo. O Salbutamol é uma droga usada no tratamento da asma e tem afinidade maior por beta 2, mas também atua em alfa 1; tem taquicardia como efeito colateral. Fenilefrina é seletiva para alfa 1. Clonidina atua no receptor alfa 2. 
As drogas podem ter ação indireta, que potencializa ou inibe o efeito da noradrenalina e adrenalina sem atuar no receptor, como a Anfetamina. Antagonista alfa 1 pode ser usada no tratamento de hipertensão. Se se ligar a beta 2 terá efeito contrário da musculatura, irá promover relaxamento em toda musculatura lisa. Quando beta 2 é estimulado, ele libera óxido nítrico que é um vasodilatador. Agonistas beta 2 são usados para evitar o parto prematura e no tratamento da asma. Beta 3 principalmente localizado em tecido adiposo. 
No beta 2, há o aumento do metabolismo dos carboidratos. Beta 3 age estimulando a lipólise, aumentando a concentração plasmática de ácidos graxos para produzir energia. Uma pessoa com parada cardíaca, da-se um choque de adrenalina endovenosa e estimular a contração muscular. Nesse caso, a terapia tem maior importância que os efeitos colaterais. Mas se a pessoa estiver em um tratamento, claro que não será administrado adrenalina no paciente, e sim, agonistas e antagonistas. Fenilefrina é o agonista alfa 1 mais conhecido, usada para produzir midriase, descongestionante alérgico, contrair o músculo do nariz que está entupido. Clonidina é o agonista alfa 2 mais conhecido, promove ação hipotensora, é ótima para mulheres grávidas com hipertensão, pq em mulheres grávidas não podem ser administradas drogas que afetem vaso sanguineo. Dopamina agonista beta 1 não seletivo, usado em pacientes que insuficiência cardíaca ou após cirurgia cardiaca. Salbutamol agonista beta 2, usado como bronco dilatador no tratamento da asma. As vantagens das catecolaminas sintéticas é que elas têm um rápido inicio de ação, tem que ser administradas endovenosamente (não pode ser por via oral, porque perde a estabilidade), não atravessa a barreira placentária. Anfetaminas foi inicialmente usada no tratamento de obesidade e em crianças hiperativas, mas virou droga porque faz um efeito como cocaína, e hoje seu uso é proibido. 
Antagonistas
As drogas antagonistas sintetizadas endogenamente são chamadas de simpaticolíticos ou bloqueadores adrenérgicos. São aquelas drogas que diminuem a descarga simpática tanto a nível de receptor, quanto a nível de neurônio, de SNC. Podem ser específicos ou não, assim como os agonistas. Antagonista alfa 1 e 2 e antagonista beta 1, 2 e 3 (do mesmo jeito dos agonistas). Os antagonistas alfa, o 1 é o mais usado (no tratamento da hipertensão). Dos antagonistas betas, os mais usados são os não seletivos como o Propanolol. Algumas dessas drogas são extraídas naturalmente ou sintetizadas em laboratório. Das extraídas naturalmente temos a Ioimbina. 
Prazosin é o antagonista alfa mais usado. O antagonista alfa 1 no olho promove miose, relaxa as artérias, no pâncreas aumenta a secreção de insulina (já que a adrenalina diminui a secreção de insulina). O efeito de aumentar a secreção de insulina está relacionado com que? A insulina aumenta a absorção de glicose pela célula. Aumentando a secreção de insulina, há diminuição de glicose no sangue e aumenta a glicose da célula, sendo armazenada na célula hepática na forma de glicogênio. Com isso, a pessoa engorda. 
Os antagonistas alfas mais importantes são Fenoxibenzamina (usada quase da mesma forma que Fentolamina) e Fentolamina (a primeira droga a ter ação mais seletiva para receptor alfa adrenérgico 1 e 2, tem ação curta, utilizado na retirada de cleucromotizoma, um tipo de tumor das glândulas adrenais). Essas duas drogas podem ser usadas no tratamento de algumas overdoses. Quando uma pessoa tem overdose, que chega ao hospital com taquicardia e perda dos sentidos, a primeira coisa que o médico irá fazer é diminuir a carga simpática, usando um antagonista não seletivo de alfa e de beta. Na overdose de álcool, é administrado glicose porque o álcool logo irá afetar o SNC, mas antes disse ele diminui consideravelmente o nível de glicose no sangue, assim diminuindo também a energia do corpo, aí a pessoa desmaia. Efeitos colaterais dos antagonistas não seletivos alfas são grande queda da pressão arterial, taquicardia reflexa, aumento da liberação de noradrenalina, aumento da motilidade gastrintestinal provocando diarréia. Os antagonistas seletivos de receptores alfa 1 são mais utilizados rotineiramente, são eles Prasozin, Doxazosin e Terazosin. Eles diminuem o debito cardíaco, promove hipotensão muito acentuada por relaxar a musculatura lisa do trato gastrintestinal, relaxamento da musculatura da bexiga. Tamsulosin é especifico para um subtipo de receptor alfa 1 que está presente somente na bexiga, portanto só é utilizado nos casos de hiperplasia prostática benigna. Prasozin foi uma das primeiras drogas no tratamento da hipertensão. Saber o nome dessas drogas, o que ela faz, qual a especificidade do receptor dela e sua aplicação clinica. 
Antagonista seletivo alfa 2 tem a Ioimbina, um alcalóide extraído de produto natural. Como agonista alfa 2 é inibitório, o antagonista aumenta a secreção de NE e AE. Devido a isso, nenhum antagonista alfa 2 é usado clinicamente. A Ioimbina foi muito usada como afrodisíaco masculino, mas hoje não é mais usada por causa de seus efeitos colaterais. 
Há bloqueadores beta não seletivo, que bloqueia tanto beta 1 quanto2 ou 3, e os seletivos. Entre os não seletivos tem o Propanolol (mais importante; pode ser administrado por via oral por metabolismo de primeira passagem e é um excelente antipertensivo), Alprenolol, Timolol (no tratamento do glaucoma), Pindolol (hipertensão), Nadolol (no tratamento do glaucoma). Entre os seletivos, beta 1, Metoprolol, Practolol, Atenolol. Beta 2, Butoxamina. O Carvedilol atua em alfa 1, beta 1 e 2; é preferível quanto não tem um bom efeito com betas bloqueadores; é antioxidante, antiapoptótico, antitumoral. Bloqueador beta também é útil no tratamento do glaucoma, porque no músculo ciliar da íris há receptores beta 2, que relaxa, aumentando o acúmulo aquoso, aumentando a pressão intra ocular. Usando um antagonista beta 2, que contrai o músculo, diminui aquoso e pressão intra ocular. Agonista beta produz bronco dilatação, então o antagonista vai fazer bronco constrição. Então, em um asmático é preferível usar beta 1 seletivo. 
Tudo que foi visto, foi em nível de receptor, mas ela pode atuar no próprio neurônio ou na fenda sináptica, afetando a síntese, liberação, degradação ou captação de NE. Por ex, a Metildopa, usada no tratamento da hipertensão em mulheres grávidas porque tem ação central no neurônio. O efeito da Metildopa é diminuir a pressão arterial, atuando nas enzimas que degradam NE, potencializando os efeitos de NE. A 6-hidroxidopamina é do mesmo jeito. Algumas drogas atuam inibindo a exocitose da vesícula ou armazenamento, como a Guenetidina (NÃO CAI). Tiramina presente no peixe. Tiramina e Anfetamina inibe a proteína de captação 1, potencializando. Assim como a cocaína também. O problema da Anfetamina, é que além de aumentar a NE, ela aumenta outras aminas biológicas, como Serotonina e Dopamina. Anfetamina melhora o humor de pessoas normais, não de depressivos. Reserpina inibe o armazenamento de NE. Cocaina inibe a proteína de transporte (captação 1).