Aula 15 Óxido Nítrico

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ÁUDIO AULA 13 – ÓXIDO NÍTRICO
Uma simples molécula NO, mas que é muito importante. Há muito tempo sabia-se que o óxido nítrico era formado durante as tempestades na atmosfera. No inicio da década de 80, começou a ser mostrado que nosso organismo também conseguia produzir óxido nítrico. Conceito: gás de radical livre, com meia vida de 2 a 30 segundos, transformando-se espontaneamente em nitrito e nitrato. Óxido Nítrico inibe a ativação e adesão plaquetária, neurotransmissor liberado pelo neurônio, relaxa o músculo liso, ação antitumoral, e algumas doenças alteram a produção de NO no organismo. O Viagra inibe a enzima que degrada óxido nítrico, este promove vasodilatação peniana. Se aumentar o fluxo sanguíneo, aumenta o aporte de oxigênio, potencializando a ereção. 
O primeiro experimento foi realizado por Furchgott e Zawadzki, em 1980. Ele estava trabalhando o efeito da acetilcolina no músculo liso, que faz relaxar. Ele pegou um vaso sanguíneo, a aorta, e administrou noradrenalina. Em seguida, deu acetilcolina na aorta. Primeiro com NE o músculo liso contrai em seguida, com acetilcolina, relaxa. A acetilcolina relaxava o músculo liso, e contraia todos os outros. Então, ele resolveu raspar todo endotélio da aorta, deixando o músculo. Daí, ele fez a mesma coisa. Quando administrou acetilcolina, não promovia mais relaxamento. Então, ele pensou que a acetilcolina produzia relaxamento pela liberação de alguma substancia no endotélio vascular. Inicialmente, ele não sabia o que era, e deu o nome à essa substância de Fator de Relaxamento Derivado do Endotélio (FRDE). Em 1987, Palmer/Ignarro, mostraram que esse FRDE era o NO.
Hoje, já se sabe várias características biológicas importantes do NO. Ele é produzido normalmente por nossas células, é um radical gasoso, importante mensageiro, tem meia vida muito curta.
Síntese de NO. A enzima Oxido nítrico sintase (NOS) produz NO. Essa enzima utiliza como substrato a L-arginina (a.a.) e o oxigênio molecular para produzir NO e L-citrulina. O NO pode ser produzido de duas formas no nosso corpo: algumas bactérias presentes no estômago produzem NO. Foi mostrado que não existe apenas uma enzima que produz NO, mas 3. Duas delas estão presentes normalmente nos tecidos, chamadas de constitutivas: a NOSe (endotelial) e NOSn (neuronal). E uma induzida, a NOSi (induzida). A induzida é a que produz NO que participa da resposta inflamatória. Já o NO produzido pela NOSn e NOSe é responsável pela homeostase tecidual. 
Constitutiva tem atividade regulada pela calmodulina e é regulada por estímulos químicos (acetilcolina, substancia P e bradicinina) e estímulos mecânicos (fluxo pulsátil e estresse de cisalhamento); e é produzida em condições fisiológicas; produzida em quantidades menores; depende de calmodulina; não é afetada por glicocorticóides. Induzida tem atividade regulada a nível transcripcional e sua produção é estimulada por LPS e algumas citocinas; e é produzida apenas em estado patológico; produz NO em uma quantidade mil vezes maior que a constitutiva; independe de calmodulina; é inibida por glicocorticóides.
Produção e efeito fisiológico de NO. Acetilcolina, ao se ligar ao receptor especifico, estimula a formação de Ca/Calmodulina, que ativa a enzima que vai sintetizar NO. NO por sua vez, ativa guanilato ciclase, que vai catalisar a formação do 2º mensageiro GMPc (principal mecanismo do NO), que vai induzir relaxamento do músculo (aumentando a abertura dos canais de K+ levando a hiperpolarização que causa vasodilatação. E diminuindo as repostas ao Ca+2 que causa vasodilatação também). O NO, além da gunilato ciclase, pode atuar em um mensageiro celular chamado PKG (Proteína Cinase G). Na agregação plaquetária, o NO combina-se com superóxido, produzindo Peróxido Nítrico que age sobre as plaquetas levando a aterosclerose.
Como o NO atua no SN, ele produz o NAM (Não Adrenérgico.. 1:21:35). Sildenafil é o Viagra. Ele potencializa a ação do NO no músculo liso dos corpos carvenosos.
Em laboratório, foram sintetizadas drogas chamadas análogas da arginina (o substrato para formar NO), entre elas o L-NAMMA (aumenta mortalidade em sepse – infecção degeneralizada), L-NAME. Glicocorticoides inibem a biossintese do Óxido Nítrico Sintase Induzível (NOSi).
Efeitos bons do NO: controle da PA (devido a vasodilatação), controle do fluxo sanguíneo, atividade microbicida. Hoje, drogas que atuam no NO, são usadas principalmente no tratamento de angina. Patologias que afetam o NO: disfunção erétil, doenças neurológicas, doenças periodontal. Recentemente dói mostrado que nosso corpo produz outros mediadores gasosos, como sulfeto de hidrogênio e monóxido de carbono.