RESUMOS FARMACO JUNTOS

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RESUMOS FARMACOLOGIA PROVA 01
LIVRO: H. P . RANG, M. M . DALE, J . M. RITTER, P. K. MOORE.
RESUMIDO POR: HERLICE, TEREZA, RAYARA, JUANA, SAMARA, LAURA, THIAGO, RAYSSA, IARA, DIEGO, SANSARA E ANTONIO CARLOS.
CAPÍTULO 1 - O QUE É FARMACOLOGIA? - HERLICE
O QUE É DROGA?
Uma droga pode ser definida como uma substancia química de estrutura conhecida, que não seja um nutriente ou um ingrediente essencial da dieta, que, quando administrada a um organismo vivo, produz efeito biológico. Podem ser substancias químicas sintéticas, podem ser substancias químicas obtidas a partir de plantas ou animais ou produtos de engenharia genética. Um medicamento é uma preparação, que geralmente, mas não necessariamente, contem uma ou mais drogas, administrado com a intenção de produzir um efeito biológico. Os medicamentos geralmente contem outras substancias ao lado da droga ativa para seu efeito mais conveniente.
Para ser considerada uma droga, a substancia deve ser administrada como tal, em vez de ser liberada por mecanismos fisiológicos.
ORIGENS E ANTECEDENTES
A farmacologia pode ser definida como o estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento de sistemas vivos. Como ciência ela nasceu no século XIX, uma das muitas novas ciências baseadas nos princípios experimentais, e não nas crenças daquela época.
O impulso da farmacologia veio da necessidade de melhorar os resultados das intervenções terapêuticas pelos medicamentos, que eram, naquele tempo, hábeis na observação clínica e diagnóstico, mas em geral ineficientes no tratamento. Até o fim do século XIX, o conhecimento do funcionamento normal e anormal do organismo era muito rudimentar para permitir, mesmo em bases grosseiras, a compreensão dos efeitos dos fármacos: ao mesmo tempo, as doenças e a morte eram consideradas assuntos semi-sagrados, tratados particularmente por doutrinas mais autoritárias do que científicas.
A motivação para compreender o que os fármacos podem e não podem fazer vem da prática clínica, mas a ciência somente poderia ser estruturada a partir de fundamentos seguros da fisiologia, patologia e química. Os primeiros usam de uma fórmula estrutural para descrever um composto químico foi em 1868.
Em seu princípio, antes do advento da química orgânica sintética, a farmacologia se relacionava exclusivamente com a compreensão dos efeitos de substancias naturais, principalmente extratos botânicos – e algumas substâncias químicas (principalmente tóxicas) tais como o mercúrio e o arsênico. Os primeiros farmacologistas concentravam mais a sua atenção em tais fármacos derivados de plantas, como a quinina, o digital, a atropina, a efedrina, a estrecnina e outras.
FARMACOLOGIA NOS SÉCULOS XX E XXI
No inicio do século XX, os primeiros ventos de química sintética começaram a revolucionar a indústria farmacêutica e, com ela, a ciência da farmacologia. Em paralelo com a intensa proliferação de moléculas terapêuticas – impulsionada principalmente pela química -, que deu aos farmacologistas muito materiais para reflexão, a fisiologia foi também fazendo rápidos progressos, particularmente em relação aos mediadores químicos.
O conceito de “receptor” para mediadores químicos foi proposto inicialmente por Langley em 1905. O conceito de receptores e as tecnologias desenvolvidas a partir dele fizeram um grande impacto na descoberta de novos fármacos e na terapêutica. A bioquímica também apareceu como uma ciência distinta no inicio do século XX, e a descoberta de enzimas e a descrição de vias bioquímicas forneceram subsídios adicionais para a compreensão dos efeitos dos fármacos.
PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS ALTERNATIVOS 
A medicina moderna conta muito com as drogas como a principal ferramenta terapêutica. Naturalmente, outros procedimentos terapêuticos, como cirurgia, dietas, exercícios etc., também são importantes bem como a não-intervencionismo intencional, nas nenhuma é tão largamente aplicada quanto à terapia baseada em fármacos.
Antes existiam outros métodos terapêuticos como a alopatia, onde os remédios que defendia incluíam sangria, eméticos, purgativos, que eram utilizados até que os sintomas das doenças fossem suprimidos. Outro método era a homeopatia que seguiam os princípios de que o semelhante cura o semelhante, e a ativação pode ser potencializada por diluição.
Muitos outros sistemas terapêuticos vieram e se foram, e vários princípios dogmáticos que faziam parte de sua doutrina tenderam a mais atrapalhar do que avançar o progresso da ciência. Atualmente, os sistemas terapêuticos que possuem uma base fora do domínio da ciência estão ganhando terreno sob a denominação geral de medicina “alternativa” ou “complementar”. Em sua maioria, eles rejeitam o “modelo médico”, que atribui a doença a um desequilíbrio subjacente das funções normais que podem ser definido em termos estruturais ou bioquímicos, detectado por meios objetivos e influenciado beneficamente por intervenções físicas ou químicas apropriadas. Em vez disso, focam principalmente o mal-estar subjetivo, que pode estar ou não associado a uma doença.
Na farmacologia, hoje o importante é entender o que os fármacos fazem aos organismos vivos, e mais particularmente como seus efeitos podem ser aplicados à terapêutica – do que pela sua coerência cientifica.
CAPÍTULO 2 – COMO AGEM OS FÁRMACOS – TEREZA E RAYARA
Como agem os fármacos: Princípios gerais
Segundo os princípios básicos da farmacologia as moléculas de um fármaco devem exercer alguma influência química em um ou mais constituinte das células para produzir uma resposta farmacológica.
Um fármaco é uma substância química que afeta a função fisiológica de modo específico as moléculas do fármaco devem estar “ligadas” a constituintes específicos das células e dos tecidos para produzir algum efeito.
Os fármacos atuam sobre proteínas-alvo, que consistem em:
Enzimas
Transportatores (moléculas transportadoras)
Canais de íons
Receptores
Especificidade dos fármacos – para que um fármaco seja útil ele deve exibir um elevado grau de especificidade relativa ao sítio de ligação, ou seja, ele deve atuar seletivamente sobe determinadas células e tecidos.
A especificidade é recíproca: classes individuais de substâncias se ligam apenas a determinados alvos, e alvos individuais só reconhecem determinadas classes de fármacos.
Nenhum fármaco é totalmente específico, o aumento na sua dose afeta outros alvos diferentes do alvo principal, podendo resultar em efeitos colaterais.
Interações fármaco-receptor.
A ocupação de um receptor por uma molécula de um fármaco pode ou não resultar em ativação do receptor. Quando os ligantes ativam o receptor são chamados de AGONISTA e quando não provocam a ativação são ANTAGONISTAS.
A tendência de um fármaco se ligar ao receptor é determinada pela sua AFINIDADE, enquanto a tendência, uma vez ligada, de ativar o receptor é indicado pela sua EFICÀCIA.
Os fármacos de alta potência exibem alta afinidade pelos receptores.
Agonistas plenos(totais) -> São substâncias que podem produzir uma resposta máxima. (alta eficácia)
Agonistas parciais -> só podem produzir uma resposta submáxima, mesmo com 100% de ocupação (níveis intermediários de eficácia).
A diferença entre agonistas totais e parciais reside na relação entre ocupação e resposta.
Ligação dos fármacos aos receptores
A curva de ligação define a relação entre a concentração e a quantidade da substância ligada, permitindo a estimativa da afinidade do fármaco pelos receptores, bem como a capacidade de máxima de ligação, representando a densidade de receptores no tecido.
Curvas de concentração-efeito do agonista: 
- Essas curvas permitem a estimativa da resposta máxima possível de ser produzida pela substancia, bem como a concentração ou dose necessária para produzir 50% da resposta máxima. Constituindo parâmetros para comparar as potências de substancias diferentes que produzem efeitos qualitativamente semelhantes.
- As curvas de concentração-efeito não podem ser utilizadas para medir a afinidade por a resposta fisiológica que não é, em regra, diretamenteproporcional a população.
Antagonismo competitivo:
- Descreve a situação comum em que uma substância se liga seletivamente a um receptor sem ativá-lo, porém impedindo a ligação do agonista.
- Em determinada concentração de agonista a ocupação do receptor pelo agonista será reduzida na presença do antagonista. Entretanto, devido a competição, a elevação da concentração do agonista pode restaurar a ocupação por ele (antagonismo superável). Em outros tipos de antagonismo mesmo com o aumento da concentração do agonista o efeito bloqueador não é superado. 
 Características do antagonismo competitivo:
- desvio da curva log da concentração do agonista-efeito para direita, sem alteração de sua inclinação ou do máximo;
- relação linear entre a relação da dose e a concentração do antagonista;
- evidência de competição a partir de estudos de ligação 
 OBS: O antagonismo competitivo constitui o mecanismo mais direto pelo qual um fármaco o feito de outro.
 Ativação constitutiva dos receptores e agonistas inversos
- Ativação constitutiva: ativação apreciável na ausência de qualquer ligante;
- Agonista inverso: um ligante que reduz o nível de ativação constitutiva;
- Os agonistas inversos podem ser considerados como drogas de eficácia negativa diferente dos agonistas (eficácia positiva) e antagonismo competitivo (eficácia 0)
Receptores de reserva: Significa que o reservatório de receptores é maior do que o número necessário para induzir uma resposta total. Muitos agonistas plenos tem a capacidade de induzir respostas máximas com ocupação muito baixa dos receptores. 
O efeito de um fármaco pode ser diminuído ou completamente abolido na presença de um outro fármaco, um desses mecanismos é o antagonismo competitivo. Uma outra classificação mais completa inclui os mecanismos de antagonismo químico, farmacocinético, por bloqueio de receptores, não competitivo e fisiológico.
ANTAGONISMO QUÍMICO 
Refere-se a situação pouco comum na qual duas substancias se combinam em solução; como conseqüência, o efeito do fármaco ativo é perdido. Ex: agentes quelantes que se ligam aos metais pesados e, dessa forma, reduzem sua toxicidade.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
Descreve a situação na qual o antagonista reduz de modo efetivo a concentração do fármaco ativo em seu sitio de ação, o que pode ocorrer de varias maneiras. A velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo pode ser aumentada, por outro lado, a velocidade de absorção do fármaco ativo pelo trato gastrintestinal pode ser reduzida, ou a velocidade de eliminação renal pode ser aumentada.
ANTAGONISMO POR BLOQUEIO DOS RECEPTORES
Envolve dois mecanismos importantes:
Antagonismo competitivo reversível 
Antagonismo competitivo irreversível ou de não equilíbrio.
ANTAGONISMO COMPETITIVO
Descreve a situação comum na qual um fármaco se liga de modo seletivo a um tipo específico de receptor sem ativá- lo, mas impedindo que um agonista se ligue a ele. Os dois fármacos competem entre si, uma vez que o receptor só consegue se ligar a uma molécula de fármaco por vez. Para uma determinada concentração do agonista, a ocupação dos receptores por esse agonista será reduzida na presença do antagonista. Contudo, pelo fato de os dois estarem em competição, a elevação da concentração do agonista pode restaurar a ocupação dos receptores por esse agonista. Por essa razão diz- se que o antagonismo é superável, ao contrario de outros tipos de antagonismo nos quais o aumento da concentração do agonista não é capaz de suplantar o efeito bloqueador.
As características importantes do antagonismo competitivo são: 
Desvio da curva do logaritmo da concentração x efeito do agonista para a direta, sem alteração da inclinação ou valor Máximo
Relação linear entre razão de dose do agonista e a concentração do antagonista
Evidências de competição a partir de estudos de ligação.
O antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto por meio do qual um fármaco é capaz de reduzir o efeito do outro( ou de um mediador endógeno). O agonista é capaz de deslocar as moléculas do antagonista dos receptores, embora ele não possa evidentemente, remover as moléculas do antagonista que estão ligadas. O deslocamento ocorre porque, ao ocupar certa quantidade de receptores vazios, o agonista reduz a velocidade de associação das moléculas antagonista; como conseqüência, a velocidade de dissociação excede temporariamente a de associação, e ocorre uma queda na ocupação total dos receptores pelo antagonista.
O antagonismo competitivo irreversível, ou não equilíbrio, ocorre quando o antagonista de dissocia muito lentamente, ou mesmo não se dissocia, dos receptores. Como conseqüência, não ocorre uma alteração na ocupação dos receptores pelo antagonista quando o agonista e adicionado. Ele ocorre em com fármacos dotados de grupos reativos que forma ligações covalente com o receptor.
ANTAGONISMO NÃO COMPETITIVO
Descreve a situação na qual o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
É uma expressão utilizada livremente para descrever a interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular mutuamente. Ex: histamina e omeprazol sendo que a primeira age sobre receptores das células parietais da mucosa gástrica estimulando a secreção ácida, enquanto o segundo bloqueia esse efeito por meio da inibição da bomba de prótons.
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO
Ocorre por meio de vários mecanismos:
 *Antagonismo químico (interação em solução)
*Antagonismo farmacocinético (um fármaco que afeta absorção, o metabolismo ou a eliminação do outro)
*antagonismo competitivo (ambos os fármacos ligam-se ao mesmo receptor); este antagonismo pode ser reversível ou irreversível
*anatgonismo não competitivo (antagonista interfere na relação receptor- efetuado)
*antagonismo fisiológico (dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos)
DESSENSIBILIZAÇÃO E TAQUIFILAXIA
São termos sinônimos que descrevem o fenômeno no qual o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando ele é administrado de maneira contínua ou repetida. Já o termo tolerância é convencionalmente empregado para descrever uma diminuição mais gradual de responsividade a um fármaco, que leva dias ou semanas para se desenvolver. Às vezes, o termo refratariedade é empregado em relação à perda da eficácia terapêutica. Resistência a um fármaco é a expressão utilizada para descrever a perda da eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antitumorais. Muitos mecanismos diferentes podem da origem a esse tipo de fenômeno. Eles englobam:
*alteração nos receptores
*perda de receptores
*depleção de mediadores
*aumento da degradação metabólica do fármaco
*adaptação fisiológica
*extrusão ativa do fármaco das células 
ALTERAÇÃO NOS RECEPTORES
Entre os receptores diretamente acoplados ao canais iônicos, a dessensibilização é com frequência rápida e pronunciada. Na junção neuromuscular, o estado dessensibilizado é causado por uma alteração conformacional do receptor, que produz uma estreita ligação da molécula do agonista com o receptor, sem que ocorra abertura do canal iônico. A fosfoforilação de regiões intracelulares da proteína receptora consiste em um mecanismo secundário, mais lento, por meio do qual os canais iônicos se tornam dessensibilizados.
A maioria dos receptores a acoplados a proteína G também apresentam dessensibilazação. A fosforilação do receptor interfere na sua capacidade de ativar as cascastas do segundo mensageiro.
CAPÍTULO 3 - COMO AGEM OS FÁRMACOS: ASPECTOS MOLECULARES – JUANA, LAURA E SAMARA
Estudo das moléculas que estão envolvidas no reconhecimento dos sinais químicos e na sua tradução em respostas celulares.
ALVO PARA AÇÃO DE FÁRMACOS
A grande maioria dos fármacos age sobre um tipo dessas proteínas, mas existem exceções, como a cochicina (interage com tubulina- prot. Estrutural), e ciclosporina – fármaco imunossupressor (ligação a proteína citosólica – imunofilinas).
RECEPTORES 
- São os elementos sensoresno sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as diferentes células do organismo, sendo mensageiros químicos os vários hormônios, transmissores e outros mediadores.
- 99% são de natureza protéica
CANAIS IÔNICOS 
- Canais controlados por ligantes ou receptores ionotrópicos: incorporam um receptor e se abrem apenas quando o receptor é ocupado por um agonista. 
- Canais
 controlados por voltagem: controlados por mecanismos diferentes, particularmente importantes.
- 
Em geral, os fármacos podem afetar a função do canal iônico pela interação com o sítio receptor nos canais controlados por ligantes ou com outras partes da molécula do canal. A interação pode ser:
Direta (bloqueadores): onde o próprio fármaco liga-se a proteína do canal e altera sua função - exemplificado pela ação de anestésicos locais no canal de sódio controlado por voltagem, onde a molécula obstrui o canal fisicamente, bloqueando a passagem de íons.
Indireta (moduladores): envolvendo a proteína G e outros intermediários. 
ENZIMAS
Vários fármacos são direcionados a enzimas:
- Fármaco inibidor: Freqüentemente a molécula do fármaco é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da enzima (exemplo: captopril sobre a enzima conversora de angiotensina)
- Fármaco falso substrato: a molécula do fármaco sofre transformações químicas, dando origem a um produto anômalo que perturba a via metabólica normal.
- Pró-fármaco: exigem a degradação enzimática para converter-los de uma forma inativa para a forma ativa
 
MOLECULAS TRANSPORTADORAS
- 
São geralmente requeridos para o transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas através das membranas celulares, visto que são insuficientemente lipossolúveis para penetrar nas membranas lipídicas por si mesmas conhecimento podem também ser alvos para fármacos cujo efeito é bloquear o sistema de transporte.
PROTEÍNAS RECEPTORAS
Através de métodos de isolamento e clonagem de receptores é possível estudar suas características de ligação e farmacológicas, assim como revelar diversas variantes moleculares dos receptores já conhecidos.
TIPOS DE RECEPTOR
Os receptores evocam muitos tipos de efeitos celulares que podem ocorrer em horas ou dias (hormônios esteróides) ou em até em milissegundos (transmissão sináptica).
- Baseados na estrutura molecular e na natureza do mecanismo de transdução podemos distinguir quatro tipos de receptores:
Tipo 1: Canais iônicos controlados por ligantes ou receptores ionotrópicos
São proteínas da membrana com estrutura similar a outros canais iônicos, e incorporam um sítio de ligação ao ligante (receptor), geralmente no domínio extracelular. Tipicamente, estes são os receptores nos quais os neurotransmissores rápidos agem. Ex: nAChR e GABAₐ
Tipo 2: Receptores acoplados a proteína G (GPCRs)
Também conhecidos como receptores metabotrópicos ou receptores heptahelicoidais. São receptores de membrana que estão acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma proteína G. Eles constituem a maior família e incluem receptores para hormônios e transmissores lentos. Ex: mAChR, receptores adrenérgicos e receptores de quimiocinas.
Tipo 3: Receptores ligados a quinases e correlatos
É um grupo grande e heterogêneo de receptores de membrana e respondem principalmente a mediadores protéicos. Apresentam um domínio extracelular de ligação de ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única transmembrana. Em muitos casos o domínio intracelular é de natureza enzimática (com atividade proteína quinase ou guanilil-ciclase). Ex: receptores para insulina e para várias citocinas e fatores de crescimento.
Tipo 4: Receptores nucleares ou ligados a transcrição gênica
Regulam a transcrição gênica, estão localizados no citosol e migram para o compartimento nuclear na presença de ligante. Ex: receptores para hormônios esteróides, hormônio da tireóide.
- As proteínas transportadoras incorporam um sítio de reconhecimento que as tornam específicas para uma espécie particular a ser transportada, e estes sítios de reconhecimento.
ESTRUTURA MOLECULAR DOS RECEPTORES
Heterogeneidade molecular – ocorrem muitas variedades moleculares, ou subtipos, com uma arquitetura similar, mas com diferenças significativas em suas sequências, e freqüentemente em suas propriedades farmacológicas. É característica de todos os tipos de receptores – na verdade das proteínas funcionais em geral.
TIPO 1: CANAIS IÔNICOS CONTROLADOS POR LIGANTES
CARACTERÍSTICAS
- Acoplados diretamente a um canal iônico – por isso produzem respostas rápidas 
- Em contraste com outros receptores não há etapas bioquímicas intermediárias envolvidas no processo de transdução
- Ativados por agonistas (glicina, GABA, AchN e Glutamato) ou por voltagem
- Bloqueados por bloqueio físico- no receptor, ou moduladores de abertura – no canal iônico(anestésicos locais, drogas antiepileticas, DDT, toxinas)
ESTRUTURA MOLECULAR
- 4 ou 5 domínios transmembrana
- Porção extracelular N- terminal é o domínio de ligação, a área do receptor pela qual a molécula agonista possui afinidade, pode ocorrer ligação também nos outros domínios transmembrana
nAChR – Composto de 4 tipos diferentes de subunidades (α, β, γ e δ) inseridas na membrana que formam um agregado circundando um poro transmembrana central cujo revestimento é formado pelos segmentos helicoidais, estes segmentos contém um predomínio de aminoácidos carregados negativamente, o que torna o poro seletivo para cátions. É uma estrutura pentamérica α₂ βγδ que possui dois sítios de ligação para a acetilcolina, quando ocorre ligação, as α-hélices entortadas ou se endireitam ou giram e se afastam, abrindo assim o poro do canal.
MECANISMO DE COMPOTA
-Controlam os eventos sinápticos mais rápidos do sistema nervoso, no qual um neurotransmissor age na membrana pós-sináptica de um nervo ou célula muscular e aumenta de modo transitório sua permeabilidade a íons
- Abertura de α-hélices promove entrada/saída de íons específicos e desencadeia funções biológicas importantes (Ex: entrada de Ca2+ no tecido muscular produz contração).
TIPO II:RECEPTORES ACOPLADOS ASSOCIADOS A PROTEÍNA G
GPCR possui muitas famílias distintas, com estruturas moleculares semelhantes.
Estrutura Molecular
GPCR 1.100 resíduos peptídicos, caracterizado por 7 α- hélices transmembranares, com um domínio N-terminal extracelular, e um domínio C-terminal intracelular. Os GPCRs são divididos em três famílias distintas. 
Família A -família da rodopsina, família B- dos receptores de secretina/glucagon e família C- receptores metabotrópico de glutamato/família dos sensores de cálcio.
MECANISMOS ALTERNATIVOS DE ATIVAÇÃO DOS RECEPTORES
Um dos tipos pode ser citado como o da trombina que a trombina, uma protease envolvida na cascata da coagulação sangüínea , também inicia uma variedade de respostas celulares através de sua ligação a um GPCR . Sua atividade de protease é essencial para essa atividade, e foi constatado que ela atua ao remover um segmento de 41 resíduos de aminoácidos da cauda N-terminal extracelular do receptor). A seguir, os resíduos N-terminais expostos ligam se a domínios do receptor nas alças extracelulares, funcionando como "agonista fixado" . São observados receptores desse tipo em muitos tecidos, e é provável que outras proteases, além da trombina, possam atuar como agonistas. Uma conseqüência desse tipo de ativação é que o receptor só pode ser ativado uma vez, visto que a clivagem não pode ser revertida, sendo portanto necessária uma síntese contínua da proteína receptora. Ocorre inativação por dessensibilização, envolvendo fosforilação , quando o receptor é então internalizado e degradado, sendo substituído por uma proteína recém-sintetizada.
O GPRs também podem ser constitutivamente ativos na ausência de qualquer agonista, em ocorrência a de mutações na terceira alça intracelular ou simplesmente a hiperexpressão do receptor resulta na sua ativação constitutiva.
TRANSDUÇÃO DE SINAIS PELOS GPCR
Os GPC R controlam numerososaspectos diferentes da função celula, atuando numa variedade de diferentes mecanismos de transdução de sinais. A ligação entre o receptor de membrana e a primeira etapa da cascata de transdução de sinais é estabelecida através das proteínas G.
PROTEINAS G E SUA FUNÇÃO
AS proteínas G representam O nível de coordenação intermediaria na hierarquia organizacional. São proteínas intermediarias que na verdade foram denominadas proteínas G.
As proteínas G consistem em 3 subunidades, α,β, Os nucleotídeos de guanina ligam-se à subunidade α, que apresenta atividade enzimática, catalisando a conversão do GT P em GDP. As subunidades βe y permanecem unidas na forma de um complexo β,. Todas as três subunidades estão ancoradas à membrana através de uma cadeia de ácidos graxos acoplada à proteína G por meio de uma reação conhecida como prenilação. . No estado de "repouso" a proteína G encontra-se na forma de trímero α,β, não fixado, ocupando o GD P o sítio na subunidade a. Quando o GPC R é ocupado por uma molécula de agonista, ocorre uma alteração de sua conformação, envolvendo o domínio citoplasmático do receptor , resultando na aquisição de uma alta afinidade pelo trímero α,β,. A associação do trímero α,β, com o receptor provoca a dissociação do GDP ligado e sua substituição por GT P (troca de GDP/GTP) , que, por sua vez, causa a dissociação do trímero da proteína G, com consequente liberação das subunidades a-GT P e,β, Trata-se das formas "ativas" da proteína G, que sofrem difusão na membrana e podem associar-se a diversas enzimas e canais iônicos, induzindo ativação ou inativação. O processo é concluído quando ocorre hidrólise do GT P a GDP, através da atividade de GTPase da subunidade a. O α-GDP resultante dissocia-se então do efetor e une-se ao complexo, completando o ciclo.
Existe uma variação molecular observada dentro da familia de proteínas G. Essas variantes dão origem a três classes principais de proteína G (Gs , Gi e Gq ) , que exibem seletividade tanto para os receptores quanto para os efetores.
ALVOS DAS PROTEÍNAS G
Os principais alvos das proteínas G, através das quais os GPC R controlam diferentes aspectos da função celular.
• adenilato-ciclase: a enzima responsável pela formação de cAMP ; 
• fosfolipase C: a enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol ; 
• canais iônicos: particularmente os canais de cálcio e de potássio.
O SISTEMA DA ADENILATO CICLASE/cAMP 
A descoberta do papel desempenhado pelo cAMP , como mediador intracelular derrubou de um só golpe as barreiras que existiam entre a bioquímica e a farmacologia e introduziu o conceito de segundo mensageiro na transdução de sinais. O cAMP é um nucleotídio sintetizado no interior da célula a partir do ATP, sob a ação de uma enzima ligada à membrana, a adenilato ciclase. O cAMP é continuamente produzido e inativado por hidrólise a 5'-AMP, através da ação de uma família de enzimas conhecidas como fosfodiesterases. Muitas substâncias diferentes, hormônios e neurotransmissores atuam sobre os GPC R e produzem seus efeitos ao aumentar ou reduzir a atividade catalítica da adenilato ciclase, com conseqüente elevação ou redução da concentração de cAMP no interior da célula. Existem diversas isoforma moleculares distintas da enzima, algumas das quais respondem seletivamente à G ou Gj.
Entretanto, todos esses efeitos variados são produzidos por um mecanismo comum, isto é, a ativação de proteinoquinases pelo cAMP As proteinoquinases regulam a função de muitas proteínas celulares diferentes ao catalisarem a fosforilação de resíduos de serina e treonina, utilizando o AT P como fonte de grupos de fosfato. A fosforilação pode ativar ou inibir enzimas-alvo ou canais iônicos.
Outros exemplos de regulação por proteína-quinase dependente são visto nas células musculares cardíacas e no músculo liso.
O SISTEMA DE FOSFOLIPASE C/ FOSFATO DE INOSITOL
O sistema do fosfoinositídio, um importante sistema intracelular de segundo mensageiro.
Posteriormente relataram que a renovação dos fosfoinositídios (PI) também é aumentada por muitos hormônios que produzem aumento na concentração intracelular de Ca 2 + livre. Em seguida, verificou-se que determinado membro da família dos PI, isto é, o fosfatidilinositol-4,5-difosfato (PIP2), que possui grupos adicionais de fosfato ligados ao anel inositol , desempenha um papel-chave. O PIP2 é o substrato de uma enzima ligada à membrana, PLCp, que efetua a sua clivagem em diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3; Fig. 3.12), os quais atuam como segundos mensageiros.
FOSFATOS DE INOSITOL E CÁLCIO INTRACELULAR 
O IP3 é um mediador hidrossolúvel, liberado no citosol e que atua sobre um receptor específico - o receptor de IP, um canal de cálcio regulado por ligante existente na membrana do retículo endoplasmático. O principal papel do IP3 consiste em controlar a liberação de Ca2+ das reservas intracelulares. Como os efeitos de muitas drogas e hormônios envolvem o Ca 2 + intracelular, essa via é particularmente importante e tem atraído muita atenção. O IP3 é convertido no interior da célula em 1,3,4,5-tetrafosfato, IP4 , por uma quinase específica. O papel exato do IP4 permanece incerto (ver Irvine et al., 1999), porém há evidências de que esteja também envolvido na sinalização do Ca 2+. Uma possibilidade é facilitar a entrada de Ca2 + através da membrana plasmática, evitando, assim, a depleção das reservas intracelulares em conseqüência da ação do IP.
DIACILGLICEROL E PROTEINOQUINASE C
O DAG é produzido, assim como o IP3 , sempre que ocorre hidrólise de PI induzida por receptores. O principal efeito do DA G consiste em ativar uma proteinoquinase ligada à membrana, a proteinoquinase C (PKC) , que catalisa a fosforilação de uma variedade de proteínas intracelulares . Ao contrário dos IP, o DA G é altamente lipofílico e permanece no interior da membrana. Liga-se a um sítio específico na molécula de PKC , que migra do citosol para a membrana celular na presença de DAG , tornando-se conseqüentemente ativada. Existem pelo menos 12 subtipos diferentes de PK C, que apresentam distribuições celulares distintas e que fosforilam diferentes proteínas. A maioria é ativada pelo DA G e por níveis intracelulares elevados de Ca 2+, ambos produzidos pela ativação de GPCR.
CANAIS IÔNICOS COMO ALVOS DAS PROTEÍNAS G 
Os GPC R podem controlar diretamente a função dos canais iônicos através de mecanismos que não envolvem segundos mensageiros, como o cAMP ou IPs. . Os primeiros exemplos provêm de estudos sobre os canais de potássio. Por exemplo, no músculo cardíaco, sabe-se que os receptores muscarínicos de acetilcolina aumentam a permeabilidade do K +. Essas ações são produzidas por interação direta entre a subunidade da proteína G, e o canal, sem a participação de segundos mensageiros.
TIPO 3: RECEPTORES LIGADOS À QUINASE E RECEPTORES RELACIONADOS
Os receptores ligados à quinase medeiam as ações de uma ampla variedade de mediadores protéicos, incluindo fatores de crescimento e citocinas bem como hormônios, como a insulina e a leptina; além de diferirem dos canais regulados por ligantes ou dos G P C R quanto à sua estrutura e função.
Os receptores dos fatores de crescimento são designados como tirosinoquinases receptores, refletindo suas propriedades enzimáticas inerentes. Os receptores ligados à guanilatociclase medeiam as ações de certos peptídeos, como o peptídeo natriurético atrial. Esses receptores podem ser considerados como superfamília distinta, porém os incluímos no mesmo grupo dos receptores dos fatores de crescimento com base na sua relação estrutural.
A estrutura básica dos receptores do tipo 3 é apresentada na Fig. 3.3C. Apresentam domínios extracelulares (de ligação de ligantes) e intracelulares (efetores) muito grandes. Em geral, os receptores de citocinas são semelhantes, porém frequentemente diméricos e em todos os casos, os receptores desencadeiam uma cascata de quinases. Em geral, os receptores de citocinas carecem de atividade de quinase intrínseca; todavia, quando ativadosem decorrência da ligação a ligantes, associam-se a quinases conhecidas como Jaks, que representam a primeira etapa da cascata de quinases.
A ligação do ligante resulta em dimerização de pares de receptores e a associação dos dois domínios intracelulares de quinase permite a ocorrência de autofosforilação incestuosa dos resíduos de tirosina. A seguir, os resíduos de tirosina autofosforilados atuam como sítios de ligação de alta afinidade para outras proteínas intracelulares, formando a etapa seguinte na cascata de transdução de sinais; um grupo importante dessas proteínas "adaptadoras" é conhecido como grupo das proteínas de domínio SH2; essas proteínas formam um sítio de reconhecimento para os resíduos de fosfotirosina do receptor. As proteínas SH2 individuais ligam-se de modo seletivo a receptores particulares, de modo que o padrão de eventos de determinados fatores de crescimento é altamente específico. Ver Fig. 3.15.
MECANISMOS DE FOSFORILAÇÃO DE PROTEÍNAS E CASCATAS DAS QUINASES
Os eventos que ocorrem quando a proteína contendo o domínio SH2 liga-se ao receptor fosforilado variam de acordo com o receptor envolvido. Muitas proteínas de domínio SH2 são enzimas, como as proteinoquinases ou fosfolipases. Outras proteínas que contêm SH2 acoplam proteínas contendo fosfotirosina com uma variedade de outras proteínas funcionais, incluindo muitas que estão envolvidas no controle da divisão e diferenciação celulares, sendo o resultado final a estimulação da transcrição de genes particulares.
A Fig. 3.15 fornece um resumo de duas vias de transdução de sinais bem definidas. A via Ras/Raf (Fig. 3.15A) medeia o efeito de muitos fatores de crescimento e mitógenos. A Ras, que é um produto de proto-oncogene, atua como uma proteína G e transmite o sinal (através da troca de GDP/GTP) a partir da proteína de domínio SH2, Grb, que é fosforilada pelo receptor de tirosinoquinase. A ativação de Ras ativa, por sua vez, Raf, que é a primeira de uma seqüência de serino/ treoninoquinases, em que cada uma fosforila e ativa a próxima da seqüência. A última delas, a MAP (proteína ativada por mitógeno quinase, fosforila um ou mais fatores de transcrição que iniciam a expressão gênica, resultando numa variedade de respostas celulares, incluindo divisão celular). Muitos cânceres estão associados a mutações nos genes que codificam proteínas envolvidas nessa cascata, levando à ativação da cascata na ausência do sinal do fator de crescimento.
Uma segunda via, a via Jak/Stat (Fig. 3.15B), está envolvida nas respostas a muitas citocinas. Ocorre dimerização desses receptores com a ligação da citocina, atraindo uma unidade de tirosinoquinase (Jak) citosólica, que se associa ao dímero desses receptores, fosforilando-os. Entre os alvos de fosforilação da Jak, destaca-se uma família de fatores de transcrição (Stat). Trata-se de proteínas de domínio SH2 que se ligam aos grupos de fosfotirosina sobre o complexo receptor- Jak, sendo elas próprias fosforiladas. A Stat assim ativada migra para o núcleo e ativa a expressão gênica.
A forma da guanilato ciclase ligada à membrana, a enzima responsável pela produção do segundo mensageiro c GMP em resposta à ligação de peptídios, assemelha- se à família de tirosinoquinases e é ativada de maneira semelhante por dimerização quando ocorre ligação do agonista.
TIPO 4: RECEPTORES NUCLEARES
A regulação da transcrição do D N A mediada por receptores é característica dos hormônios esteróides e tireóideos; tais receptores localizam-se, em sua maioria, no núcleo, e os ligantes são todos compostos lipofílicos capazes de atravessar facilmente a membrana celular. A estrutura básica dessa família de receptores é mostrada na Fig. 3.3D. O domínio de ligação do hormônio encontra-se próximo a uma região variável, que é responsável pelo controle da transcrição de genes.
Através de sua ligação a uma molécula de esteróide, o receptor muda sua configuração, facilitando a formação de dímeros do receptor, esses dímeros ligam-se a seqüências específicas do D N A nuclear, conhecidas como elementos responsivos a hormônios, situados acima dos genes que são regulados, ocorre, então, aumento na atividade da RNA-polimerase e na produção de mRNA específico dentro de poucos minutos após a adição do esteróide. Os diferentes hormônios esteróides são capazes de induzir ou reprimir genes específicos e, por conseguinte, iniciar padrões totalmente diferentes de síntese protéica, produzindo diferentes efeitos fisiológicos.
Outros ligantes que atuam sobre receptores nucleares dessa família incluem os hormônios tireóideos, vitamina D e o ácido retinóico, que é um importante regulador do desenvolvimento embrionário, e os gradientes dessa substância que surgem durante o desenvolvimento desempenham um papel-chave no controle do desenvolvimento dos membros e dos órgãos.
Muitas substâncias e outras moléculas estranhas produzem alterações na atividade de enzimas envolvidas no metabolismo de fármacos e de transportadores destes, afetando, desse modo, a resposta do organismo a substâncias que são eliminadas por esses mecanismos. A classe de receptores nucleares conhecida como PXR (ou SXR) responde a uma ampla variedade de moléculas estranhas e regula a expressão dessas proteínas "de processamento de fármacos". Existem também os PPAR (receptores ativados por proliferação peroxissomal), essa família de receptores nucleares atua como elemento chave no controle do metabolismo dos lipídios e na patogenia de várias formas de doença metabólica e doença cardiovascular. Há subtipos desse receptor PPAR que são alvo de fármacos utilizados para reduzir os níveis plasmáticos de colesterol e também alvo de fármacos utilizados no tratamento do diabete. Entre os mediadores lipídicos que afetam os receptores nucleares encontram-se as prostaglandinas e os leucotrienos, cujas principais ações são mediadas através dos GPCR.
CANAIS IÔNICOS COMO ALVO DE FÁRMACOS
Os íons são incapazes de penetrar na dupla camada lipídica da membrana celular e só podem atravessá-la com o auxílio de proteínas que se estendem através da membrana, na forma de canais ou transportadores. O conceito de canais iônicos foi desenvolvido com base em estudos eletrofisiológicos do mecanismo de excitação da membrana, e a eletrofisiologia continua sendo um instrumento essencial para o estudo das propriedades fisiológicas e farmacológicas dos canais iônicos.
Os canais iônicos consistem em moléculas protéicas organizadas para formar poros preenchidos por água, que se estendem pela membrana, podendo ocorrer nos estados aberto e fechado. A taxa e a direção do movimento de íons através do poro são determinadas pela concentração em ambos os lados da membrana, e pelo potencial de membrana.
Estes canais caracterizam-se pela:
• sua seletividade para espécies particulares de íons, que depende do tamanho do poro e da natureza de seu revestimento;
• suas propriedades de comporta (isto é, os mecanismos que controlam a transição entre os estados aberto e fechado do canal);
• sua arquitetura molecular.
SELETIVIDADE
Os canais são seletivos para cátions ou ânions; os seletivos para cátions podem exibir seletividade para N a +, C a2+ ou K+, ou podem ser não seletivos e permeáveis a todos os três. Os canais iônicos são principalmente permeáveis ao C l " , embora existam também outros tipos.
MECANISMO DE COMPORTAS
Canais regulados por voltagem
Os canais regulados por voltagem abrem-se quando a membrana celular é despolarizada, sendo que essa abertura é de curta duração. Formam um grupo que constituem a base do mecanismo de excitabilidade da membrana. Os canais mais importantes desse grupo são os canais seletivos de sódio, potássio ou cálcio.
CANAIS REGULADOS POR LIGANTES
 Esses canais são ativados pela ligação de um ligante químico a um sítio existente na molécula do canal. Os neurotransmissores rápidos, como glutamato, acetilcolina, G A B A e A T P atuam dessa maneira e ligam-se a sítios no lado externo da membrana. Alguns desses canais respondem mais a sinais intracelulares do que a extracelulares.CANAIS DE LIBERAÇÃO DE CÁLCIO
Esses canais são encontrados no retículo endoplasmático ou sarcoplasmático mais do que na membrana plasmática. Os principais receptores de IP3 e de rianodina formam uma classe especial de canais de cálcio regulados por ligantes, que controlam a liberação de Ca 2+ das reservas intracelulares.
CANAIS DE CÁLCIO OPERADOS PELA RESERVA DE CÁLCIO
Quando ocorre depleção das reservas intracelulares de Ca2+, os canais na membrana plasmática abrem-se, permitindo a entrada do mesmo. Esses canais operados pela reserva de cálcio (SOC, store-operated channels) são importantes no mecanismo de ação de muitos G P C R que desencadeiam a liberação de Ca2+. A abertura dos SOC faz com que a concentração intracelular de C a2+ permaneça elevada, mesmo quando as reservas estão baixas, proporcionando uma via pela qual as reservas podem ser repostas.
ARQUITETURA MOLECULAR
Os canais iônicos são moléculas grandes e aprimoradas. Os principais subtipos estruturais estão ilustrados na Fig. 3.16. Todos eles consistem em vários domínios (freqüentemente Quatro), que se assemelham ou são idênticos entre si e organizados na forma de um conjunto oligomérico de subunidades separadas ou na forma de uma grande proteína. Cada subunidade ou domínio contém um feixe de duas a seis hélices que atravessam a membrana. A maioria dos canais regulados por ligantes apresenta estrutura básica mostrada na Fig. 3.16A, que consiste num arranjo pentamérico de subunidades não-idênticas, cada uma constituída de quatro hélices transmembrana, das quais uma - o segmento M2 - de cada subunidade reveste o poro. A grande região N-terminal extracelular contém a região de ligação do ligante.
Em geral, os canais regulados por voltagem incluem uma hélice transmembrana que contém uma quantidade abundante de aminoácidos básicos (isto é, de carga positiva). Quando a membrana é despolarizada, de modo que o interior da célula torna- se menos negativo, essa região - o sensor de voltagem - desloca-se ligeiramente para a superfície externa da membrana, que tem o efeito de abrir o canal.
Os canais de sódio e de cálcio regulados por voltagem possuem estrutura global, com quatro domínios de seis hélices, consiste numa única e enorme molécula de proteína, estando os domínios ligados entre si por alças intracelulares de comprimento variável. Os canais de potássio formam a classe mais numerosa e heterogênea.* Os canais de potássio regulados por voltagem assemelham- se aos canais de sódio, exceto que são constituídos de quatro subunidades, em lugar de uma única cadeia longa. A classe dos canais de potássio conhecidos como "canais retificadores internos" em virtude de suas propriedades biofísicas apresenta a estrutura em duas hélices mostrada na Fig. 3.16C. 
As estruturas descritas que formam os canais habitualmente estão associadas a outras proteínas de membrana, afetando significativamente suas propriedades funcionais.
FARMACOLOGIA DOS CANAIS IÔNICOS
O mecanismo de comporta e a permeabilidade dos canais iônicos regulados por voltagem e daqueles regulados por ligantes são modulados por muitos fatores.
• Ligantes que se ligam diretamente a vários sítios na proteína do canal. Incluem muitos neurotransmissores e uma variedade de substâncias e toxinas que atuam de diferentes maneiras, como bloqueando o canal ou afetando o processo de comporta, facilitando ou inibindo a abertura do canal.
• Mediadores e substâncias que atuam de modo indireto, principalmente através da ativação dos GPCR. Produzem seus efeitos principalmente ao afetarem o estado de fosforilação de aminoácidos individuais localizados na região intracelular da proteína do canal. Essa modulação envolve a produção de segundos mensageiros, que ativam proteinoquinases. Certos fármacos, como os opióides e os agonistas dos receptores 3-adrenérgicos , afetam dessa maneira a função dos canais de cálcio e de potássio, produzindo uma ampla variedade de efeitos celulares.
• Sinais intracelulares, particularmente Ca2+ e nucleotídeos, como o ATP e o GTP. Muitos canais iônicos apresentam sítios de ligação para esses mediadores intracelulares. O aumento dos níveis intracelulares de Ca2+ + abre certos tipos de canais de potássio, enquanto inativa os canais de cálcio regulados por voltagem. Os fármacos da classe das sulfoniluréias atuam de modo seletivo sobre os canais de potássio regulados pelo ATE.
CONTROLE DA EXPRESSÃO DOS RECEPTORES
As proteínas receptoras são sintetizadas pelas células que as expressam, e o próprio nível de expressão é controlado, através das vias anteriormente discutidas, por eventos mediados pelos receptores. A regulação em curto prazo da função dos receptores ocorre através de dessensibilização, já a regulação em longo prazo ocorre através de um aumento ou de uma redução na expressão dos receptores.
É muito comum observar respostas adaptativas ao tratamento prolongado com fármacos, particularmente com substâncias que atuam sobre o SNC. Podem manifestar- se por um início muito lento do efeito terapêutico (por exemplo, no caso dos agentes antidepressivos) ou através do desenvolvimento de dependência da substância
RECEPTORES E DOENÇAS
Os progressos na compreensão da função dos receptores em termos moleculares revelaram a existência de vários estado mórbidos diretamente ligados a uma disfunção dos receptores. Os principais mecanismos envolvidos incluem:
• auto-anticorpos dirigidos contra proteínas receptoras;
• mutações em genes que codificam receptores e proteínas envolvidos na transdução de sinais.
Um exemplo do primeiro mecanismo é fornecido pela miastenia grave, uma doença da junção neuromuscular causada por auto-anticorpos que inativam os receptores nicotínicos de acetilcolina. Foram também descobertos anticorpos ativadores em pacientes com hipertensão grave (receptores alfa-adrenérgicos), miocardiopatia (receptores p-adrenérgicos) e certas formas de epilepsia e distúrbio neurodegenerativo (receptores de glutamato).
A ocorrência de mutações herdadas de genes que codificam G P C R é responsável por vários estados patológicos. A mutação nos receptores de vasopressina e do hormônio adrenocorticotrópico pode resultar em resistência a esses hormônios. Foram também descritas condições nas quais as mutações dos receptores resultam em mecanismos efetores permanentemente ligados na ausência de agonista.
Os polimorfismos dos receptores adrenérgicos são comuns nos seres humanos, e estudos recentes sugerem que certas mutações do receptor P2-adrenérgico, apesar de não causarem diretamente doença, estão associadas a uma redução da eficácia dos agonistas dos receptores p-adrenérgicos no tratamento da asma. As mutações nas proteínas G também podem causar doença. E as mutações que ocorrem nos genes que codificam receptores dos fatores de crescimento e de muitas outras proteínas envolvidas na transdução de sinais podem resultar em transformação maligna das células.
CAPÍTULO 6 - MÉTODOS E MEDIDAS EM FARMACOLOGIA, BIOENSAIOS -THIAGO
BIOENSAIO – avaliação da concentração ou da potência de uma substancia pela medida da resposta biológica que produz, serve pra comparar as propriedades de diferentes substâncias, ou da mesma substancia em circunstâncias diferentes.
Uma das metas principais dos bioensaios – dar informação para prever o efeito de um fármaco em uma situação clínica (melhorar a função em pacientes que sofrem dos efeitos da doença).
Usos dos Bioensaios:
Medidas de atividade farmacológica de substâncias novas ou quimicamente indefinidas;
Investigação da função de mediadores endógenos;
Medida de toxicidade e de efeitos indesejáveis em fármacos.
Ensaios clínicos – usados para avaliar a eficácia de tratamentos farmacológicos – seguem os princípios dos bioensaios.
PRINCÍPIOS GERAIS DO BIOENSAIO
USO DE PADRÕES
Os ensaios biológicos são feitos para medir a potência relativa de duas preparações, em geral uma padronizada e uma desconhecida onde estas serão comparadas. As estimativas que não são baseadas em comparações com padrões são em geral de pouca confiança,e variam de um laboratório para outro.
PLANEJAMENTO DE BIOENSAIOS
Com a finalidade de comparar a atividade de duas amostras, um padrão e uma desconhecida, o bioensaio empregado tem que fornecer uma estimativa de dose ou concentração da substância desconhecida que produzirá o mesmo efeito biológico que uma dose ou concentração conhecida da substância padrão.
O ideal é que essas comparações sejam feitas com base em curvas de dose/resposta, o que permite que as estimativas das concentrações equieficazes da substância padrão e da desconhecida sejam usadas como base para a comparação de potência.
Um ensaio pode ser baseado em uma resposta quantitativa, ou seja, gradual (ex: variação da concentração de glicose no sangue) ou baseado em uma resposta quantal (a proporção de testes em que é produzido um determinado efeito tudo-ou-nada, ex: morte, perda de reflexo de orientação, etc.
BIOENSAIOS EM SERES HUMANOS
Estudos em seres humanos caem em duas categorias: 
Farmacologia humana e clínica: focalizada no uso de seres humanos essencialmente como animais de experiência, para verificar se os mecanismos que operam em outra espécie também se aplicam à humana, ou para tirar vantagem das capacidades de resposta muito mais amplas de uma pessoa.
Obs : Há comissões de ética associados a todos os centros de pesquisa médica para controlar rigidamente o tipo de experimento que pode ser feito.
Ensaios clínicos: visam medir a eficácia terapêutica de um fármaco – seguem os princípios dos bioensaios, sendo uma forma bastante especializada de ensaio biológico.
Modelos Animais de Doenças - usados para produzir novos fármacos, embora seu sucesso em termos de previsão de eficácia terapêutica esteja longe de ser perfeito.
O modelo animal ideal deve se assemelhar à doença humana nos aspectos: Fenótipo semelhante, logo muitas doenças são definidas por fenômenos em seres humanos que são difíceis ou impossíveis de serem observados em animais. Causa Comum, pois a “causa” de muitas doenças humanas é complexa ou desconhecida. Fisiopatologia semelhante e Resposta semelhante ao tratamento.
INVESTIGAÇÕES CLÍNICAS
Um ensaio clínico compara objetivamente, por um estudo prospectivo, os resultados de dois ou mais procedimentos terapêuticos. Geralmente a meta é uma comparação direta de um desconhecido (A) com um padrão(B) em um só nível de dose. Dessa forma, o resultado pode ser ‘(B) melhor que (A)’, ‘(B) pior que (A)’ ou nenhuma diferença detectada. A comparação feita mede eficácia e não potência.
OBS: Para evitar tendenciosidade, os ensaios clínicos devem:
Utilizar um controle: O uso do controle é crucial. Eles são constituídos por um grupo de pacientes em separado dos que receberam o tratamento em teste, onde (A) é comparado com (B), em vez do estudo do (A) isolado.
Ser ao acaso: Evita o erro resultante do desequilíbrio de grupos atribuídos a (A) e (B). A estratificação (alocação ao acaso) permite que se chegue a conclusões mais sofisticadas. 
Ocorrer de maneira duplo-cego: Nem o paciente nem o pesquisador sabem, por ocasião de estudo, qual tratamento está sendo usado – torna mínima a tendenciosidade subjetiva.
O TAMANHO DA AMOSTRA
Os resultados de um teste clínico não podem, por sua natureza, levar a uma conclusão absoluta. Isto porque se baseiam em uma amostra de pacientes, e há sempre uma possibilidade de que a amostra não seja típica da população de onde veio.
Dois tipos de conclusão errônea são possíveis:
Erro tipo I – Quando se encontra uma diferença ente A e B quando realmente nenhuma existe (falso-positivo)
Erro tipo II – Quando não se encontram diferenças ente A e B quando realmente há diferença (falso-negativo)
OBS: A probabilidade de qualquer dos dois tipos erros fica menor quando aumenta o tamanho da amostra.
MEDIDAS DE RESULTADO CLÍNICO
A medida de resultado clínico pode ser algo complicado, e está cada vez mais complicada à medida que a sociedade fica mais preocupada em avaliar a eficácia de procedimentos terapêuticos em termos de melhoria de qualidade de vida, benefício social e econômico, mais do que em termos de efeitos clínicos objetivos.
Essas medidas podem ser:
Medidas fisiológicas
Resultados em longo prazo (ex: sobrevivência)
Avaliações subjetivas (ex: alívio da dor)
Medidas globais de ‘qualidade de vida’
‘Anos de vida ajustados à qualidade’, que combinam sobrevivência com qualidade de vida
META-ANÁLISE – Técnica estatística usada para englobar dados de vários ensaios independentes. 
PLACEBOS – Usados como controle em ensaios clínicos. É um medicamento simulado, que não constam ingrediente ativo que o paciente acredita que é real. Servem para avaliar também a ‘resposta placebo’, logo muitos crêem que o uso de placebos pode ter um efeito terapêutico – ação do psicológico da pessoa.
OBS: Os autores concluíram que a crença popular da força do efeito placebo é mal aplicada e provavelmente reflete, em parte, a tendência de muitos sintomas melhorarem espontaneamente e, em parte, a tendenciosidade de relato de pacientes que querem agradar seus médicos. 
OBS²: Os riscos do tratamento com placebo não devem ser subestimados.
BALANÇO DE RISCOS E BENEFÍCIOS - ÍNDICE TERAPÊUTICO 
Um fármaco tem de ser julgado não apenas por suas propriedades úteis, mas também por seus efeitos tóxicos.
Índice terapêutico de um fármaco -> relação entre a média de doses mínimas eficazes e a média das doses máximas toleradas em determinado grupo de indivíduos
ÍNDICE TERAPÊUTICO = DL50/DE50 
Onde DL50 é a dose que é letal pra 50% da população, e DE50 é a dose que é eficaz para 50%.
Porém o Índice terapêutico é de pouco valor, pois fornece uma medida imprecisa da segurança de qualquer fármaco usado na prática. Suas limitações são:
É baseado em dados de toxicidade em animais, o que pode não refletir formas de toxicidade que são clinicamente importantes;
Não leva em conta reações tóxicas idiossincráticas (-> apenas uma pequena proporção de indivíduos é suscetível)
Então, embora o índice terapêutico expresse um conceito geral válido, ao salientar o balanço entre risco e benefício, sua precisão pseudoquantitativa é enganosa, e não fornece uma medida de utilidade de um fármaco.
CAPÍTULO 7 – ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS – RAYSSA E IARA
CONSIDERAÇÕES GERAIS
Para que possam agir, os fármacos precisam atingir uma concentração adequada nos tecido-alvo. Dois processos são fundamentais para determinar a concentração de um fármaco em qualquer momento e em qualquer região do corpo: translocação das moléculas do fármaco sua transformação química.
TRANSLOCAÇÕES DAS MOLÉCULAS DO FÁRMACO
As moléculas do fármaco movem-se de duas maneira pelo organismo: fluxo de massa (corrente sanguínea) e difusão.
A natureza química do fármaco permite a livre transferência pelo fluxo de massa. Porém, as características de difusão depende muito do fármaco. Alguns fatores devem ser levados em consideração:
Quanto maior a molécula do fármaco, mais difícil será sua passagem pela membrana plasmática.
Se o fármaco não for hidrossolúvel, ele irá aumentar de tamanho, dificultando sua absorção.
Fármacos com carga negativa tem uma melhor absorção.
Dependendo do pH ácido ou básico, o fármaco perde sua estabilidade.
Quanto mais lipossolúvel, melhor será sua absorção.
O MOVIMENTO DAS MOLÉCULAS DO FÁRMACO ATRAVÉS DAS BARREIRAS CELULARES
Os fármaco podem atravessar as membranas celulares por difusão passiva (filtração e difusão simples, passa diretamente pela camada lipídica); difusão facilitada; transporte ativo e endocitose. 
pH e ionização
Ionização:
Bases fracas: BH+ B + H+
Ácidos fracos: AH+ A- + H+
Equação de Henderson-Hasselbalch
pKa = pH + log10 [BH+]/[B]
pKa = pH + log10 [AH]/[A]
Isso leva-nos as seguintes afirmações:
pKa elevado= ácido fraco ou base forte
pKa baixo= ácido forte ou base fraca
O pKa de uma droga é a informação sobre do pH do meio em que ela deve estar para que 50% dela esteja ionizado e 50% não ionizado.
99,99% do fármacos são base ou ácidos fracos.
Alto pKa= 1(baixo pH) e baixo pKa = 14 (altopH)
Droga ácida + pH baixo = menos ionização = maior absorção
Droga básica + pH alto = menor ionização = maior absorção
Partição pelo pH e aprisionamento iônico
Vária consequencias importantes:
A acidificação da urina acelera a eliminação de bases fracas e retarda a de ácidos fortes.
A alcalinização da urina reduz a eliminação de bases fracas e aumenta a de ácidos fortes.
O aumento do pH do plasma (ex. bicarbonato de sódio) faz com que ácidos fracos sejam extraídos do SNC para o plasma.
A redução do pH do plasma (ex. acetazolamida) faz com que ácidos fracos sejam concentrados no SNC aumentando sua neurotoxicidade.
Tais informações são importantes, por exemplo, no tratamento de overdose por aspirina, que o certo é administrar o bicarbonato.
TRANSPORTE MEDIADO POR TRANSPORTADORES
Difusão facilitada:ocorre em gasto de energia e a favor do gradiente eletroquimico. Alta velocidade, a favor do gradiente de concentração.
Transporte ativo: ocorre contra o gradiente eletroquímico. Por ser necessários, ligantes, estes podem ficar saturados em concentrações altas do ligante. Pode ocorrer também inibição competitiva do transporte na presença de um segundo ligante que e liga ao transportador. Tais transportadores estão amplamente distribuídos e muitos efeitos farmacológicos resultam de interferências em sua situação.
Existem apenas alguns locais onde o transporte de fármaco mediados por transportadores ao importantes: barreira hematoencefálica, trato gastrointestinal, túbulo renal; trato biliar; placenta. A glicoproteína P, presente na membrana de tais locais, desempenham um papel importante na aborção, distribuição e eliminação de muitos fármacos.
Dois fatores adicionais exercem marcante influencia sobre a distribuição e a eliminação de fármaco: ligação com proteínas plasmáticas e partição no tecido adiposo e em outros tecidos.
LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS A PROTEINAS PLASMATICAS
A fração de fármaco livres em solução aquosa pode ser de apenas 1%, estando o restante associado a proteínas plasmáticas. A porção livre do fármaco é que constitui a forma farmacologicamente ativa. A albumina, que liga muitos fármaco ácidos e um pequeno numero de fármaco básicos, é a proteína mais importante no que concerne à ligação dos fármacos.
A quantidade de ligação de um fármaco a proteína depende de: concentração de fármaco livre; sua afinidade pelos sitio de ligação; a concentração de proteínas.
PARTIÇÃO NO TECIDO ADIPOSO E EM OUTRO TECIDOS DO ORGANISMO
Coeficiente de partição óleo:água efetivo é relativamente baixo pra a maioria do fármaco. Dependendo do coeficiente de partição óleo:água e um fármaco, este pode se depositar no tecido adiposo que forma um grande reservatorio do fármaco em compartimento plasmático. Ex. Morfina (0,4) e Tiopentona (10). Morfina não se acumula no tecido adiposo, ao contrário da Tiopentona.
Baixo suprimento sanguíneo também é importante na consideração do grau de acumulação de fármacos no tecido adiposo. Como é baixo o suprimento, baixa quantidade de fármaco se deposita. 
A partição na gordura corporal só importante para alguns pouco fármacos altamente lipossolúveis. Porém, quando o fármaco administrado em cronicidade, o acumulo adiposo torna-se significativo. 
Outras células do corpo também podem acumular fármaco, um ex. é a cloroquina que tem afinidade por melanina.
PROCESSAMENTO DE FARMACO
 Absorção a partir do local de administração distribuição pelo organismo metabolismo eliminação.
ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
Absorção é a passagem do fármaco do local onde é administrado para o plasma;
Importante em todas as vias de administração, exceto a intravenosa; 
As vias de administração são importantes, pois influenciam as suas propriedades farmacocinéticas, ou seja, sua absorção, distribuição e eliminação;
 As vias de administração são classificadas da seguinte forma:
Enteral (uso interno):
Oral
Sublingual
Retal
Parenteral (uso externo):
Diretas:
Intravenosa
Intramuscular
Subcutânea
Intradérmica
Intra-arterial
Intracardíaca
Intratecal
Peridural
Intra-articular
Indiretas:
Cutânea
Respiratória
Conjuntival
Geniturinária
Intracanal
Tópica
Epidérmica (aplicação sobre a pele), p. ex. teste de alergia, anestesia local tópica inalável, p. ex. medicamentos para asma enema, p. ex. meio de contraste para imagem digestiva colírios (sobre a conjuntiva), p. ex. antibióticos para conjuntivite gotas otológicas, como antibióticos e corticóides para otite externa intranasal, p. ex. spray descongestionante nasal.
A via oral é a mais utilizada e mais fácil, pois ocorre pouca absorção até que o fármaco chegue ao intestino delgado;
Sua absorção depende da sua transferência passiva a uma velocidade que é determinada pela ionização e lipossolubilidade das moléculas do fármaco;
Existem fármacos, porem, que dependem do transporte mediado por transportadores e não por difusão simples como o levodopa e a fluoruracila;
75% dos fármacos são absorvidos em 1-3 horas, mas existem alguns fatores que alteram essa absorção: motilidade gastrintestinal, fluxo sanguíneo esplâncnico, tamanho da partícula e formulação, fatores físico-químicos;
Muitos distúrbios (enxaqueca) podem causar estase gástrica que reduzem a absorção dos fármacos, assim como outros fármacos podem reduzir ou aumentar sua motilidade;
Alguns fármacos devem ser ingeridos após as refeições, pois provavelmente o alimento aumenta o fluxo sanguíneo esplâncnico e eles atingem uma concentração plasmática mais alta. Já outros não devem ser ingeridos após refeições, pois sua absorção fica mais lenta( sua chegada ao intestino delgado é retardada);
O tamanho da partícula tem grandes efeitos sobre a absorção. E os fármacos são formulados para produzir características de absorção desejadas ( as cápsulas e alguns comprimidos são projetadas para permanecer intactas por algumas horas após sua absorção e retardar a absorção );
Fatores físico-químicos afetam a absorção. Ex.: interações entre medicamentos. O leite impede a absorção da tetraciclina que liga-se fortemente ao Ca ² +;
Biodisponibilidade(F) indica a fração de uma dose oral que chega à circulação sistêmica na forma de um fármaco intacto, levando em consideração tanto a absorção como a degradação metabólica local: mucosa intestinal (intestino delgado) enzima da parede intestinal -> enzima do fígado -> circulação sistêmica. F de uma determinada formulação para um determinado individuo em uma determinada ocasião;
Na administração sublingual ( ex.: botar sal de baixo da língua) deseja-se uma rápida absorção, pois alguns fármacos são instáveis no ph gástrico ou rapidamente metabolizado no fígado. Esses fármacos absorvidos na boca passam diretamente para circulação sistêmica, escapando do metabolismo de 1ª passagem;
Na administração retal é usada quando a via oral é contra-indicada e produzem um efeito local ou sistêmicos. Evitam metabolismo de 1ª passagem e é de rápida absorção;
A administração cutânea é usada quando necessário um efeito local ou de pele, podendo causar efeitos sistêmicos ( inseticidas organofosforados). O fármaco é incorporado em um adesivo (apresentações transdérmicas) ex.: estrógenos que produzem uma liberação estável do fármaco, evitando metabolismo pré-sistêmico (fármacos lipossolúveis); 
Sprays nasais a absorção ocorre através da mucosa que recobre o tecido linfóide nasal (permeável);
Colírios possui um efeito local sem causar efeitos colaterais sistêmicos (Dorzolamida utilizado no tratamento de glaucoma sem afetar os rins);
Administração por inalação utilizada para anestésicos voltateis e gasosos, o pulmão é o local da administração e eliminação. Concentração plasmática rápida( trocas gasosas). Glicocorticóides e broncodilatadores são inalados na forma de aerossol. Geralmente não produzem efeitos sistêmicos,mas alguns podem ser absorvidos parcialmente causando efeitos colaterais sistêmicos;
 Administração por injeção é rápida e confiável. Sua concentração máxima depende da velocidade da injeção.Antibióticos, anestésicos. A velocidade de absorção de injeções por via subcutânea e intravenosa depende do local da injeção e do fluxo sanguíneo local. Fluxo sanguíneo absorção.
A adrenalina reduz absorção de anestésico na circulação geral prolongando seu efeito (métodos para retardar a absorção, ou produzir um efeito prolongado ou prolongar ações sistêmicas). 
Injeção intratecal: injeção de um fármaco no espaço subaracnoide de uma agulha de punção lombar usada em propósitos especiais. Ex.: metotrexato, utilizado dessa maneira em tratamentos de leucemias da infância para prevenir recidivas no SNC;
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS NO ORGANISMO
Liquido intersticial, intracelular, transcelular,plasma e gordura; 
Os fármacos estão presentes tanto livres na solução como na forma ligada;
Para um fármaco passar de um compartimento extracelular para os transcelulares precisa atravessar barreiras, como a hematoencefálica, formadas por células endoteliais unidas por junções íntimas e cercadas por pericitos, que tornam o cérebro inacessível para a maioria dos fármacos, como antineoplásicos e antibióticos (aminoglicosídeos). A inflamação rompe a integridade dessa barreira, utilizando-se fármacos para o tratamento( penicilina);
Alguns fármacos podem ficar confinados no plasma o que reflete a forte ligação do fármaco as proteínas plasmáticas;
Microesferas biologicamente visíveis pode ser preenchidas com fármacos(alto peso molecular) para melhorar a absorção e são projetadas para aderir ao epitélio da mucosa do trato digestório
Pró-fármacos são percussores inativos metabolizados em metabólitos ativos;
O fármaco é ligado a um anticorpo direcionado contra um antígeno específico do tumor, que se ligará seletivamente às células tumorais (conjugados anticorpo-fármaco), mas ainda não é utilizados em seres humanos;
Os lipossomas podem ser preenchidos com fármacos insolúveis em lipídeos ou com ácidos nucléicos;
CAPÍTULO 8 - ELIMINAÇÃO E FARMACOCINÉTICA DE FÁRMACOS - ANTONIO CARLOS, SANSARA E DIEGO.
A eliminação de fármacos, que consiste na sua exclusão irreversível do corpo, ocorre através de dois processos: metabolismo e eliminação. O metabolismo envolve a conversão enzimática de uma entidade química em outra, enquanto a eliminação consiste na remoção do fármaco, quimicamente intacto ou seus metabólitos, do organismo. As principais vias das quais os fármacos e seus metabolitos são removidas do corpo são: os rins, o sistema hepatobiliar, os pulmões.
Os fármacos são, em sua maioria, removidos do organismo através da urina, em sua forma inalterada ou como metabólitos polares. Algumas drogas são secretadas na bile através do fígado, porem neste caso a maioria é reabsorvida a partir do intestino. Toda via, existem casos em que a perda fecal é responsável pela eliminação de uma fração significativa da substância inalterada em indivíduos sadios, e, em pacientes com insuficiência renal em evolução, a eliminação fecal de substâncias torna-se progressivamente mais importante.
A substancias lipofílicas não são eliminadas suficientemente pelo rim. Por conseguinte, são, em sua maioria metabolizadas a produtos mais polares, que são então eliminados na urina. O metabolismo das drogas ocorre predominantemente no fígado, sobre tudo o sistema do citocromo P450 (CYP).
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
O metabolismo dos fármacos envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidas como reações de fase I e de fase II. Com frequência, mas não de modo invariável, essas reações ocorrem sequencialmente.
As reações de fase I são catabólicas (oxidação, redução ou hidrólise) e, com frequência, os produtos são tipicamente mais reativos e, portanto, paradoxalmente, algumas vezes mais tóxicos ou carcinogênicos do que a substância original. As reações de fase II são sintéticas (anabólicas) e envolvem a conjugação, que habitualmente resulta em produtos inativos. Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade com consequente aumento da eliminação renal do fármaco.
As reações de fase I e de fase II ocorrem principalmente no fígado, embora algumas drogas sejam metabolizadas no plasma, no pulmão ou no intestino. Muitas enzimas hepáticas metabolizadoras de drogas, incluindo o citocromo P450, encontram-se no retículo endoplasmático liso, são denominadas “microssômicas”. Para alcançar essas enzimas o fármaco deve ultrapassar a membrana plasmática. As moléculas polares fazem isso mais lentamente que as moléculas não-polares, exceto quando existem mecanismos expecíficos de transportes, de modo que o metabolismo celular, é, em geral, menos importante para as substâncias polares que para as lipossolúveis, e as primeiras tendem a ser eliminadas na urina de forma inalterada. Por outro lado, as substâncias não-polares podem ter fácil acesso as enzimas intracelulares, porém são eliminadas de modo muito ineficientes pelos rins, devido a sua reabsorção tubular passiva.
Enzimas do citocromo P450 formam uma grande família de enzimas distintas, porém relacionadas. Elas diferem na sequencia de aminoácidos, regulação por inibidores e agentes indutores na especificidade das reações que catalisam. Os diferentes membros da família exibem especificidades de substrato distintas, porém frequentemente superpostas, de modo que algumas enzimas atuam sobre o mesmo substrato, porém em diferentes velocidades. Das 74 famílias de genes CYP, três principais CYP1, CYP2 e CYP3 estão envolcidas no metabolismo das substâncias no fígado humano. A oxidação de substâncias pelo P450 exige a presença de um substrato e além disso, oxigênio molecular, NADPH e uma redutase. O efeito final global da reação é muito simples, consiste na adição de um atomo de oxigênio a substância para formar um grupo hidroxila, enquanto outro atomo de oxigênio é convertido em água.
As enzimas P450 possuem propriedades espectrais singulares, e as formas reduzidas combinam com monoxido de carbono produzindo um composto rosado (Por isso o "P" -> Pink).
P450 E VARIAÇÃO BIOLÓGICA
Existem importantes variações na regulação das enzimas P450 entre espécies. Assim, por exemplo, as vias de ativação de determinadas aminas heterocíclicas da dieta originando produtos genotóxicos envolve um membro da superfamília P450 (CYP1A2) que está constitutivamente presente nos seres humanos e nos ratos. Essas diferenças entre espécies tem notáveis na escolha da espécie utilizada para testar a toxicidade e carcinogenicidade durante o desenvolvimento de novos fármacos para o uso em seres humanos.
Nos seres humanos, existem importantes fontes de variação interindividual nas enzimas P450, que são de suma importância terapêutica. Incluem polimorfismos genéticos. Fatores ambientais também são importantes, pois existem indutores e inibidores tanto na dieta quanto no ambiente.
INIBIÇÃO DO P450
Os inibidores do P450 diferem na sua seletividade para as diferentes isoformas da enzima e são classificados com base no seu mecanismo de ação.
Algumas substâncias competem pelo sítio ativo, porém não são, substrato s (por exemplo , a quinidina) . Os inibidores não-competitivos incluem substâncias como o cetoconazol. Os denominados inibidores baseados no mecanismo exigem oxidação por uma enzima P450. Os exemplos incluem o gestodeno. Muitas interações clinicamente importantes entre substâncias resultam da inibição das enzimas P450.
Nem todas as reações de oxidação de substâncias envolvem exclusivamente o sistema P450. Por exemplo, o etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática. As reações de redução são muito menos comuns do que as oxidações, porém algumas são importantes. As reações hidrolíticas não envolvem enzimas microssomais hepáticas, mas ocorrem no plasma e em muitos tecidos.
REAÇÕES DE FASE II
Se uma molécula de substância tiver um agrupamento hidroxila, tiol, ou amino tanto na molécula original quanto num produto decorrente da fase I, ela é sucetível a conjugação, isto é, a fixação de um grupo substituinte. Essa etapa é denominada de reação de fase II. O conjugado resultante é quase sempre farmacoloicamente intativoe menos lipossolúvel que seu precursor sendo excretado na urina ou na bile.
Os grupos mais frequentemente envolvidos na formação de conjugados são os grupos glicuronil, sulfato, metil, acetil, glicil e glutationa. A formação de um glicuronídio envolve a formação de um composto de fosfato de alta energia, a partir do qual o ácido glicurônico é transferido para um átomo rico em elétrons no substrato.
Várias substâncias endógenas são conjugadas da mesma forma. Ocorrem reações de acetilação e metilação, muitas dessas reações de conjugação são observadas no fígado, entretanto, outros órgãos também estão envolvidos, como o pulmão e o rim.
INDUÇÃO DAS ENZIMAS MICROSSOMAIS
Diversas substâncias aumentam a atividade dos sistemas microssomais de oxidase e conjugação quando administradas repetidamente. Muitas substancias carcinogênicas também possuem esse efeito. O efeito é conhecido como indução e resulta da síntese aumentada de enzimas microssomais. A indução enzimática pode aumentar a toxicidade de substâncias, bem como diminuí-la. Os agentes indutores mais extensamente estudados são os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos.
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
O fígado (ou, algumas vezes, a parede intestinal) extrai e metaboliza algumas substâncias com tanta eficiência que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor do que a quantidade absorvida. Esse processo, conhecido como metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico, resulta em baixa biodisponibilidade, até mesmo quando a substância é b em absorvida pelo intestino. Trata-se de um processo importante para muitas substâncias de importância clínica. Por conta disso é necessária uma dose muito maior do fármaco quando este é administrado por via oral e devido a variações individuais pronuncias na extensão do metabolismo de primeira passagem, criam-se uma situação imprevisível quando essas substancias são administradas por via oral.
METABÓLITOS FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS DE SUBSTÂNCIAS
Em alguns casos (ver Tabela 8.3), a substância só adquire atividade farmacológica após ter sido metabolizada. Essas substâncias, cujo composto original carece de atividade própria, são conhecidas como pró-fármacos. O metabolismo pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas de uma substância. Em outros casos, os metabólitos exercem ações farmacológicas semelhantes às do composto original. Existem também casos em que os metabólitos são responsáveis pela toxicidade.
EXCREÇÃO RENAL DE FÁRMACOS E SEUS METABÓLITOS
Os fármacos diferem acentuadamente na sua velocidade de excreção pelos rins, os metabólitos são quase sempre depurados mais rapidamente do que a substância original. Três processos renais fundamentais são responsáveis pela excreção renal das substâncias: filtração glomerular; secreção tubular ativa; difusão passiva através do epitélio tubular.
DIFUSÃO ATRAVÉS DO TUBULO RENAL
Substancias com alta lipossolubilidade, e por tanto elevada permeabilidade tubular, são excretadas lentamente. Se a substancia for altamente polar e, por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular, a substancia filtrada não será reabsorvida. Muitas substâncias, por serem ácidos fracos ou bases fracas, alteram a sua ionização com o pH, o que pode afetar acentuadamente a excreção renal. O efeito de retenção de íons significa que uma substância básica é mais rapidamente excretada na urina ácida, visto que o pH baixo no interior do túbulo favorece a ionização e, portanto, inibe a reabsorção. Por outro lado, as substâncias ácidas são excretadas mais rapidamente se a urina for alcalina.
ELIMINAÇÃO DAS SUBSTANCIAS EXPRESSA COMO DEPURAÇÃO
Para um grupo pequeno, porém importante de fármacos, que são inativados pelo metabolismo, a taxa de eliminação renal constitui o principal fator que determina a duração de sua ação. Esses fármacos de vem ser utilizados com cuidado especial em indivíduos cuja função renal pode estar comprometida, incluindo indivíduos idosos e pacientes com doença renal ou com qualquer doença aguda grave.
EXCREÇÃO BILIAR E CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA
As células hepáticas transferem diversas substâncias, incluindo fármacos, do plasma para a bile através de sistemas de transporte que se assemelham aos do túbulo renal e que envolvem a glicoproteína P. Vários conjugados de substâncias hidrofílicas (particularmente glicuronídios) concentram-se na bile e são transportados até o intestino, onde o glicuronídio é habitualmente hidrolisado, liberando mais uma vez a substância ativa; a seguir, a substância livre pode ser reabsorvida, com repetição do ciclo (circulação êntero-hepática). O efeito desse
processo consiste em criar um "reservatório" de substância recirculante, que pode atingir cerca de 20% da substância total no corpo, além de prolongar a sua ação. Os exemplos em que a circulação êntero-hepática é importante incluem a morfina e o etinilestradiol. Várias substâncias são excretadas de modo apreciável na bile.
FARCOCINÉTICA
A relação entre a sequencia temporal das concentrações do fármaco alcançadas em diferentes regiões do organismo durante e após a administração de uma dose é denominada farmacocinética, para distingui-la da farmacodinâmica, isto é, os eventos observados após a interação do fármaco com seu receptor ou outro local primário de ação.
MODELO DE COMPARTIMENTO ÚNICO
Vamos considerar, em primeiro lugar, um modelo altamente simplificado de um ser humano, que consiste num único compartimento bem homogeneizado (Vd – volume de distribuição), no qual se introduz rapidamente determinada quantidade de fármaco (Q) por injeção intravenosa, e a partir do qual a substância pode escapar ao ser metabolizada ou eliminada. A concentração inicial será Q/Vd. A Concentração após algum tempo irá depender da velocidade de eliminação do fármaco. A maioria dos fármacos exibe cinética de primeira ordem, em que a velocidade eliminação é diretamente proporcional a quantidade do fármaco.
ESQUEMA DE DOSES REPETIDAS
Em geral os fármacos são administrados em doses repetidas, mais do que em injeções únicas. A infusão contínua pode ser considerada como o extremo de um esquema de doses repetidas. Nesse caso, a concentração plasmática aumenta até atingir uma concentração em estado de equilíbrio dinâmico, C, em que a velocidade de infusão, X, é igual a de eliminação. A concentração aumenta até atingir uma concentração média em um estado de equilíbrio dinâmico. Quanto menores e mais frequentes as doses, mais a situação se aproxima de uma infusão contínua e menores são as oscilações na concentração. Entretanto, o esquema posológico não afeta a concentração média no estado de equilíbrio dinâmico depois de três a cinco meias-vidas. Pode-se atingir mais rapidamente o equilíbrio ao iniciar com uma dose maior.
EFEITO DA VARIAÇÃO NA VELOCIDADE DE ABSORÇÃO
Quando uma droga sofre absorção lenta pelo intestino ou a partir de um local de injeção para o plasma, é como se estivesse sendo injetada lentamente na corrente sanguínea. Para o propósito da elaboração de modelos cinéticos, a transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central pode ser representada aproximadamente por uma constante de velocidade Kabs. Isso pressupõe que a velocidade de absorção é diretamente proporcional em qualquer momento, à quantidade de substância que não foi absorvida. Uma vez completada a absorção, a concentração plasmática declina com a mesma meia-vida independentemente da velocidade de absorção.
MODELOS CINÉTICOS MAIS COMPLEXOS
As características das diferentes partes do organismo, como o cérebro, o tecido adiposo e o músculo, são notavelmente diferentes quanto a seu suprimento sanguíneo, coeficiente de partição para fármacos e permeabilidade dos capilares a estes, que são ignoradas pelo modelo de compartimento único, podem afetar a evolução temporal da distribuição e ação dos fármacos.
MODELO DE DOIS COMPARTIMENTOS
O modelo de dois compartimentos é uma aproximação amplamente utilizada, em que os tecidos são reunidos na forma de um compartimento periférico.