alteraçoes cromossomicas numericas 2014

Prévia do material em texto

30/06/2014 
1 
Universidade Federal de Juiz de Fora 
Campus de Governador Valadares 
Departamento Básico – Área da Saúde 
Professora Dra. Cibele Velloso Rodrigues 
2014 
Genética Básica 
 
Alterações cromossômicas 
Cromossomopatias 
Citogenética clínica 
Célula diplóide humana com 
pares de cromossomos 
homólogos 
30/06/2014 
2 
Mutação 
 
 
Gênica 
 Cromossômica 
(aberrações cromossômicas) 
Alterações cromossômicas 
 
• Numéricas ou Estruturais 
• Consequências: 
•alteração da expressão gênica - indivíduo 
fenotipicamente anormal ou inviável 
•freqüente causa da aborto espontâneo e natimortos 
•fonte de variação importante para a evolução das 
espécies 
 
30/06/2014 
3 
Incidência (%) 
Abortos de primeiro trimestre 
Trissomia (do 16 é a mais comum) 25 
Monossomia (do X é a mais comum) 10 
Triploidia (3n) 8 
Tetraploidia (4n) 2 
Outras 5 
Total 50 
Crianças natimortas 5 
Crianças nativivas 
Rearranjos balanceados 0,3 
Rearranjos não balanceados 
Trissomias autossomicas 0,2 
Trissomias de cromossomos sexuais 0,3 
Monossomias de cromossomos sexuais 
0,01 
Outras 0,1 
Total 0,9 
Fonte: YOUNG, I.D. Genética Médica. Ed. Guanabara Koogan, 2007. 
Incidência de anomalias cromossômicas 
Mutação cromossômica numérica 
Euploidia 
Aneuploidia 
30/06/2014 
4 
Alterações cromossômicas númericas 
• Euploidias 
•múltiplo exato do nº haplóide da espécie 
•envolve alteração no conjunto inteiro de cromossomos : 
 
 Poliploidias: 3n - triploidia; 
 4n -Tetraploidia 
 
 
 Compatível com a vida apenas em vegetais e invertebrados 
 Retardamento grave do crescimento, letalidade precoce 
(máximo 5 meses) 
Feto humano com Triploidia 
Cariótipo: 69, XXX 
30/06/2014 
5 
Poliploidias 
1) triploidia = 3n 
 
Causas: 
• dispermia - fertilização de um ovócito por dois 
espermatozóides; 
• falha meiótica - espermatozóide ou ovócito 
diplóide fecunda um gameta haplóide; 
• fusão de um ovócito com um glóbulo polar e 
fecundação de gameta haplóide. 
2) tetraploidia 4n 
 
• mecanismo de origem de novas espécies 
•comum em plantas e peixes- 
• ex.: espécies de Brassica (couve); peixes tetraplóides 
 
Causas das tetraploidias: 
• falha na 1ª divisão do zigoto - o DNA é replicado mas não 
ocorre divisão celular; 
• fusão de dois zigotos diplóides. 
 
 - presente em células de regeneração do fígado, megariócitos 
origem à plaquetas), tumores sólidos, leucemias. 
30/06/2014 
6 
Mutação cromossômica numérica 
Euploidia 
Aneuploidia 
 
 Nulissômico 2n -2 : caracteriza por apresentar um par de cromossomo à menos 
em relação ao diplóide normal. 
 Monossômico – 2n -1: um cromossomo a menos em relação ao diplóide normal. 
Ex.: 45, X; 45, XY -21 
 Trissômico – 2n +1: excesso de um cromossomo em relação ao diplóide. Pode 
envolver cromossomo autossomo ou sexual Ex.: 47,XX, +21; 47,XXY. 
- múltiplos não exatos do nº haplóide da espécie 
•envolvem um ou mais cromossomos de cada par 
Trissomias autossômicas dificilmente são compatíveis com a sobrevida a termo. 
Contudo, uma pequena percentagem de trissômicos autossômicos nasce viva. 
Na espécie humana constituem apenas trissomias do 21 (síndrome de Down 47, 
XX, +21 ), 18 (síndrome de Edwards 47, XX, +18) e 13 (síndrome de Patau 47, XX, 
+13) em ordem decrescente de freqüência. 
Tetrassômico – 2n+2: um par de cromossomos a mais em relação ao diplóide. 
Ex.: 48,XXXX; 48, XXYY 
Alterações cromossômicas númericas 
• Aneuploidias 
30/06/2014 
7 
1ª Causa de aneuploidias: 
1. atraso anáfasico 
erro na mitose do zigoto 
falha de incorporação de um 
cromossomo em um dos 
núcleos filhos 
e perda subseqüente do 
cromossomo. 
 
mosaicismo 
 
Um embrião de 
constituição 
cromossômica 
normal 
Erro mitótico 
Linhagens 
celulares 
normais 
Linhagem Linhagem 
celular celular 
trissômica monossômica 
Presença de 2 ou mais populações de células 
geneticamente diferentes vindas de ÚNICO ZIGOTO 
clones de células geneticamente diferentes 
do zigoto original. 
Heterocromia da íris: 
 
pode ser consequência de mosaicismo, do quimerismo, fatores ambientais 
ou doenças genéticas associadas. 
30/06/2014 
8 
Quimerismo 
 
 
 
 
 
 
Um embrião quimera: hermafroditismo verdadeiro 
Zigoto Zigoto 
Ovócito Espermatócito Ovócito Espermatócito 
Fecundações 
no mesmo indivíduo 
Presença de 2 ou mais populaces de células geneticamente diferentes 
provenientes de zigotos distintos (≠ do mosaicismo) 
2ª Causa de aneuploidias: 
 
não disjunção na meiose I 
falha na separação dos 
homólogos 
gametas sem nenhum 
dos homólogos ou com 
1 par de homólogos de 
origem paterna e 
materna 
30/06/2014 
9 
não disjunção na meiose II 
falha na separação das cromátides-
irmãs dos cromossomos duplicados 
gametas sem nenhum dos homólogos 
ou com dois cromossomos do mesmo 
par de origem paterna ou materna. 
3ª Causa de aneuploidias: 
Meiose II 
Meiose I 
Fertilização por gameta normal 
Gameta 
normal 
NÃO DISJUNÇÃO 
NÃO DISJUNÇÃO 
TRISSOMIA MONOSSOMIA TRISSOMIA 
gametas 
30/06/2014 
10 
Anomalia Exemplo Síndrome 
Aneuploidia 
Trissomia 47,XX, + 13 sindrome de Patau 
47,XY, + 18 síndrome de Edwards 
47,XX, + 21 sindrome de Down 
47,XXY síndrome de Klinefelter 
47,XYY síndrome do duplo Y 
47, XXX síndrome triplo X 
Tetrassomia 48,XXXX tetrassomia do X 
Trissomia dupla 48,XXY, + 18 
Monossomia 45,X síndrome de Turner 
Poliploidia 
Triploidia 69,XXX 
Tetraploidia 92,XXXX 
Mixoploidia 
Mosaicismo 47,XY,+21/46,XY 
Quimerismo 46,XX/46,XY 
Anomalias cromossômicas numéricas 
EXEMPLOS DE ANEUPLOIDIAS 
30/06/2014 
11 
 CARIÓTIPO 
 
- Trissomia do cromossomo 13 inteiro ou parcial: 
 
- Em 80% dos casos: trissomia livre do 13 (47, XX ou XY + 13) , geralmente não disjunção da 
meiose materna 
outros : 
- Em 20% dos casos: trissomia do 13 por translocação ou mosaicismo. 
Trissomia do 13: 
 
síndrome de Patau 
TRISSOMIA DO 21 
SÍNDROME DE DOWN 
- Foi descrita em 1866, pelo médico britânico Jonh Langdon Down. 
-É a alteração cromossômica mais comum em recém nascidos 
- A freqüência é de 1,5/1000 nascimentos (1/700) 
- Proporção (por sexo): 3 homens / 2 mulheres 
- Média da idade materna: 34 anos 
- O risco aumenta com a idade materna: 
 < 0,1% abaixo de 30 anos 
 > 1% acima de 40 anos 
30/06/2014 
12 
Alguns Fenótipos da síndrome de Down 
Característica clínica Frequê
ncia 
hipotonia muscular 99% 
fissura palpebral oblíqua 90%, 
microcefalia 85% 
occipital achatado 80% 
hiperextensão articular 80% 
mãos largas com dedos 
curtos 
70% 
baixa estatura 60% 
clinodactilia do quinto 
dedo 
50% 
epicanto 40% 
orelhas de implantação 
baixa 
50% 
prega palmar única 40% 
instabilidade atlanto-axial 15% 
instabilidade rótulo-
femural 
10% 
Em média, 40% a 60% das crianças com a síndrome apresentam cardiopatias 
congênitas (ex.comunicação interventricular, comunicação interatrial, tetralogia 
de Fallot, persistência do canal arterial e defeito do septo atrioventricular). 
Problemas oftalmológicos, como erros de refração (35% a 76%), estrabismo 
(27% a 57%), nistagmo (20%), entre outros. 
Cerca de 38% a 78% dos casos com SD apresentam perda auditiva, que pode 
ser condutiva, sensorial ou mista. 
 
Fenótipos mais freqüentes em indivíduos com a SD do que na população 
geral: disfunçãoda tireóide, particularmente o hipotireoidismo, anomalias 
gengivais e periodontais e hipogonadismo. 
Alguns Fenótipos da síndrome de Down 
30/06/2014 
13 
A ovogênese fetal das mulheres com a síndrome parece ser normal e, 
portanto, elas possuem capacidade de reprodução. 
Os homens têm a capacidade reprodutiva diminuída, mostrando histologia 
testicular compatível com oligospermia. Além disso, o hipogonadismo é uma 
das características freqüentemente observadas nesses indivíduos . 
 
Outros aspectos clínicos importantes da SD incluem deficiência imunológica, 
risco aumentado para leucemias específicas e manifestação precoce da 
doença de Alzheimer. 
 
Alguns Fenótipos da síndrome de Down 
Ovócitos I em período dictióteno (interrompidos na fase de meiose I) – feto até recrutamento pelo FSH 
falha em componentes das fibras do fuso, 
em proteínas de coesão das cromátides 
irmãs ou em proteínas de controle 
checkpoints associado à idade materna 
avançada 
30/06/2014 
14 
Alguns estudos sugerem que fatores envolvendo genótipos e nutrição 
podem ser a base da suscetibilidade à não disjunção e, portanto, da 
trissomia do 21. 
Há uma ampla evidência de que a hipometilação do DNA está associada 
com a instabilidade cromossômica e a segregação anormal, e estudos in 
vivo têm relacionado a hipometilação com a deficiência da ingestão de 
folato e metil. 
Causas para não -disjunção 
 CARIOGRAMA da trissomia do 21 
 CARIÓTIPO 
- Trissomia do 21 primária ou livre 
decorrente da não disjunção meiótica, 
95% dos casos: 
 
- Cariótipo: 47 XX + 21 ou 47,XY + 21 
 
 
- Devido a um processo de não-disjunção 
meiótica: 
 * De origem materna: 
 √ 1ª divisão: 70% dos casos 
 √ 2ª divisão: 20% dos casos 
 
* De origem paterna: 
 √ 1ª divisão: 5% dos casos 
 √ 2ª divisão: 5% dos casos 
30/06/2014 
15 
Trissomia do 21 primária em mosaicismo (1% dos casos): 
 - Casos esporádicos 
 - Cariótipos : 46, XY / 47, XY + 21 
 46, XX / 47, XX + 21 
 - Evento pós zigótico (na mitose) 
 - Normalmente o fenótipo é típico, algumas vezes atenuado 
 CARIOGRAMA da trissomia do 21 
Trissomia do 21 devida a translocação (4% dos casos): 
 - Mutação nova ou herdada a partir de uma translocação parental. 
 - translocação com outro cromossomo acrocêntrico (grupo D: 14, 
13, 15 ou grupo G: 21, 22) 
Síndrome de Down por translocação (alteração cromossomica estrutural) 
30/06/2014 
16 
INDIVÍDUO COM TRANSLOCAÇÃO EQUILIBRADA - 
45,XY,-14, -21,+t(14q21q) 
Figura mostrando Cariótipo obtida na Internet no site www.nas.com/downsyn 
Resultados dos gametas de um indivíduo com translocação não recíproca – fusão 
cêntrica 
Gametogênese do indivíduo com translocação não-recíproca balanceada 
30/06/2014 
17 
 
 alteração cromossômica numérica, aneuploidia do 
cromossomo X 
 cariótipo : 45, X 
 identificada ao nascimento ou antes da puberdade por suas 
características fenotípicas distintivas. 
 incidência do fenótipo : 1 em 5000 meninas nativivas. 
 
 outros cariótipos: ¼ dos casos envolve cariótipos em 
mosaico, nos quais apenas uma parte das células é 45, X. 
 
18% dos abortos espontâneos 1,5% dos conceptos 
Síndrome de Turner 
Síndrome de Turner 
30/06/2014 
18 
Baixa estatura 
Disgenesia gonadal 
Fácies incomum típica 
Pescoço alado 
Linha posterior de implantação dos 
cabelos baixa 
 Tórax largo com mamilos 
amplamente espaçados 
 Freqüência elevada de anomalias 
renais e cardiovasculares. 
FENÓTIPOS DA SÍNDROME DE TURNER 
47, XXX ou 48, XXXX ou 49, XXXXX 
 Mulheres com genitália normal e leve retardamento mental 
 Geralmente há deficiência de crescimento pré-natal, baixa estatura 
(XXXXX) 
 Ocorrência 1/1000 nascimentos do sexo feminino 
49,XXXXX 
SÍNDROMES TRIPLO X E TETRA X 
47, XXX 
30/06/2014 
19 
 
 alteração cromossômica numérica, aneuploidia do cromossomo X 
 indivíduos do sexo masculino que apresentam cromatina sexual e 
cariótipo geralmente 47,XXY. 
 outros cariótipos menos comuns são 48, XXYY; 48,XXXY; 
49,XXXYY e 49,XXXXY que, respectivamente, exibem 1, 2 ou 3 
corpúsculos de Barr. 
1 a 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se, portanto, 
de uma das condições intersexuais mais comuns. 
Síndrome de Klinefelter 
Síndrome de Klinefelter 
30/06/2014 
20 
Estatura elevada corpo eunucóide, 
Pênis pequeno, pouca pilosidade no púbis 
Ginecomastia (crescimento das mamas). 
Os testículos permanecem pequenos e os caracteres 
sexuais secundários continuam subdesenvolvidos. 
Fenótipos da Síndrome de Klinefelter 
 são estéreis, pois seus testículos são pequenos e não 
produzem espermatozóides devido à atrofia dos canais 
seminíferos. Raros são os casos de Klinefelter férteis. 
 casos de travestismo, homossexualismo e transexualismo. 
As patologias mais comumente associadas a este síndrome 
são: malformações congênitas, diabetes, anemia, osteoporose, 
hipotireoidismo, infecções do trato urinário e especialmente 
algumas neoplasias nomeadamente da mama, tumores de 
células germinativas retroperitoneais e mediastínicos, do 
pulmão e linfoma não-hodgkin. 
J Clin Endocrinol Metab.2006 Apr; 91 (4): 1254-60. Epub 2006 Jan 4 
Síndrome do Duplo Y 
Incidência: 1/800 – 1/1000 meninos 
A maioria dos Homens com XYY 
fenotipicamente normais 
 Crescimento ligeiramente acelerado 
na Infância 
 Homens com estatura muito elevada 
 Antigamente associada a 
comportamento anti-social, porém são 
relatados problemas comportamentais 
como distração, hiperatividade e crises 
de fúria na infância e início da 
adolescência, sendo que o 
comportamento agressivo usualmente 
não é problema e eles aprendem a 
controlar a raiva à medida que 
crescem . 
47, XYY 
30/06/2014 
21 
NÃO DEIXE DE ESTUDAR. 
 
ATÉ A PRÓXIMA AULA!!!!!!!!!! 
 
Cibele Velloso